Понятие о HLA-зависимых болезнях

Выявлена четкая зависимость частоты заболевания некоторыми МФЗ от

наличия в генотипе людей определенных генов лейкоцитарных антигенов

(продуктов генов системы HLA). Болезни, которые нередко ассоциируют с

определенными генами генного комплекса HLA, называют HLA-зависимыми. К

их числу относят, например, следующие болезни:

· анкилозирующий спондилит – болезнь Бехтерева (маркерный признак –

антиген В27, поражаемость – 90%);

· псориаз (маркерный признак – Cw6, поражаемость – 87%);

· инсулинзависимый сахарный диабет (маркерный признак – DR4/DR3,

поражаемость – 75%);

· семейная красная волчанка (маркерный признак – DR3,

поражаемость – 70%).

Знания маркерных признаков (генетических факторов риска) при HLA-

зависимых болезнях необходимы при их диагностике и профилактике.

Вопрос 25. Изменчивость, ее формы. Фенотипическая изменчивость. Понятие о фенокопиях.

Модификацио́нная (фенотипи́ческая) изме́нчивость — изменения в организме, связанные с изменением фенотипа вследствие влияния окружающей среды и носящие, в большинстве случаев, адаптивный характер. Генотип при этом не изменяется.

Фенотипическая изменчивость возникает неслучайно и предсказуемо.Частота возникновения 10% от всех форм изменчивости; носители – многие особи; нестойкие и обратимые изменения фенотипа; адаптивный характер; не наследуется.

Фенотипическая изменчивость может проявляться в форме модификаций, фенокопий и морфозов.

Фенокопии – изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды. Действие таких факторов (тератогены) может вызывать ненаследственные болезни, сходные с наследственными.

Вопрос 26. Изменчивость. Комбинативная изменчивость, ее механизмы и значение.

Комбинативная изменчивость возникает при сочетании имеющихся генов и их аллелей в процессе осуществления различных этапов полового размножения. При этом не происходит никаких химических преобразований непосредственного носителя наследственной информации – молекул ДНК. Следовательно, комбинативная изменчивость не приводит к появлению новых генов или их аллелей – у потомков появляются признаки родителей и их предков, но в разных сочетаниях.

Механизмы комбинативной изменчивости:

I. Постоянные:

- случайное и независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазе 1 мейоза при образовании гамет родителей

- случайный характер подбора супружеских пар

- случайный характер слияния гамет при оплодотворении

II. Непостоянные:

- кроссинговер в профазе 1 мейоза при образовании гамет родителей

- МГЭ

- исключение из репликации участка цепи ДНК

Значение комбинативной изменчивости состоит в том, что каждая зигота имеет уникальный набор наследственной информации. Именно этим можно объяснить имеющиеся различия между потомками одних родителей. Рекомбинация генетического материала имеет чрезвычайно важное значение в эволюционном процессе, поскольку она создает неисчерпаемое разнообразие генотипов, что делает популяцию гетерогенной. Появление неодинаковых, а следовательно, неравноценных организмов одного вида открывает широкие возможности для естественного отбора оставлять лишь наиболее удачные сочетания наследственных признаков.

Вопрос 27. Изменчивость, ее формы. Генные мутации, их возникновение.

Формы изменчивости:

Ø Комбинативная

Ø Мутационная

Генные (точечные) мутации, или трансгенации представляют собой неопределяемые цитологическими методами химические изменения нуклеиновой кислоты в пределах отдельных генов. Эти изменения могут выражаться в нарушении пар нуклеотидов и сдвиге рамки считывания. В результате при транскрипции появляется измененная mРНК и, соответственно, полипептид с иной последовательностью аминокислот при трансляции. Генные мутации часто являются причиной наследственных болезней, связанных с изменением обмена веществ.

Генные мутации возникают в результате ошибок репликации, рекомбинации и репарации генетического материала. Доминантные и рецессивные. За счет генных мутаций возникают множественные аллели гена.

Типы:

I. Замена нуклеотида

- миссенс-мутация – возникает кодон, соответствующий другой аминокислоте;

- нонсенс-мутация – в кодирующей части гена приводит к образованию стоп-кодона;

II. Выпадение или вставка нуклеотида – ведут к сдвигу рамки считывания во время транскрипции

Вопрос 28. Изменчивость, ее формы. Хромосомные мутации. Понятие о хромосомных болезнях человека.

Хромосомные мутации обусловлены изменением структуры хромосом – внутрихромосомные и межхромосомные. Могут возникать как спонтанно, так и под инициирующим воздействием мутагенов. В ходе любых хромосомных перестроек сначала происходит разрыв хромосомы, а затем осуществляется соединение фрагментов. Причем выделенные фрагменты или удаляются и утрачиваются, или встраиваются в ту же или в другую хромосому.

Хромосомные болезни приводят к снижению интеллекта, нарушению репродуктивной функции, порокам развития. Наследственные (синдром Дауна – трисомия 21 хромосомы – 21ххх).

Вопрос 29. Хромосомные мутации, их типы (делеция, инверсия, транслокация). Какие из них могут передаваться потомству.

Делеция – потеря участка хромосомы. Впервые делецию одной из хромосом у дрозофилы обнаружил К.Бриджес в 1917г., причем это было первым открытием явления хромосомных мутаций вообще. Нехватки хромосом могут быть большими и малыми. Большие обычно летальны в гомозиготном состоянии. Жизнеспособность гетерозигот объясняется тем, что имеется возможность проявления генов, локализованных в неповрежденной гомологичной хромосоме. У человека делеция в коротком плече пятой хромосомы в гетерозиготном состоянии служит причиной болезни «кошачьего крика». Это заболевание сопровождается характерным «мяукающим» криком младенцев, а также малым размером головы (микроцефалия) и умственной отсталостью. Больные дети редко доживают до 10-12 лет. Делеции можно обнаружить цитологическими методами – обычно по наличию петли, которая образуется при конъюгации гомологичных хромосом.

Инверсия – это внутрихромосомная перестройка, в процессе которой происходит поворот участка хромосомы на 180 градусов. В зависимости от того, захватывается ли область центромеры, инверсии подразделяются на парацентрические (если центромера не включается в оборачиваемый участок хромосомы) и перицентрические (если центромера также разворачивается). Такие перестройки, как правило, происходят в средней части хромосом и не захватывают область теломеры. Часто инверсии приводят к летальному исходу в рецессивном состоянии. Эти мутации подавляют кроссинговер у гетерозигот. У гомозигот инверсии не препятствуют кроссинговеру. Цитологически инверсии обнаруживаются по наличию у гетерозигот характерных петель, которые возникают между гомологичными хромосомами (нормальной и измененной), в процессе конъюгации.

Транслокация – это взаимный обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Следствием транслокаций является изменение групп сцепления генов, т.е. гены, ранее находившиеся в разных хромосомах и группах сцепления, при транслокациях оказываются сцепленными. Это приводит к тому, что гены негомологичных хромосом наследуются сцепленно. При этом жизнеспособными оказываются лишь гаметы, которые несут родительские сочетания хромосом. Нарушение групп сцепления делает возможным обнаружение этих мутаций генетическими методами.

Вопрос 30. Изменчивость. Геномные мутации. Хромосомные болезни человека, связанные с нарушениями числа половых хромосом в кариотипе.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом, которые могут быть некратными или кратными. Некратное изменение числа хромосом в диплоидном наборе называется гетероплоидией, или анэуплоидией. Это может сопровождаться отсутствием одной из хромосом – моносомия по данной паре хромосом или всей пары гомологичных хромосом – нуллисомия. Наличие одной или нескольких лишних хромосом называется полисомией, которую подразделяют на трисомию - если одна хромосома лишняя, тетрасомию – при наличии 2х лишних хромосом и т.д. Все эти изменения отражаются и на фенотипе, так как сопровождаются либо недостатком, либо избытком генов. Причиной возникновения гетероплоидии является нарушение расхождения хромосом в процессе мейоза.

Болезни см вопрос 28.

Вопрос 31. Цитогенетический метод изучения генетики человека. Определение полового Х- и У-хроматина. Значение метода для диагностики хромосомных болезней, связанных с нарушениями числа половых хромосом в кариотипе.

Вопрос 32. Цитогенетический метод изучения генетики человека. Кариотипический анализ, его значение для диагностики хромосомных заболеваний.

Ответ на вопросы 31-32:

Цитогенетический метод генетики человека основан на изучении кариотипа. Цитогенетический метод выявляет хромосомные и геномные мутации, приводящие к возникновению хромосомных болезней человека (синдром «крика кошки», синдром Дауна, синдром Тернера-Шерешевского и т.д.).

Методы диагностики хромосомных болезней.

Ø Исследование интерфазных хромосом: определение х и у- хроматина, исследуют некультивируемые клетки - клетки слизистой ротовой полости, фибробласты кожи, клетки амниотической жидкости, клетки эмбриона и хориона

Ø Исследование метафазных хромосом:

o Рутинный метод окрашивания. Определение количества и групповой принадлежности хромосом, идентификация 1,2,3,9,16,у хромосом

o Методы дифференциального окрашивания Q, G, R и др. Идентификация всех хромосом (по особенности поперечной исчерченности), исследуют чаще культивируемые клетки: лимфоциты крови, фибробласты кожи, клетки амниотической жидкости, клетки эмбриона и хориона, клетки волосяной луковицы, клетки костного мозга, клетки опухоли.

Показания для исследования х и у хроматина:

- нарушение половой дифференцировки

- подозрения на синдром Тернера-Шерешевского и синдром Клайнфельтера

-позднее/раннее половое созревание с умственной отсталостью

Показания для исследования кариотипа:

- у лиц с нарушением числа телец х и у хроматина

- у детей с многочисленными поражениями развития

- у женщин при наличии спонтанных абортов, мертворождений, детей с врожденными пороками развития

- у плода женщин с высоким риском рождения ребенка с хромосомной патологией.

Вопрос 33. Генеалогический метод изучения генетики человека. Его задачи. Сравнительная характеристика родословных с А-Д и Х-Д типами наследования признака.

Генеалогический метод (ГМ) основан на анализе схем родословных человека.

Основные этапы:

1. Сбор сведений (опрос и обследование) о наличии (отсутствии) анализируемого признака (болезни) у родственников пробанда (больной или носитель изучаемого признака) и составление легенды (сведений) о каждом из них. Желательно лично собрать сведения у родственников не менее 3-4 поколений.

2. Графическое изображение родословной с указанием родственных связей и наличия анализируемого признака у членов семьи.

3. Анализ родословной – определение, к какой группе болезней относится анализируемая патология.

Основная задача ГМ - определение, к какой группе болезней относится анализируемая патология

Ø При А-Д типе наследования признак (болезнь) встречается в каждом поколении (наследования по вертикали). Соотношение больных и здоровых 1:1. Соотношение больных и здоровых мужчин примерно равное. Гомозиготы могут рождаться у двух больных родителей.

Основные примеры: Синдром Марфана, ахондроплазия, синдрома Гентингтона, многопалость, курчавые волосы, карий цвет глаз.

Ø При Х-Д типе наследования могут болеть и мужчины, и женщины, но больных женщин примерно в 2 раза больше, чем мужчин.

Основные примеры: витамин-Д устойчивый рахит, темная эмаль зубов

Вопрос 34. Генеалогический метод изучения генетики человека. Его задачи. Сравнительная характеристика родословных с А-Р и Х-Р типами наследования признаков.

Ø При А-Р типе наследования признак (болезнь) встречается не в каждом поколении (наследование по горизонтали), родители больных детей гетерозиготны. Соотношение больных мужского и женского пола примерно равное.

Основные примеры: фенилкетонурия, муковисцидоз, галактоземия, альбинизм, гладкие волосы, голубой цвет глаз

Ø При Х-Р типе наследования больны мальчики, получившие Х-хромосому с измененным геном от матери (она – носительница или кондуктор). У больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по материнской линии.

Основные примеры: гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна, дальтонизм, отсутствие потовых желез.

Вопрос 35. Близнецовый и биохимический методы изучения генетики человека. Их задачи.

Близнецовый метод изучения

Близнецы – дети, рожденные от одной беременности. Различают монозиготных (МБ) и дизиготных (ДБ) близнецов. Близнецовый метод (БМ) применяется при решении вопроса о соотносительной роли наследственности и среды в формировании изучаемого признака (болезни), с этой целью сравнивают конкордантность (внутрипарное сходство) и дискордантность (внутрипарное различие).

Этот метод используют в генетике человека для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков. Близнецы могут быть однояйцевыми (образуются на ранних стадиях дробления зиготы, когда из двух или реже из большего числа бластомеров развиваются полноценные организмы). Однояйцевые близнецы генетически идентичны. Когда созревают и затем оплодотворяются разными сперматозоидами две или реже большее число яйцеклеток, развиваются разнояйцевые близнецы. Разнояйцевые близнецы сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные в разное время. Частота появления близнецов у людей составляет около 1% ( 1/3 однояйцевых, 2/3 разнояйцевых); подавляющее большинство близнецов является двойнями.

Так как наследственный материал однояйцевых близнецов одинаков, то различия, которые возникают у них, зависят от влияния среды на экспрессию генов. Сравнение частоты сходства по ряду признаков пар одно- и разнояйцевых близнецов позволяет оценить значение наследственных и средовых факторов в развитии фенотипа человека.