Производные сульфонилмочевины
1. Средней продолжительности действия (8—24 ч) Бутамид
2. Длительного действия (24—60 ч) Хлорпропамид Глибенкламид
Глипизид
2. Производные бигуанида Метформин
Механизм действия производных сульфонилмочевины.
Стимуляция ß-клеток островков Лангерганса, что приводит к мобилизации и усилению выброса в кровь эндогенного инсулина. Отсюда следует, что производные сульфонилмочевины можно назначить только если у больного имеются функциональноспособные ß-клетки поджелудочной железы.
Механизм действия бигуанидинов.
1. Угнетают процесс глюконеогенеза и липогенеза при одновременном усилении липолиза;
2. угнетают процесс всасывания глюкозы из ЖКТ;
3. угнетают инактивацию эндогенного инсулина путем ингибирования фермента инсулиназы, которая расщепляет инсулин.
4. потенцирует действие эндогенного инсулина за счет повышения его сродства к инсулиновым рецепторам
Побочные на
Бутамид: диспепсия,аллергия,лейкопения,тромбоцитопения,привыкание.
Хлорпропамид:непереносимость спирта,диспепсия,задержка воды в организме,угнетение кроветворения.
Метформин:
-Со стороны органов ЖКТ: в начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль металлический привкус во рту (3%).
-Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B12 и фолиевой кислоты).
-Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).
-Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит
113. Гипогликемические средства- производные сульфонилмочевины. Препараты. Механизм действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
Производные сульфонилмочевины
1. Средней продолжительности действия (8—24 ч) Бутамид
2. Длительного действия (24—60 ч) Хлорпропамид Глибенкламид Глипизид
Бутамид
МД.Гипогликемическое пероральное средство, производное сульфонилмочевины I поколения. Стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, усиливает инсулиносекреторное влияние глюкозы, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину; увеличивает высвобождение инсулина, повышает поглощение глюкозы мышцами и печенью под действием инсулина, тормозит липолиз в жировой ткани.
Побочные:гипогликемия,аллергия,тошнота,запоры,угнетение кроветворения,головная боль,утомляемость,фотосенсибилизация.
Хлорпропамид
Фармакологическое действие - гипогликемическое.
Стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и увеличивает количество рецепторов к инсулину в органах-мишенях. Обладает антидиуретической активностью
Применениевещества Хлорпропамид
Сахарный диабет типа 2, несахарный диабет.
Побочные действия :гипогликемия, гипонатриемия,тошнота; анорексия или чувство голода; редко — рвота, диарея, холестатическая желтуха , фотосенсибилизация.Аллергические реакции, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии, эозинофилия.
114. Гипогликемические средства – производные бигуанида, производные тиазолидиндиона, акарбоза. Механизм действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
1. Производные бигуанида Метформин
2. тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон, троглитазон);
Метформин
Фармакологическое действие - гипогликемическое.
Понижает концентрацию глюкозы (натощак и после приема пищи) в крови и уровень гликозилированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интестинальную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет уровни липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или уменьшает массу тела.
ПрименениеСахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности коррекции гипергликемии диетотерапией, в т.ч. в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.
Побочные действия
-Со стороны органов ЖКТ: в начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3%).
-Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B12 и фолиевой кислоты).
-Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).
-Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.
тиазолидиндионы (глитазоны). ЛС этой группы повышают чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, понижают синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Тиазолидиндионы являются селективными агонистами ядерных рецепторов для инсулина.
Для того чтобы тиазолидиндионы оказывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Эти ЛС снижают инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивают расход инсулинозависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени; снижают средние уровни триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина; предотвращают гипергликемию натощак и после приема пищи, а также гликозилирование гемоглобина.
Акарбоза
МД.Конкурентно и обратимо ингибирует панкреатическую альфа-амилазу (гидролизует полисахариды до олигосахаридов) и кишечные мембраносвязанные альфа-глюкозидазы (расщепляют олиго-, три- и дисахариды до глюкозы и других моносахаров) в просвете тонкой кишки. Уменьшает образование и всасывание глюкозы в кишечнике, уменьшает постпрандиальную гипергликемию, суточные колебания глюкозы в крови. Не увеличивает инкрецию инсулина и не вызывает гипогликемию.
Побочные действия
-Cо стороны органов ЖКТ: абдоминальная боль, метеоризм, тошнота, диарея; редко — увеличение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), кишечная непроходимость, желтуха, гепатит (в единичных случаях фульминантный с летальным исходом).
-Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, экзантема, крапивница.
-Прочие: редко — отеки.
115. Глюкокортикостероидные средства. Механизм противовоспалительного, противоаллергического и противошокового действия. Основные показания к применению. Нежелательные эффекты.
Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А2. Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.
Глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления.
Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.
Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.
Характерной особенностью глюкокортикоидов является иммунодепрессивная активность. иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.
Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением АД (за счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.
показания к применению :коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. Применяют также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).
побочные эффекты: симптомокомплекс Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение АД), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла
116. Глюкокортикостероиды. Классификация. Препараты естественных гормонов, синтетические производные гидрокортизона. Особенности препаратов. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
. Глюкокортикоиды:
• эндогенные вещества:
- гидрокортизон;
- кортикостерон.
• лекарственные препараты:
- гидрокортизон;
- гидрокортизона ацетат;
- преднизолон;
- дексаметазон;
- триамцинолон;
- бетлометазон;
- флуметазона пиволат.
Действуют глюкокортикоиды внугриклеточно.Они взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток.Образовавшнйся комплекс стероид-рецептор проникает в ядро клеток и,связываясь с ДНК.регулирует транскрипциюфосфолипазыА2,необходимой для синтеза арахидоновой к-ты.Сами глюкокортикоиды не оказывают прямого д-ия на фосфолипазу.а способствует синтезу и освобождению липокортинов,которые ингибируют этот фермент. Уменьшается накопление в зоне воспаления лейкоцитов.Снижается активность макрофагов и
фибробластов.Уменьшается продукция простагланидов,лейкотриенов и фактора,активирующего тромбоциты(ФАТ).
Гидрокортизон:
Фармакологическое действие - глюкокортикоидное, противошоковое, противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, антиэкссудативное, противозудное
МД. характеризуется медленно развивающимся, но более продолжительным, чем у водорастворимых препаратов, эффектом. Используется для введения в места повреждения, суставы и в мягкие ткани, где оказывает местное противовоспалительное действие, хотя возможно развитие системных гормональных эффектов
Преднизолон
Взаимодействует со специфическими рецепторами в цитоплазме клетки и образует комплекс, который проникает в ядро клетки, связывается с ДНК и вызывает экспрессию или депрессию мРНК, изменяя образование на рибосомах белков, опосредующих клеточные эффекты. Увеличивает синтез липокортина, который угнетает фосфолипазу A2, блокирует либерацию арахидоновой кислоты и биосинтез эндоперекиси, ПГ, лейкотриенов (способствующих развитию воспаления, аллергии и других патологических процессов). Стабилизирует мембраны лизосом, ингибирует синтез гиалуронидазы, снижает продукцию лимфокинов. Влияет на альтернативную и экссудативную фазы воспаления. Обладает противошоковым действием, стимулирует образование некоторых клеток в костном мозге, увеличивает содержание в крови эритроцитов и тромбоцитов, снижает — лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, базофилов.
Нежелательные эффекты:задержка Na+ и жидкости в организме, гипокалиемия, глюкозурия, увеличение массы тела,вторичная надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарная недостаточность синдром Кушинга,повышение АД, тромбоз; мышечная слабость, потеря мышечной массы, остеопороз, стероидная язва с возможным прободением и кровотечением, гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, абсцесс, атрофические полосы, угри, замедленное заживление ран, психические нарушения, внезапная потеря зрения, увеличение внутриглазного давления, глаукома; стероидный экзофтальм.Аллергические реакции.Общая слабость, маскировка симптомов инфекционных заболеваний, обмороки, синдром отмены.
При применении на кожу: стероидные угри, пурпура, телеангиэктазии, жжение и зуд кожи, раздражение и сухость кожи
Капли глазные: при длительном применении — повышение внутриглазного давления, повреждение зрительного нерва, нарушение остроты и сужение поля зрения, при истончении роговицы — опасность перфорации; редко — распространение вирусных или грибковых заболеваний глаз.
117. Фармакологические и побочные эффекты глюкокортикостероидов, обусловленные их влиянием на углеводный, жировой, белковый, водно-солевой обмены.
Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.
Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для полусинтетических (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.
Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.
118. Минералокортикоиды. Препараты. Механизм действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
Минералокортикоиды:
• эндогенные вещества:
- альдостерон;
- 11-дезоксикортикостерон.
• лекарственные препараты:
- дезоксикортикостерона ацетат;
- дезоксикортикостерона метилацетат
Альдостерон
Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма. Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.