Глава 1. определение и общая характеристика патологии
В 2003 году создан Международный Комитет (ACC/ESC), объединивший американских и европейских экспертов по ГКМП, и опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения, включая стратегию лечебных мероприятий. В конце 2011 года члены рабочей группы ACCF/AHA (Американская ассоциация сердца) оформили последние рекомендации по вопросам номенклатуры, эпидемиологии, этиологии, патофизиологии, диагностики, вариантов течения и лечения ГКМП, основанных на детальном анализе результатов многоцентровых исследований.
По современным представлениям, ГКМП является преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся комплексом специфических морфо-функциональных изменений и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти (ВС). ГКМП характеризуется массивной (более 1,5 см) гипертрофией миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметрического характера за счёт утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), с частым развитием обструкции выходного тракта ЛЖ при отсутствии известных причин (артериальная гипертония, пороки и специфические заболевания сердца). Типичными являются морфологические изменения: массивная гипертрофия миокарда, аномалия архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дизориентация мышечных волокон), фибротические изменения мышцы сердца, патология мелких интрамиокардиальных сосудов.
В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев этой патологии как за счёт внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных ГКМП. Согласно данным последних исследований, распространённость типичного фенотипа заболевания в общей популяции в разных странах мира является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2 %. Так, в США по крайней мере 600 000 человек имеют признаки этой патологии. Несмотря на генетическую гетерогенность различных популяций ГКМП одинаково часто выявляется в когортах населения различных стран и континентов. При отсутствии отечественных эпидемиологических исследований можно предположить не менее 300 000 больных ГКМП в России.
Нередко заболевание распознается случайно во время медицинских освидетельствований. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте – от первых дней до последней декады жизни независимо от пола и расовой принадлежности, однако преимущественно заболевание выявляется у лиц молодого трудоспособного возраста в наиболее активном, творческом и физическом плане периоде жизни, что определяет особую социальную важность этой проблемы. Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 6%: у взрослых больных составляет 1-3 %, а в детском и подростковом возрасте, у лиц с высоким риском ВС - 4-6%.
Диапазон клинических проявлений крайне велик: от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудно поддающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой симптоматикой. При этом первым и единственным проявлением заболевания может стать внезапная смерть. Cимптомы болезни разнообразны и малоспецифичны. До четверти больных ГКМП демонстрируют бессимптомное и стабильное течение заболевания и достигают нормальной для общей популяции продолжительности жизни (> 75 лет).
Основным методом диагностики остается эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ). В настоящее время особое место занимают современные визуализирующие методики, в частности магнитно-резонансная томография (МРТ), обладающая большей разрешающей способностью и позволяющая получить более точную информацию о структурных нарушениях в сердце.
Глава 2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОФИЗИОЛОГИИ ГКМП
Генетические аспекты ГКМП
Общепризнанной является концепция о наследственной природе ГКМП. В литературе широкое распространение получил термин “семейная гипертрофическая кардиомиопатия». Установлено, что большинство всех случаев заболевания являются наследуемыми, при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный при разной степени пенетрантности. Оставшуюся часть составляет так называемая спорадическая форма; в этом случае у пациента нет родственников, болеющих ГКМП или имеющих гипертрофию миокарда. Считается, что большинство, если не все случаи, спорадической ГКМП также имеют генетическую причину, то есть, вызваны случайными и/или неустановленными мутациями.
ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием, причиной которого являются более 1400 описанных к настоящему времени мутаций нескольких генов, кодирующих белки сердечного саркомера и некоторые несаркомерные белки. Типичная картина заболевания рассматривается как генетически обусловленная болезнь сердечного саркомера.
К настоящему времени известны 11 белковых компонентов, выполняющих контрактильную, структурную или регуляторную функции, дефекты которых наблюдаются при ГКМП (табл. 1). Причём в каждом гене множество дефектов могут быть причиной заболевания (полигенное мультиаллельное заболевание).
Таблица 1. Основные генетические детерминанты ГКМП
| 65-85% всех мутаций | Около 15 - 20 % всех мутаций |
| ¨тяжелая цепь бета-миозина ~ 35-45% ¨ миозин-связывающий белок С ~ 15-20% ¨тропонин Т ~ 15-20% | - эссенциальная и регуляторная легкие цепи миозина - альфа-тропомиозин - альфа-актин - сердечный тропонин I - тяжелая цепь альфа-миозина - титин - тропонин С |
Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений. К наиболее частым причинам заболевания в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи бета-миозина и миозин-связывающего белка С, при этом в каждой популяции вклад различных генов в заболеваемость неодинаков.
На базе лаборатории медицинской генетики РКНПК МЗ РФ создан и постоянно пополняется банк образцов крови пациентов с ГКМП и их родственников. По собственным данным, основанным на обследовании большой выборки российских больных ГКМП, мутации в гене тяжелой цепи b-миозина являются причиной 17% всех и 25% семейных случаев заболевания. При этом выявлено 13 миссенс-мутаций в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина (b-МНС), из которых 6 обнаружены впервые, а 7 были ранее описаны и не отличаются по фенотипическим проявлениям в других популяциях. По частоте выявления дефектов в гене b-МНС обследованная российская популяция занимает промежуточное положение между немецкой, датской (13%) и североамериканской (США - 19%-48%) когортами больных ГКМП. У пациентов с мутациями в гене b-МНС наблюдалась большая выраженность клинических проявлений, гипертрофии МЖП и более раннее начало заболевания, в сравнении с пациентами, у которых мутаций в данном гене обнаружено не было. Четыре ранее не описанные мутации (Ala13Thr, Ala729Pro, Lys835Thr, Trp827Cys) характеризовались наибольшей тяжестью клинических и морфо-функциональных проявлений и неблагоприятным прогнозом (внезапная смерть в молодом возрасте).
Российская популяция характеризуется значительной национальной и генетической гетерогенностью. На её формирование оказали влияние различные этногенетические процессы, происходившие на обширном географическом пространстве в течение ряда веков, включавшие многочисленные миграции, смешивание и интеграцию. Мутации в гене b-МНС играют важную роль в этиологии ГКМП у российских пациентов, однако это далеко не единственный ген, ответственный за развитие заболевания. Для определения стратегии ДНК-диагностики ГКМП в России необходимо определить роль других кандидатных генов и идентифицировать ещё неизвестные локусы, этиологически связанные с развитием заболевания.
Целый ряд наследственных нарушений метаболизма и болезней накопления, как правило, манифестирующиеся в детском и молодом возрасте, могут имитировать фенотип и клиническую картину ГКМП. Патологические состояния, преимущественно имеющие системные проявления, рассматриваются в качестве синдрома, включающего признаки гипертрофии миокарда. В эту группу относятся митохондриальные нарушения, болезнь Андерсона-Фабри, гликогенозы; болезни, вызванные мутациями в генах, кодирующих регуляторную субъединицу γ2 АМФ-активированной протеинкиназы (PRKAG2) или Х-связанный лизосомассоциированный ген, кодирующий мембранные белки (LAMP2, болезнь Данона); синдромы LEOPARD, Noonan, Beckwith-Wiedermann, атаксия Фридрейха; амилоидоз и другие. При этом каждая из патологий имеет свои особенности. Так, заболевание, связанное с мутацией в гене PRKAG2, часто сопровождается синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW). Применение таких терминов как «митохондриальная ГКМП», признается неприемлемым, предпочтительным является формулировка диагноза: например, «синдром Нунана с ГЛЖ». Нередко возникают проблемы в связи с нередким развитием ГЛЖ у спортсменов («спортивное сердце», «сердце атлета»).
Генетический дефект, реализующийся под влиянием и в условиях окружающей среды, приводит к формированию основного субстрата болезни, ГКМП – выраженной гипертрофии миокарда со специфическими морфо-функциональными нарушениями.
Патофизиология ГКМП определяется сложным комплексом взаимосвязанных звеньев, основными из которых являются: обструкция выносящего тракта левого желудочка (ВТЛЖ), диастолическая дисфункция (ДД), митральная регургитация (МР), ишемия миокарда, электрофизиологические нарушения и аритмии, особенности автономной регуляции кровообращения (рис. 1). Характерно гиперконтрактильное состояние миокарда при нормальной или уменьшенной полости ЛЖ вплоть до ее облитерации в систолу. Расстройства внутрисердечной гемодинамики при ГКМП весьма разнообразны и определяют широкую палитру клинических проявлений: одышка, болевой синдром, аритмии, пре- и синкопальные состояния, высокая вероятность ВС, снижение толерантности к нагрузкам и другие проявления.
2.2. Обструкция выносящего тракта левого желудочка
В зависимости от наличия или отсутствия градиента систолического давления в полости ЛЖ, ГКМП разделяют на обструктивную и необструктивную, что определяет клиническую картину и имеет важное практическое значение при выборе тактики лечения.
По выраженности градиента обструкции выделяют три гемодинамических подгруппы: градиент в покое ³ 30 мм рт. ст. (т.н. базальная обструкция); лабильная обструкция, характеризующаяся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без видимой причины; латентная обструкция, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (в частности, вдыханием амилнитрита, при приеме нитратов или внутривенным введении изопротеренола).
Обструкция ВТ ЛЖ возникает вследствие переднего систолического движения створок митрального клапана и систолического контакта створок с МЖП. Механическое сопротивление в ВТ ЛЖ создает условия для увеличения скорости выброса в период раннего систолического изгнания крови из ЛЖ, переднего систолического движения передней створки митрального клапана (ПСД МК) и ее средне-систолического соприкосновения с МЖП, возникающих в результате присасывающего эффекта или феномена Вентури. Кроме того, сокращаясь, неправильно ориентированные сосочковые мышцы тянут митральный клапан, створки которого к тому же имеют избыточную длину, в сторону МЖП, что приводит к уменьшению и без того суженного ВТ ЛЖ и вызывает или усугубляет его обструкцию. Неизбежным следствием смещения митральной створки является перегрузка ЛП и МР, тяжесть которой прямо пропорциональна выраженности обструкции. Обструкция ВТ ЛЖ является дополнительной гемодинамической причиной развития дилатации ЛП.
Обструкция ВТ ЛЖ приводит к сложным нарушениям внутрисердечной гемодинамики, в том числе к увеличению систолического давления в полости желудочка, удлинению периода расслабления камер, повышению диастолического давления в ЛЖ, МР, ишемии миокарда, уменьшению сердечного выброса. Обструкция ВТ ЛЖ при ГКМП носит динамический характер, меняется в зависимости от степени нагрузки и сократимости миокарда, объёма желудочка, состояния постнагрузки. Нарастание градиента давления в ВТ ЛЖ отмечается при физической нагрузке, увеличении силы сердечных сокращений и назначении препаратов с положительным инотропным эффектом, при проведении пробы Вальсальвы. Выраженность обструкции снижается в условиях увеличения преднагрузки ЛЖ (увеличение объёма циркулирующей крови, поднятие нижних конечностей), при снижении сократительной функции миокарда и назначении препаратов с отрицательным инотропным эффектом.
Соприкосновение передней створки митрального клапана с МЖП, наблюдаемое практически у всех больных обструктивной ГКМП, приводит к нарушению её движения. В результате хронической травмы передней створки при соприкосновении с МЖП в диастолу у больных с ГКМП отмечается уплотнение и утолщение её, а также соответствующей эндокардиальной поверхности МЖП.
Кроме субаортальной обструкции, у больных ГКМП, главным образом, в средней трети МЖП описана среднежелудочковая обструкция, когда сужение мышечного типа создается между перегородкой и задней папиллярной мышцей. Обструктивный тип заболевания с выраженным внутрижелудочковым градиентом давления приводит к увеличению напряжения стенки ЛЖ, ишемии миокарда ЛЖ, к гибели кардиомиоцитов и развитию фиброзной ткани.
Субаортальный градиент и ассоциированное с ним повышение внутрижелудочкового давления отражают истинное механическое сопротивление ВТ ЛЖ и являются патофизиологически и прогностически важными факторами у больных ГКМП.
К настоящему времени накоплены достаточные доказательства, свидетельствующие о том, что больные обструктивной ГКМП характеризуются более выраженными клиническими проявлениями и демонстрируют более тяжелое течение и прогноз заболевания, что при показаниях (градиент давления ³ 50 мм рт. ст. в покое или при провокационных пробах у больных с тяжелой симптоматикой) приводит к выбору альтернативных по отношению к медикаментозному методов коррекции.
Предположить наличие обструкции ВТ ЛЖ можно при выслушивании систолического шума в III-IV межреберье слева от грудины. Систолический шум в проекции верхушки сердца с частой иррадиацией в подмышечную область свидетельствует о МР.