Основные этапы иммуногенеза. Органы, ткани, клетки, молекулы и функциональная организация иммунной системы
ИС – важное звено в сложном механизме адаптации человеческого организма, ее действие прежде всего направлено на сохранение антигенного гомеостаза, нарушение которого может быть обусловлено проникновением в организам чужеродных антигенов или спонтанной мутацией.
ИС по структуре многокомпонентна, но функционально выступает как единое целое, определяя клеточное и гуморальное постоянство организма. Основной рабочий орган ИС – лейкоцит, а ее специфических реакций – лимфоцит.
ИС имеет
а) мультивариантную регуляцию, многократное дублирование функций компонентами, ее составляющими
б) многокомпонентность
в) открытую систему функционирования
Органы ИС подразделяются на центральные и периферические, а также выделяют забарьерные органы, куда запрещен доступ иммунокомпетентных клеток (ЦНС, семенники, глаза, паренхима тимуса и при беременности – плод) и внутрибарьерные (кожа).
К центральным относятся
а) вилочковая железа (тимус), в ней происходит созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов, установлено, что чем дольше функционирует вилочковая железа, тем дольше живет организм
б) красный костный мозг (medulla ossea rubra), осуществляющий продукцию иммунокомпетентных клеток из стволовой полипотентной клетки.
Особенности центр.органов – инволюция с возрастом, лимфоцитопоэз не зависит от антигенных стимулов, удаление органов ведет к значительным дефектам в ИО.
К периферическим – селезенка, ЛУ (500-600 отдельных ЛУ), миндалины и скопления лимфоидной ткани, локализованной в полых органах ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс), дыхательной и мочеполовой систем. Кроме того, лимфоидная ткань диффузно расположена в слизистых оболочках внутренних органов (ЖКТ, бронхи). Периф.орг. сохраняются на протяжении всей жизни, лимфоцитопоэз явл. антигензависимым, удаление вызывает не столь значительные изменения.
Сроки закладки органов ИС: 4-5 неделя эмбриогенеза – костный мозг и тимус, 5-6 ЛУ, селезенка, центры размножения в лимфоидных узелках появляются после рождения.
Костный мозг. Кардинальная особенность костного мозга состоит в том, что он служит основным источником стволовых кроветворных элементов как для миелоидного (кроветворного), так и для лимфоидного ростков дифференцировки. Костный мозг оценивается как первичный орган иммунной системы, поскольку является источником В-клеток для вторичных лимфоидных образований периферии — в основном для селезенки и в меньшей степени для лимфатических узлов.
Костный мозг локализован во внутренней полости трубчатых костей и представляет собой тканевое объединение ретикулярной стромы, плотно упакованных гемопоэтических и лимфоидных клеток, а также разветвленной сети капилляров.
Основное назначение костного мозга — продукция клеток крови и лимфоцитов. Развитие клеточных элементов костного мозга начинается от полипотентной стволовой кроветворной клетки (СКК), которая дает начало шести росткам дифференцировки:
1) мегакариоцитарному, заканчивающемуся образованием тромбоцитов;
2) эритроидному, с формированием безъядерных, переносящих кислород эритроцитов крови;
3) гранулоцитарному, с тремя дополнительными направлениями дифференцировки, приводящими к образованию трех самостоятельных клеточных типов: базофилов, эозинофилов, нейтрофилов; эти клетки принимают непосредственное участие в процессах воспаления и фагоцитоза и являются, таким образом, участниками неспецифической формы защиты от патогенов;
4) моноцитарно-макрофагальному; на территории костного мозга дифференцировка в данном направлении завершается образованием моноцитов, мигрирующих в кровь; окончательные зрелые формы в виде тканевых макрофагов локализуются в различных органах и тканях, где они получили специфические названия: гистиоциты соединительной ткани, звездчатые ретикулоциты печени, макрофаги селезенки, макрофаги лимфатических узлов, перитонеальные макрофаги, плевральные макрофаги, клетки микроглии нервной ткани;
5) Т-клеточному; данный росток дифференцировки на территории костного мозга проходит только самый начальный этап развития — формирование от лимфоидной стволовой клетки предшественника Т-клеток (пре-Т-кл.); основные события процесса созревания различных субпопуляций клоноспецифических Т-клеток разворачиваются в тимусе;
6) В-клеточному; в отличие от Т-клеточного направления развития В-клеточная дифференцировка характеризуется практически полной завершенностью; в связи с этим неслучайно костный мозг относят к центральному органу иммунитета.
Красный костный мозг (medulla ossea rubra) не является непосредственным лимфоидным органом, однако его следует рассматривать как один из центральных органов иммунитета, его главная функция — продукция иммунокомпетентных клеток из полипотентной стволовой клетки. При лучевой болезни человек погибает прежде всего из-за уничтожения клеток костного мозга под воздействием радиации.
Среди клеточной массы костного мозга периферические клетки являются более стойкими к облучению, ввиду этого облучившийся еще является жизнеспособным непродолжительное время. Пересадка совместимого по HLA-системе костного мозга позволяет спасти таких больных. Уничтожение опухолевых клеток при лейкозе с пересадкой совместимого костного мозга также может спасти больных. Выход в будущем представляется в создании банка криоконсервированной собственной крови, костного мозга, что не только позволит лечить многие заболевания, но и предотвратить посттрансфузионные осложнения, заражение различными инфекциями от доноров.
Вилочковая железа (thymus) Тимус. Этот лимфо-эпителиальный орган расположен у млекопитающих в грудной полости непосредственно за грудиной над сердцем. При рождении весит 10-15 г, макс к 10-12 годам – 40 г, после 30 лет –6 г.
Тимус состоит из двух основных долей, которые делятся на более мелкие дольки. Орган в целом и отдельные дольки заключены в соединительнотканную капсулу, внутренняя полость которой включает эпителиальную сеть, заполненную лимфоцитами (другое название лимфоцитов тимуса — тимоциты). В каждой дольке ясно выявляются два слоя: кора с плотной упаковкой малых тимоцитов и мозговое вещество (медуллярный слой), где количество тимоцитов снижено. Тимоциты медуллярного слоя относятся в основном к бластным формам.
Особенностью организации тимуса является наличие двух элементарных структурно-гистологических единиц: фолликулов Кларка и телец Гассаля. Корковый слой построен из фолликулов Кларка, как из отдельных "кирпичиков". Плотно упакованные лимфоциты и расположенные среди них макрофаги окружены эпителиальными клетками, образуя вместе элементарную структурно-гистологическую единицу. В медуллярной зоне наблюдаются свободные от лимфоцитов округлые скопления эпителиальных клеток, получившие название телец Гассаля, продуцирующих гормон тимуса — тимозин.
Формирование паренхимы органа происходит за счет миграции в тимус наиболее ранних, коммутированных в сторону Т-клеточного пути развития предшественников — пре-Т-кле ток. Как уже отмечалось, именно в тимусе происходят основные события, связанные с дифференцировкой Т-лимфоцитов на различные субпопуляции. Удивительное свойство органа связано с его способностью к селекции клеток, экспрессирующих Т-клеточный, антигенный рецептор, который распознает собственные антигены гистосовместимости. В связи с тем, что именно в тимусе определяется будущая судьба Т-лимфоцитов как функционально активной популяции, его вместе с костным мозгом определяют в качестве первичных (центральных) органов иммунитета. Еще одна примечательная особенность тимуса состоит в том, что в его паренхиме представлен только лимфопоэз и полностью отсутствуют миелоидные ростки дифференцировки, и эта особенность позволяет оценивать его как истинно лимфоидное образование.
Сопоставление количества тимоцитов, покидающих тимус (8,6-106 в сутки), с тем количеством, которое образуется вновь в то же самое время (30-107-47-107), показывает, что из тимуса выходит лишь 3% вновь образованных клеток. Биологический смысл столь расточительного процесса связан с селекцией клонов клеток, способных взаимодействовать с собственными антигенами гистосовместимости. Гибель клеток в тимусе усиливается при стрессе, гипертермии, рентгеноблучении, длительном голодании, назначении глюкокортикостероидов, АКТГ, больших доз половых гормонов, бактериальных липополисахаридов (пирогенала, продигиозана) и т.д. Это приводит к уменьшению размеров тимуса, инволюции его кортикального слоя. В ответ на гибель клеток усиливается продукция тимозина эпителиальными клетками тимуса, что приводит к активации лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.
Гематотимусный барьер ограждает кортикальный слой от взаимодействия с антигеном и обеспечивает антигеннезависимость дифференцировки клеток.
В вилочковой железе происходит продукция ряда биологически активных факторов:
• тимозин, является гормоном тимуса, индуцирует экспрессию Т-клеточ- ных рецепторов, восстанавливает иммунологическую компетентность;
• фактор со свойствами холинэстеразы, блокирующий передачу ацетилхолином импульсов на мышечное волокно. У детей с тимиколимфатическим состоянием и тимомегалией повышенная выработка данного фактора является, вероятно, причиной миотонического синдрома, а при опухолях тимуса — злокачественной миастении. Пониженная продукция этого фактора (при гипоплазии тимуса или тимомегалии) может привести к холинергическому кризу, сопровождающемуся спазмами гладкой мускулатуры, которые могут перейти в атонию;
• тимопоэтин-2 — усиливает экспрессию Т-клеточных антигенов на цито- мембранах клеток костного мозга, увеличивает содержание цАМФ в лимфоцитах, что является важным, например, в лечении больных аллергией;
• убикивин — индуцирует экспрессию антигенов на Т- и В-лимфоцитах, лимфоцитов и лейкоцитоз, синтез антител; лимфоцитоз-стимулируюшие факторы, которые индуцируют лимфоцитоз и синтез антител;
• гомеостатический тимический гормон, являющийся антагонистом АКТГ и синергистом соматотропного гормона;
• тимический гипокальциемический фактор, вызывающий гипокальцие- мию, сопровождающуюся лимфоцитозом.
Известен ряд видов патологии тимуса: аплазия, гипоплазия, гиперплазия (тимомегалия), различные опухоли — тимомы (лимфоцитарная, эпителиальная, гранулематозная, лимфоэпителиальная), липома, лимфосаркома и др. Врожденное отсутствие тимуса наблюдается при синдроме Ди-Джорджи (отсутствие или малые размеры тимуса, классические признаки Т-клеточной иммунологической недостаточности, гипокальциемические судороги из-за отсутствия паращитовидных желез, пороки развития сердца, крупных сосудов, лицевого скелета).
Если костный мозг и тимус — центральные органы иммунитета, то лимфатические узлы, селезенка, пейеровы бляшки кишечника представляют собой вторичные структуры. Они не являются местом, определяющим дифференцировку стволовых кроветворных элементов по пути формирования Т- и В-клеточных популяций. Данные органы служат для развития иммунного ответа после взаимодействия Т- и В-клеток с антигеном и между собой.
Лимфатические узлы выполняют неспецифическую барьерную функцию — элиминацию микробов из лимфы, они являются местом развития клеточного и гуморального иммунного ответа. Лимфатические узлы, как и тимус, представляют собой истинно лимфоидные образования, расположенные обычно в месте слияния крупных лимфатических сосудов. Размеры узлов у человека колеблются от 3 до 30 мм. Наиболее крупные – шейные, подмышечные, паховые, подколенные, плечевые.
В эмбриогенезе лимфатические узлы возникают в конце 2-го — начале 3-го месяца развития. Они образуются в результате накопления мезенхимных клеток вокруг кровеносных сосудов. Наружный слой мезенхимы дифференцируется в соединительнотканную капсулу, от которой внутрь узла отходят трабекулы-перегородки. Непосредственно под капсулой находится краевой синус, куда поступает лимфа по афферентным (приносящим) лимфатическим сосудам. Из краевого синуса лимфа поступает в промежуточные синусы, пронизывающие всю толщу узла, и собирается в эфферентном (выносящем) лимфатическом сосуде, который в конце концов выносит ее в грудной проток. Место выхода сосуда называют воротами узла. Через ворота в узел проходят кровеносные сосуды.
Как и в тимусе, в лимфатическом узле различают корковый слой, расположенный по периферии и организованный в первичные и вторичные фолликулы, и мозговое вещество, находящееся в центре узла. Корковый слой узла есть место концентрации В-клеток. Это — так называемая тимуснезависимая зона, или В-зона. Мозговое вещество представлено относительно слабо упакованными лимфоцитами, плазмоцитами, свободными макрофагами и ретикулярными клетками стромы. Область между корой и мозговым веществом (паракортикальная территория) — место концентрации Т-клеток. В силу этого она получила название тимусзависимой зоны, или Т-зоны. Т-лимфоциты этой зоны являются зрелыми тимуспроизводными клетками с ярко выраженной способностью к киллерной функции. В процессе иммунного ответа в корковом слое появляются вторичные фолликулы, или центры размножения, — место формирования эффекторных иммунокомпетентных В-клеток. На долю Т-клеток приходится 65%, а на долю В-клеток — около 28% от общего количества всех лимфоцитов узла. В центрах размножения помимо В-лимфоцитов различной степени зрелости хорошо представлены дендритные клетки, входящие в состав стромы, и свободные макрофаги с выраженной фагоцитарной активностью. Подобная близость всех трех типов функционально зрелых клеток создает реальные условия для успешного их взаимодействия при развитии иммунного ответа.
У человека имеется 500-1000 лимфатических узлов, которые осуществляют регионарную защиту организма, и при инфекции, лимфопролиферативном ответе или злокачественных опухолях увеличиваются в размерах, становясь доступными для пальпации. Если лимфатические узлы не пальпируются — это вполне нормальное явление при условии, что человек не болеет и у него нет очагов хронической инфекции. Если человек часто болеет, имеет очаги хронической инфекции, а со стороны регионарных лимфатических узлов отсутствует какая-либо реакция, то этот признак должен трактоваться как гипоплазия лимфоидной системы, характерная для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. Одновременно при обследовании можно выявить гипоплазию тимуса, небных миндалин, лимфатических образований на задней стенке глотки. Увеличение всех групп лимфатических узлов (лимфаденопатия, микрополиаденит) наблюдается при поликлональной активации В-лимфоцитов с гиперпродукцией иммуноглобулинов, при гиперпродукции IgM, что характерно для хронических инфекций с недостаточной функцией Т-лимфоцитов-хелперов, от которых зависит переключение синтеза антител с lgM-класса на IgG. Такие состояния грозят переходом в злокачественные варианты лимфопролиферативных состояний. Повышенные потери иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме, могут вызывать компенсаторную гиперпродукцию иммуноглобулинов и приводить к развитию лимфопролиферативного синдрома, вплоть до злокачественных вариантов. Лимфаденопатия может быть обусловлена непосредственным инфицированием лимфоцитов и выявляется при простом герпесе, кори, краснухе, гепатите В, цитомегаловирусной инфекции. Ткани лимфатических узлов могут быть поражены при аденовирусной инфекции, бруцеллезе, туберкулезе, чуме, туляремии, включая вакцинную инфекцию. Реакция со стороны лимфатических узлов на инфекцию в виде микрополиаденита, мононуклеозоподобного синдрома, лимфаденопатии более характерна для детей в возрасте от 1 года до 10-12 лет, но может встречаться и у взрослых.
Лимфаденопатия при ВИЧ-инфекции вследствие поликлональной активации В-лимфоцитов имеет характерные особенности: увеличиваются все группы лимфатических узлов или пальпируются лимфатические узлы выше пояса.
Селезенка.Формирование гуморального иммунного ответа в виде продукции специфических иммуноглобулинов связано главным образом с селезенкой — крупным органом, расположенным в верхней левой части брюшины. Периферическая структура. Размер 153-192 г (дл.10-14, шир.6-10, толщ. 3-4 см). Снаружи орган окружен соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят поддерживающие перегородки — трабекулы. Характерной чертой строения селезенки является наличие двух гистологически хорошо различающихся участков красной и белой пульпы. Белая пульпа (мальпигиевы тельца) представляет собой скопление лимфоцитов вокруг эксцентрично расположенного артериального канала. Красная пульпа есть место локализации большого количества эритроцитов, макрофагов, мегакариоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов. Для понимания иммунологических процессов наибольший интерес представляют белая пульпа и пограничная область между белой и красной пульпой. Эти регионы заселяются Т- и В-лимфоцитами, мигрирующими из центральных органов иммунной системы. Они распределяются по двум зонам: тимусзависимой, где скапливаются Т-лимфоциты вокруг пронизывающих пульпу артериол, и тимуснезависимой, накапливающей В-лимфоциты. В этой зоне хорошо различимы фолликулы с центрами размножения, которые образуются в ответ на антигенный стимул. Четких границ между белой и красной пульпой нет, и между ними происходит частичный клеточный обмен.
Лимфоцитами красной пульпы являются Т-клетки, покидающие селезенку через венозные синусы. Плазмоциты этой зоны представляют собой те завершившие дифференцировку В-клетки, которые вышли из зародышевых центров.
В пренатальный период селезенка функционирует как смешанный лимфо-эпителиальный орган с хорошо выраженным эритропоэзом. В постнатальный период эритро- и миелопоэтические процессы в селезенке млекопитающих постепенно затухают, хотя у грызунов сохраняются в течение всей жизни. Лимфоидная ткань в данном органе образуется еще до рождения. Однако существенно, что впервые лимфоциты появляются все-таки в тимусе и костном мозге и только вслед за этим — в развивающейся селезенке. Несмотря на то, что селезенка у многих видов млекопитающих функционирует только как орган лимфопоэза, следует помнить, что это доминирующее свойство приобретается в постнатальный период жизни. В эмбриогенезе селезенка выступает в качестве смешанного лимфо-миелоидного образования.
Селезенка является лимфоидным органом и фильтрующим аппаратом, в котором осуществляется детоксикация, удаление и деструкция старых и поврежденных эритроцитов, тромбоцитов и других клеток, проводится дифференцировка лимфоцитов, образуются антитело-синтезирующие клетки, тафтсин. Тафтсин является тетрапептидом, который может повышать миграцию, фагоцитарную активность и продолжительность жизни макрофагов и нейтрофилов, увеличивает цитотоксическое действие Т-лимфоцитов, стимулирует синтез антител и обучение Т-клеток макрофагами. По структуре тафтсин напоминает Fc-фрагмент иммуноглобулинов, и введение иммуноглобулинов способно компенсировать дефицит тафтсина и активировать фагоцитарные клетки. Селезенка в большей мере вовлекается в иммунный ответ при внутривенном введении антигена, при интоксикации, бактериемии. Спленэкгомия предотвращает или уменьшает разрушение эритроцитов или тромбоцитов при аутоиммунной или иммунокомплексной патологии, сепсисе, является вынужденным, но в принципе неверным решением. Адсорбция вирусов, бактериальных токсинов на эритроцитах, тромбоцитах ведет к их уничтожению в селезенке. У некоторых больных спленэктомия может угнетать первичный иммунный ответ, повышает склонность к сепсису, развитию абсцессов, тяжелее протекают протозоонозы, повышается катаболизм IgG. В то же время после спленэктомии усиливается отторжение трансплантата, снижается способность к формированию толерантности, уменьшается частота злокачественных новообразований, что связано с усилением клеточного иммунитета и снижением содержания блокирующих антител. Если у больного после удаления селезенки развивается фагоцитарная недостаточность (сепсис, флегмоны, абсцессы), становится очевидным диагноз: дефицит тафтсина. Этот дефицит замещает введение иммуноглобулинов и спленина. Спленин оказывает заместительное, дезинтоксикационное, противоаллергическое, иммуномодулируюшее действия. В зависимости от состояния больного спленин может стимулировать иммунный ответ или снижать его выраженность, подавляя иммунопатологические проявления.
ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ, АССОЦИИРОВАННАЯ СО СЛИЗИСТЫМИ ПОКРОВАМИ
В дополнение к массе периферической лимфоидной ткани, инкапсулированной в селезенке и лимфатических узлах, организм содержит значительное количество "свободной", не заключенной в соединительнотканную капсулу лимфоидной ткани, которая локализуется в стенках желудочно-кишечного, респираторного и уро- генитального трактов. Ее обозначают как лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми покровами. Ткань представлена либо в виде диффузной инфильтрации, либо в форме узелковых скоплений, лишенных замкнутого соединительнотканного футляра.
В тонком кишечнике такие узелки получили название пейеровых бляшек. Лимфоциты этих образований представлены как В-, так и Т-клетками. Продуцирующие антитела плазмоциты и Т-клетки способны проникать в слизистую оболочку кишки, находящуюся в прямом контакте с бляшками. Кроме того, в слизистой находятся фагоцитирующие клетки, которые поглощают патогены, оказавшиеся на эпителиальной слизистой поверхности просвета кишечника. Таким образом, пейеровы бляшки являются эффективным инструментом защиты от проникновения патогена через желудочно-кишечный тракт.
Пейеровы бляшки кишечника имеют огромное значение как в формировании иммунного ответа, так и в созревании Т- и В-лимфоцитов. Неадекватная антигенная стимуляция пейеровых бляшек кишечника может приводить к их атрофии, нарушению созревания в зрелые клетки предшественников Т-лимфоци гов. Нарушение созревания клеток в зрелые Т-лимфоциты может приводить к атрофии пейеровых бляшек кишечника и к аллергическим заболеваниям. Выведена порода крыс с врожденной атрофией пейеровых бляшек. У них развиваются аллергические поражения кожи.
Иммуностимуляция комплексными бактериальными препаратами (бронхоимунал) стимулирует лимфатические образования в кишечнике и оказывает лечебно-профилактическое действие. Следует отметить, что такой центральный орган иммунитета, как тимус, поражается значительно реже, чем лимфатический аппарат кишечника. Клиническая практика показывает, что лучше назначать иммуномодулирующис средства, когда скорригирована функция желудочно-кишечного тракта и его бактериальный пейзаж. После коррекции дисбактериоза нередко отпадает необходимость и иммунологическом вмешательстве.
Близки по строению и функции миндалины, расположенные вдоль дыхательного тракта. Небные миндалины осуществляют защиту верхних дыхательных путей от инфекции, снабжают лимфатическую систему по всему организму иммунокомпентными клетками и участвуют в формировании микробной флоры полости рта и носоглотки. Тимус взаимосвязан с миндалинами. Тимэктомия ведет к гипертрофии миндалин, тонзилэктомия — к атрофии тимуса. Тонзилэктомия ведет также к более частому поражению нижних дыхательных путей, к нарастанию аллергических заболеваний и лимфогранулематоза.
Гиперплазия миндалин свидетельствует о местной лимфопролиферативной реакции, гиперпродукции антител. Гипоплазия миндалин характерна для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. С инволюцией тимуса с возрастом атрофируются и миндалины. У детей гипертрофия миндалин при наличии признаков клеточной иммунологической недостаточности сочетается с тимомегалией.
Как и пейеровы бляшки, они не относятся к категории лимфоидных органов, поскольку не полностью инкапсулированы.
Печень1,5 кг+400г 1/36 массы тела в посл. годы стали относить к центаральным органам иммунитета. В эмбриональном периоде она является источником первичной популяции В-клеток. Купферовские клетки- макрофаги очищают кровь от токсинов, захватывают и удаляют иммунные комплексы, осуществляют фагоцитоз.
Червеобразный отросток5-7 см, придаток слепой кишки. В слизистой оболочке имеется б.к-во лимфоидных элементов. В куполе, короне и фолликулах сод. б.к-во микробных клеток. Полагают, что эти микробы способствуют созданию толерантности к нормальной микрофлоре кишок и формированию клонов относительно патогенных видов организмов (м.б. аналогом Фабрициевой сумки).
Таким образом, в организме человека иммунная система представлена лимфоидной тканью, рассредоточенной по всему организму.
Иммуногенез.
Весь процесс иммуногенеза состоит из двух основных этапов. Первый из них — строго специфический, связанный с распознаванием антигена лимфоцитами. Взаимодействие Т- и В-клеток с антигеном есть автономный, строго специфический процесс, являющийся одной из определяющих особенностей только иммунной системы. Второй этап — неспецифический, начинающийся после распознавания антигена. Он характеризуется функциональным созреванием премированных Т- и В-клеточных клонов и подвержен экзогенным воздействиям, в том числе регулирующему влиянию нейро-гормональной системы.
Клетки иммунной системы представлены В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, тучными, эпителиальными клетками и фибробластами.
Формирование иммунокомпетентных клеток начинается в костном мозге, имеющем массу около 3 кг. В нем из полипотентной стволовой клетки формируются все циркулирующие в крови форменные элементы, в том числе основные функциональных клеточных компонента иммунной системы лейкоциты. В норме в периферической крови взрослого человека число лейкоцитов колеблется от 4,90±0,26 до 6,53±0,25 109 /л.
В крови циркулирует 5 типов лейкоцитов, которые с позиции иммунологии можно разделить на
фагоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и моноциты) и иммуноциты (лимфоциты).
Морфологически же лейкоциты разделяются на полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы) и мононуклеары (лимфоциты и моноциты). Особенность полиморфноядерных лейкоцитов — наличие в цитоплазме нескольких гранул, почему они и получили название «гранулоциты».
В отличие от эритроцитов и тромбоцитов полиморфноядерные лейкоциты в крови — временные представители, ибо их главная функция — фагоцитоз — осуществляется в тканях. Группу фагоцитов составляют микрофагоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и мононуклеарные фагоциты (моноциты, макрофаги). Фагоцитоз
В костном мозге гранулопоэз осуществляется в виде колоний, из групп клеток, включающих 50 и более гранулоцитов и макрофагов. Процесс созревания лейкоцитов осуществляется в митотической лакуне в течение 5-10 дней и в зрелой постмитотической лакуне 3-5 дней. Лейкоциты в последней могут расцениваться как складской пул и в случае инфекционного процесса мобилизуются н кровоток. В этом случае в кровь поступают как зрелые, так и незрелые нейтрофилы, вплоть до метамиелоцитов, определяя характерный для гнойной инфекции сдвиг формулы «влево».
Созревшие фагоциты из костного мозга поступают в кровоток, где находятся только несколько часов, а дальше поступают в ткани и там функционируют несколько дней.
Нейтрофилы в связи с непродолжительностью жизни называют «камикадзе», ибо они быстро покидают и костный мозг, и кровь.
Моноциты из кровотока поступают в ткани, где дифференцируются на различного вида макрофаги с продолжительностью жизни от нескольких месяцев до нескольких лет.
Лимфоциты также первоначально образуются в костном мозге, откуда поступают в кровь. В отличие от фагоцитов они живут дольше и могут циркулировать многократно между лимфатической системой и кровотоком.
Хотя защитные функции лейкоцитов носят неспецифический характер, прослеживается уже некоторая дифференцировка их участия в реакциях защиты. Так, нейтрофилы и моноциты выполняют роль фагоцитов, эозинофилы и базофилы организуют очаг воспаления, лимфоциты — основной рабочий орган н специфических иммунных реакциях.
Нейтрофилы, базофилы и эозинофилы играют определенную роль в фагоцитозе условно-патогенных бактерий, развитии аллергий. Активированной формой базофилов являются т.н. тучные клетки, их также называют тканевыми базофилами. Они принимают участие в иммунном ответе аллергического характера.
Зрелые (полиморфноядерные) нейтрофилы (гранулоциты диаметром 9-12 мкм) имеют сегментарное ядро с 2-5 долями, в их цитоплазме содержится несколько сот гранул, включающих и себя в основном ферменты лизоцим (мурамидаза) и лактоферин. В цитоплазме также имеется несколько больших азурофильных гранул, являющихся типичными лизосомами, содержащими миелопероксидазу, лизоцим, кислые гидролазы и ряд других бактерицидных протеинов.
В норме и периферической крови взрослого человека на долю нейтрофилов приходится 57-80% от общего количества лейкоцитов, в том числе 1-5% составляют палочкоядерные и 45-75% — сегментоядерные нейтрофилы. Абсолютное количество нейтрофилов колеблется в пределах 2-6 х 1010/л, в среднем 4500 клеток в 1 мкл , и имеет незначительные колебания в течение жизни. Как в абсолютном, так и относительном показателях нейтрофилы занимают ведущее место среди клеток «белой» крови. Количество нейтрофилов увеличивается (нейтрофильный лейкоцитоз) при гнойной инфекции, так как они принимают участие в уничтожении многих гноеродных бактерий, в частности кокков; их число снижается (нейтропения, агранулоцитоз) при некоторых вирусных заболеваниях, действии токсических веществ, в том числе некоторых лекарственных средств, на гранулопоэз.
Лишь около половины нейтрофилов в крови циркулируют в свободном состоянии, остальные находятся в маргинальном пуле — прикреплены к стенке сосудов. С этим пулом связано кратковременное физиологическое повышение в крови нейтрофилов как реакция на пищу, физическую нагрузку, суточные ритмы, определенные гормональные сдвиги.
Поступившие из костного мозга нейтрофилы в крови находятся около 6 часов, после чего переходят в ткани, где функционируют 3-5 дней
Поступая и покидая кровоток через маргинальную лакуну, нейтрофилы могут даже в условиях короткого пребывания в кровяном русле свободно обмениваться между циркулирующим и маргинальным пулом. При общем анализе крови выявляются только нейтрофилы циркулирующего пула. Но количественное соотношение между пулами может меняться в зависимости от условий, в частности лейкоцитоз при гнойной инфекции чаще обусловлен переходом нейтрофилов из маргинального пула в циркулирующий.
Кровоток нейтрофилы навсегда покидают через базальную мембрану, однако в гистологически нормальной ткани их мало, зато интенсивно накапливаются в местах тканевого повреждения и воспаления. Миграции нейтрофилов в очаг воспаления, чтобы поглощать и убивать бактерии, благоприятствуют изменения в микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости.
Основная функция нейтрофилов – киллинг бактерий. Нейтрофил фагирует бактерии вместе с окружающей средой. Фагоцитоз усиливается, если бактерии покрыты иммуноглобулинами (опсонизация) или СЗв-компонентом комплемента. Опсонизация содействует прикреплению бактерий к специфическому IgG или рецепторам комплемента на поверхности нейтрофила. Высокие уровни циркулирующего IgG, специфичного для инфицирующего возбудителя, появляются на поздних стадиях воспаления, а на ранних опсонизация может происходить путем активизации комплемента альтернативным путем с производством СЗв-компонента комплемента, который «закрепляется» на мембране фагоцита.
У нейтрофилов имеются Fc и Сз-рецепторы. В иммунных реакциях нейтрофилы расщепляют иммуноглобулины до Fc и Fab, которые выступают как избирательные факторы хемотаксиса В-лимфоцитов. Нейтрофилы также выделяют митоген, активирующий бластную трансформацию В-лимфоцитов.
В очаге воспаления взаимодействия между бактериями, антителами, нейтрофилами и веществами, выделяемыми фагоцитами, увеличивает воспалительную реакцию, активизирует комплемент, кинины, коагуляцию и фибринолити ческий каскад. В результате высвобождаются гемотактические вещества, которые активно привлекают нейтрофилы к месту воспаления. К ним относятся С5а, прекалликреин, плазменногенный активатор, простагландины.
Гранулопоэз, участие нейтрофилов в фагоцитозе и других процессах острого воспаления находятся под контролем. В частности, выделен колоние-стимули рующий фактор (КСФ) из ряда тканей. Он также вырабатывается Т-клетками и моноцитами/макрофагами. Получены 4 разновидности КСФ: С-КСФ, М-КСФ, СМ-КСФ и интерлейкин-3. Именно активированные макрофаги и Т- клетки, выделяющие КСФ, в избытке накапливаются в очаге воспаления.
Фагоцитоз стимулирует ряд метаболических процессов внутри самих нейтрофилов, обеспечивающих киллинг поглощенных микробов. Так, цитоплазменные гранулы соединяются с фагоцитной вакуолью, в которую они впрыскивают свое содержимое, чем подвергают бактерии широкому ряду воздействий ферментов и катионных белков. Но так как эти механизмы не обеспечивают полное уничтожение всех бактерий, киллинг завершают перекись водорода и кислородные радикалы, такие как гипероксид, простой кислород, гидрооксилы ионов, обладающие высокой токсичностью. Этот тип реакций называется респираторным взрывом, или взрывом оксидантного метаболизма. Он способствует изменению мембран нейтрофилов, необходимого во время фагоцитоза. Активность перекиси водорода усиливается миелопероксидазой в присутствии ионов. Процесс переваривания завершается действием многочисленных ферментов, поступающих в вакуоль, в том числе высвобождающихся из содержимого гранул дегенерирующих нейтрофилов.
Эозинофилы. Обладают меньшей фагоцитарной активностью, менее подвижны.В периферической крови содержится не более 1% всей популяции эозинофилов, живут они в кровотоке не более 10 часов, после чего поступают в ткани и осуществляют там свои защитные функции в течение 1-2 дней, затем погибают. Их роль – регуляция сосудисто-инфильтративной фазы воспаления через контроль выделения гистамина и других биологически активных веществ базофилами и тучными клетками. Эозинофилы нейтрализуют избыточно выброшенный гистамин. Иными словами, эозинофилы – регуляторы функции базофилов и тучных клеток.
Человек как вид формировался на Земле в окружении повсеместно распространенных гельминтов и в филогенезе сформировалась защита организма от этих паразитов, позволившая смягчить тяжесть поражения гельминтами, обеспечить взаимную адаптацию. Эта защита идет по пути эозинофил => тканевой базофил => иммуноглобулин Е.
Эозинофилия как защитная реакция, сформировавшаяся против гельмин- тов, развивается в основном в ответ на крупные антигены, размеров, не подлежащих фагоцитозу. Абсолютное содержание эозинофилов в 1 мкл составило 34 600 против 60-240 клеток в норме (разница примерно в 200 раз).
Базофилы. В крови человека на долю базофилов приходится около 0,5 % всей популяции лейкоцитов. Из костного мозга созревшие базофилы поступают в кровоток, затем в ткани, где их функция сводится к выделению биологически активных веществ гистамина, серотонина, тетрапептидов и др.
Гистамин составляет почти 10% массы гранул базофила и, освобождаясь при дегрануляции базофила, обусловливает расширение кровеносных сосудов, чем способствует миграции клеток в очаг повреждения. Гистамин и тетрапептиды стимулируют уничтожение паразита эозинофилами и нейтрофилами при участии комплемента. Если дегрануляция носит чрезмерный характер, интенсивно выражена, развивается иммунопатологический процесс — атопические заболевания.