Гамкергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов

До настоящего времени существуют весьма противоречивые данные о влиянии опиатов на содержание ГАМК в ЦНС и ее метаболизм. В ряде работ выявлено увеличение активности ГДК и концентрации ГАМК под влиянием морфина в структу­рах головного мозга, участвующих в формировании и интегра­ции боли [подробнее см.: Игнатов Ю.Д. и др., 1985]. В иссле­дованиях нашей лаборатории [Беляев Ю.К., Васильев Ю.Н., 1984] показано, что морфин уже в дозе 5 мг/кг снижал уровень ГАМК в заднем роге спинного мозга, ядрах шва, таламусе (табл. 6).

Одновременно в этих зонах снижалась активность ГАМК-Т. Активность ГДК уменьшалась в переднем мозге, не изменялась в коре и повышалась в спинном мозге, мозжечке (табл. 7). Осо­бого внимания, на наш взгляд, заслуживают данные, показы­вающие, что морфин снижал в 1,5 раза содержание ГАМК в ре­тикулярной формации и ядрах шва и примерно на такую же ве­личину повышал содержание ГАМК в ЦСВ. Эти данные хорошо согласуются с существующим представлением о том, что ЦСВ оказывает тормозное ГАМКергическое влияние на нейроны ре­тикулярной формации и ядер шва ствола головного мозга, через которые осуществляется нисходящий контроль формирования болевого потока на сегментарном уровне. Следует отметить, что сдвиги в системе ГАМК могут быть неодинаковыми под влиянием различных опиатов и опиоидов. Так, морфин и аналог энкефалина FK 33-824 увеличивали выход ГАМК в ЦСВ сред­него мозга и в дорсальном ядре шва у крыс [Pycock et al., 1981]. В то же время морфин не влиял на спонтанное высвобождение ГАМК из сенсомоторной коры, а метэнкефалин даже тормозил освобождение ГАМК из синаптосом [Grognet A. et al., 1982].

Таблица 6

Изменение содержания ГАМК (мкмоль/г ткани) в мозге кошки при действии морфина

Структура	Контроль	Морфин, 5 мг/кг
Задние рога спинного моз­га:
дорсальный отдел	2,91	2,0
вентральный отдел	2,66	2,69
ЦСВ	3,6	5,51
Ядра шва	2,42	2,29
Гипоталамус	2,87	4,04
Ретикулярная формация	3,64	2,95
Гиппокамп	3,23	2,61
Таламус	3,42	3,83
Бледный шар	3,54	4,96
Кора	3,11	2,89

Таблица 7

Изменение активности ГДК и ГАМК-Т в мозге крыс

при действии морфина в дозах 5 и 10 мг/кг

Структура	Контроль	ГДК	Контроль	ГАМК-Т
5 мг/кг	10 мг/кг	5 мг/кг	10 мг/кг
Спинной мозг	0,179 ± 0,006	0,189+0,001	0,355±0,04	881±0,004	481±0,02	663+0,01
Ствол	0,332 ± 0,052	0,676±0,01	0,518+0,04	1801±0.01	880±0,002	1354+0,05
Мозжечок	0,430±0,02	0,596+0,02	0,406±0,03	1436±0,05	751±0,02	1295±0,05
Кора	0,61б±0,012	0,624 ±0,02	0,591^:0,03	903±0,012	563±0,04	619±0,03
Гиппокамп	0.377±0.023	0,562 ±0,03	0,500±0,03	1009±0,05	484±0,01	796±0,015
Передний мозг	0.804 ±0,06	0,781 ±0.07	0,707±0,03	1512+0,03	1514±0.01	958+0,02

Участие системы ГАМК в опиатной аналгезии может быть выявлено по ее изменениям, происходящим при активации или угнетении системы ГАМК. Показано, что аминоуксусная кис­лота, вальпроевая кислота, депакин и необратимые ингибиторы ГАМК-Т усиливали болеутоляющее действие морфина у различ­ных животных [Островская Р.У., Булаев В.М., 1979; Tamayo L., Contreras E., 1983], а сама ГАМК в больших дозах ускоряла развитие и увеличивала длительность морфиновой аналгезии. Непосредственная активация ГАМК-рецепторов мусцимолом усиливала болеутоляющее действие морфина у крыс и мышей в тестах термической ноцицепции. Мусцимол усиливал тормоз­ное влияние морфина и опиоидного пептида FK 33-824 на циклы восстановления первичных ответов в коре головного мозга, воз­никающих при стимуляции таламокортикальных путей. Кроме того, под влиянием мусцимола усиливалось угнетающее дей­ствие этих препаратов на ноцицептивную импульсацию в аффе­рентных проекциях спинного мозга, вызванную брадикинином [Харкевич Д.А. и др., 1984]. Баклофен в дозе 5 мг/кг, не вызы­вающей изменений исходных болевык порогов, также усиливал болеутоляющее действие метадона и морфина.

Блокаторы ГАМК-рецеиторов — бикукулин и пикротоксин — и ингибитор синтеза ГАМК — тиосемикарбазид — ослабляли морфиновую аналгезию и уменьшали тормозное действие мор­фина и FK 33-824 на циклы восстановления первичных ответов в коре головного мозга и угнетающее влияние этих опиоидов на ноцицептивную импульсацию в восходящих проекциях спинного мозга, вызванную брадикардином.

Представленные данные свидетельствуют о том, что ГАМК позитивные вещества усиливают, а ГАМКнегативные ослабляют морфиновую аналгезию. Однако если это положение справед­ливо для болеутоляющего действия морфина и энкефалинов, то его, по-видимому, нельзя переносить на всю группу наркотиче­ских анальгетиков в целом. Так, ГАМКпозитивный препарат н-дипропилацетат усиливал болеутоляющее действие морфина, дикодила, тетрапептида Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH² и его нитроаналога, но не изменял анальгетического эффекта промедола и фентанила в различных тестах у крыс [Zakusov V. et al., 1982]. Бикукулин и тиосемикарбазид устраняли морфиновую, дикодиновую и энкефалиновую аналгезию, но не влияли на болеуто­ляющее действие промедола и фентанила.

Характерно, что при внутрицентральном и внутрижелудочковом введении ГАМК-позитивных средств в большинстве иссле­дований получены противоречивые данные об их влиянии на бо­леутоляющее действие опиатов и опиоидов [Zamhotti F. et al., 1982]. Это, на наш взгляд, хорошо объяснимо с позиции различ­ной функциональной роли ГАМКергических механизмов в регу­ляции болевой чувствительности на разных уровнях ЦНС. Как было изложено ранее, при системном действии ГАМКпозитивных средств происходит активация ГАМК-системы за счет ме­ханизмов пре- и постсинаптического торможения, которая при­водит к угнетению восходящего ноцицептивного потока на сегментарном уровне. Аналогичным образом действуют опиаты, и в этом процессе опиоидергическая и ГАМКергическая системы функционально однонаправленно сопряжены. Но при системном введении ГАМКергические средства одновременно угнетают тормозное нисходящее влияние из ЦСВ и ядер шва. Поэтому при внутрижелудочковом введении препаратов, повы­шающих функциональную активность ГАМКергических меха­низмов, происходит ослабление активности антиноцицептивных систем головного мозга, что и приводит к ослаблению опиатной аналгезии.

Можно полагать, что ГАМК-агонисты и опиаты угнетают бо­левую чувствительность через структурно- и нейрохимически разобщенные механизмы, поскольку налоксон не изменяет боле­утоляющего эффекта ГАМК-позитивных препаратов [Ан­дреев Б.В., 1986; Grognet A. et al., 1983]. В пользу разобщения ГАМК и опиоидергических болеутоляющих механизмов свиде­тельствует и отсутствие μ-опиатной активности у необратимых ингибиторов ГАМК-Т.

Существует весьма аргументированное предположение, что разобщение между опиоидергическими и ГАМКергическими си­стемами не абсолютно и что у них имеется общее конечное звено и (или) общие нисходящие пути, формирующие болеуто­ляющее действие ГАМКпозитивных средств и опиатов [Andree Т. et al., 1983; Costa L., Murphy S., 1984]. Именно этот общий субстрат, включающий адренергические механизмы, оп­ределяет возникновение перекрестной толерантности болеутоляющего действия ТГИП и морфина. Как показали наши исследования [Игнатов Ю.Д., Андреев Б.В., 1986, 1988], роль адренергического звена различна на сегментарном и супрасегментарном уровнях. Предполагается, что на супрасегментарном уровне аналгезия, возникающая при активации ГАМКв- и опиатных рецепторов, имеет относительно независимый механизм реализации. В то же время аналгезия и толерантность к боле­утоляющему эффекту ГАМКл-агонистов реализуется с вовлече­нием опиоидергической системы. На сегментарном уровне опиоидергические и адренергические механизмы, вероятно, в равной мере включаются в формирование толерантности к анальгетическому действию ГАМКпозитивных препаратов. Более того, можно предположить, что a₁-адренореактивное звено сегментарного уровня играет важную роль в развитии толерантности к болеутоляющему эффекту ГАМК-ергических средств.