Беседа 5. Недоспасов С.А. На каком языке (и о чем) говорят между собой клетки иммунной системы? Лимфоидные органы: от родильного дома до школы и далее.
- Как клетки иммунной системы общаются друг с другом?
Клетки иммунной системы общаются друг с другом языком межклеточного общения, языком межклеточного общения, в иммунной системе, являются цитокины и хемокины специализированные белковые молекулы.
Цитокины и хемокины (часть множества цитокинов) — представляют собой язык межклеточного общения в иммунной системе, т. е. это сигналы, которые дают цитокины другим клеткам. Примеры сигналов:
1. дифференцировка (превращение в другие клетки) (пример регулируемой дифференцировки - гемопоэтины);
2. активация (задействование, выведение из состояния покоя);
3. миграция (ею руководят хемокины);
4. смерть (например апоптоз или взрыв клетки и воспаление и т. п.).
Цитокины задают программу (сигнал), для определенного развития клетки, но важно, что клетка может пройти данный процесс и в обратном порядке, т. е. процесс изменения обратим.
Хемокины, как аналогия запаха, т. е. хемокины издают «запах», который передается при помощи молекул. Рецепторы запаха были изучены около 20 лет назад. Очевидно, что чем ближе источник запаха, тем выше его (запаха) концентрация. Аналогично этому, клетка, чувствуя сигнал, идет на него, т.е. движется в его направлении. В данном случае движущей силой будет сигнал (как запах, который манит). Таким образом они притягиваются (приманиваются) к воспалению. Цитокины — секретируемые полипептиды, участвуют в передаче сигналов между клетками. Действуют локально (паракринно или аутокринно), во многом аналогичны гормонам (действуют дистально). Действуют через высокоаффинные рецепторы. Могут продуцироваться многими видами клеток. Пролиферация, дифференцировка, активация, выживание — проходит через каскады, приводящие к активации транскрипционных факторов, т. е. через транскрипцию генов. Программируемая клеточная гибель (апоптоз, некроз, некроптоз, аутофагия), происходит в т.ч. при отсутствии сигналов выживания через специальные сигнальные каскады. Миграция происходит благодаря специальным сигнальным каскадам, т. е. клетка меняет свое изначальное направление, при этом меняя перед и зад, к тому же «наполняется» желанием движения (в крайнем случае ползком или хотя бы, в случае неспособности двигаться, быть преисполненной желания к осуществлению движения). Около 100 штук цитокинов всего существует (хемокинов тоже около 100). Биотехническая промышленность развита, сейчас возможно производить цитокины в килограммовом количестве. Иммунный ответ может возникнуть, если не знать конкретное место применения, т. е. чтобы цитокин был в нужном месте и в нужное время, и в нужной дозировке. Рецепторы для цитокинов есть на многих клетках, но не на всех. При системном применении неизбежны нежелательные побочные эффекты, т. е. недостаточно просто выпить «выращенные» цитокины и ожидать положительного эффекта, в лучшем случае станет лучше, в худшем будет «вагон» нежелательных реакций. Многие цитокины для «кондиционирования» клеток перед адаптивным переносом при клеточной терапии вводятся внутривенно, через катетер. Можно получить клетки в нужном количестве при определенном воздействии, но количество будет рассчитано только примерно, а не точно. Сложно добиться воздействия только на необходимые клетки. Сейчас есть возможность производства в килограммовом количестве, но человеку нужны миллиграммы, поэтому нескольких килограмм хватит на целую страну. Бывают случаи, когда цитокины вырабатываются в неограниченном количестве самим организмом и это плохо сказывается на самом организме, поэтому существует блокировка цитокинов.
- Что такое цитокины?
Цитокины — это:
• Секретируемые полипептиды, участвующие в передаче сигналов между клетками.
• Действуют локально (паракринно или аутокринно), во многом аналогичны гормонам (действующим дистально).
• Могут продуцироваться многими видами клеток, в т.ч. после иммунного распознавания.
• Действуют через высокоаффинные рецепторы.
• Участвуют в регуляции гемопоэза, воспаления и всех ветвей иммунитета.
Главные сигналы, индуцируемые цитокинами:
• Пролиферация, дифференцировка, активация, выживание – в значительной степени, через каскады, приводящие к активации транскрипционных факторов, через транскрипцию генов.
• Программируемая клеточная гибель (апоптоз, некроз, некроптоз, аутофагия), в т.ч. при отсутствии сигналов выживания, – через специальные сигнальные каскады.
• Миграция – через специальные сигнальные каскады.
- Клиническое применение цитокинов
Клиническое применение цитокинов:
• Все цитокины означают важные «слова» для иммунной системы.
• Вопрос: если кричать одно слово и громко – всегда ли будет польза?
• Проблема 1. Чтобы правильно воспроизводить ситуацию при реальном иммунном ответе, цитокин должен «подействовать» в нужном месте, в нужное время и при нужной «дозе».
• Проблема 2. Рецепторы для цитокинов есть на многих клетках. При системном применении неизбежны нежелательные побочные эффекты.
В клинической практике, успешное применение лекарств, например Интерферон 1 типа (альфа и бета) — природная функция защиты от вирусов, противовирусное лекарство, мешает вирусу размножаться. Гематопоэтины — G-CSF, Epo, GM-CSF – при химиотерапии и других показаниях применяются. Но, если вводить системным образом, то реакция будет токсичной, т. е. вводимые цитокины начинают действовать не только на те клетки, на которые было необходимо воздействие, но и на другие, что плохо. G-CSF и GM-CSF – руководят получением нейтрофилов, а это важно при получении химиотерапии, т. к. количество нейтрофилов свидетельствует о пределе человеческого тела на производимую процедуру. Epo – при падении уровня кровяных телец применяется, т. к. восполняет их количество, ведь красные тельца связаны с переносом кислорода. В этом плане важно упоминание такого примера, как поездка в горы для спортсменов перед важными соревнованиями. В условиях высокогорья, включается активная выработка аномально-высокого количества эритроцитов и гемоглобина, что способствует аномальной силе и т. п., т. е. поездка с целью достижения высоких спортивных результатов.
- Клиническое применение блокаторов цитокинов
Блокировка про-воспалительных цитокинов: TNF.
IL-1, IL-6, IL-17, IL-18.
Блокировка некоторых хемокинов, т. е. воздействие на определенные хемокины + Блокировка рецепторов, т. е. блокировка рецепторов с целью нереагирования на сигналы цитокинов, НО приведенные выше варианты биологической терапии весьма дорогостоящие. Лучший блокатор белка — антитело (то, что станет лекарством) против этого белка.
- Какие первичные лимфоидные органы есть у человека?
Первичные и вторичные лимфоидные органы:
• Первичный – костный мозг (в трубчатых костях). Родильное отделение всех иммуноцитов.
• Первичный – тимус (находится за сердцем). Детский сад и школа для обучения тимоцитов (предшественников Т-клеток).
• Вторичные – селезенка, лимфатические узлы, Пейеровы бляшки, миндалины и т. д. Локальные штабы иммунного ответа (госаппарат), «дома свиданий».
- Зачем нужны вторичные лимфоидные органы?
Функции вторичных лимфоидных органов:
• Захватывать патогены «на входе» и тем самым ограничивать их распространение.
• Способствовать контакту антиген-презентирующих клеток и лимфоцитов.
• Способствовать контакту Т и В лимфоцитов.
• Обеспечивать ниши для дифференцировки эффекторных клеток.
К примеру, Селезёнка — важный орган, специализирующийся на патогенах, которые попадают в кровь и, которые в ней фильтруются, тем же занимаются лимфатические узлы, Пейеровы бляшки, миндалины и т. п. Клонально-селекционная теория — дифферецировка эффекторных клеток.
- Откуда мигрируют дендритные клетки, куда и зачем?
Расположение, строение и функция лимфатических узлов (ЛУ):
• ЛУ находятся на стыке лимфатических и кровеносных сосудов: по лимфатике из тканей поступают клетки, готовые к презентации антигена, а также свободный антиген.
• Из кровотока поступают лимфоциты: Т-клетки для возможной встречи с антигеном, презентируемым дендритными клетками (ДК), и В клетки – для возможной встречи со свободным антигеном.
•Т-клетки выходят с лимфой и возвращаются в кровь через грудной проток (рециркуляция).
Лимфатические узлы находятся на стыке лимфатических и кровеносных сосудов: по лимфатике, из тканей поступают клетки, готовые к презентации антигена, а также свободный антиген. Т-клетки путешествуют по кровотоку и лимфоидным органам. В-клетка ищет Т-хелпера с тем же рецептором. Дендритная клетка стоит на неком полустанке, держит антиген, а мимо «проезжают» по неким рельсам Т-клетки и касаются ее, таким образом они понимают, подходят они друг другу или нет.
Дендритные клетки мигрируют из барьерных тканей в лимфатические узлы, где подготавливают к активации Т-клетки.
Барьерная ткань: Дендритная клетка, Е-кадхерин, МНС-II, CD40, CD86, CD54.
Лимфа: «Вуалевая клетка», MHC-II, CD40, CD80, CD86, VLA-4, CCR7.
Лимфоузел: Интердигитальная клетка, MHC II, CD54, VLA-4, CD80, CD40++, CD86++, CD83.
Лимфатические узлы – как место для «свиданий» иммуноцитов:
• Дендритная клетка, принесшая сигнал о конкретной опасности с периферии, должна встретить суперредкую Т-клетку, у которой рецептор имеет ту же самую специфичность.
•А В-клетка должна встретиться с очень редким Т–хелпером, рецептор которого имеет ту же специфичность, что и «переваренный» антиген, распознаваемый В-лимфоцитом. Иначе помощи не дождаться.