Лечение хронического алкогольного гепатита
При хроническом алкогольном гепатите проводят лечение так называемыми гепатопротекторами (средствами, влияющими на обменные процессы в гепатоците, уменьшающими ПОЛ и стабилизирующими биологические мембраны). Используют эссенциальные фосфолипиды - эссенциале форте Н* по 6-8 капсул в день в течение 2-3 мес или растительные флавоноиды - силимар*, хо- фитол* по 6-9 таблеток в сутки в течение 2 мес. Применяют также тиоктовую кислоту (липоевую кислоту*, липамид*) по 0,025-0,05 г 3 раза в день в течение 1 мес.
При холестатическом синдроме помимо препаратов, воздействующих на обмен печеночных клеток, и средств, оказывающих иммунодепрессивное и противовоспалительное действие (при активности процесса), назначают вещества, непосредственно устраняющие синдром внутрипеченочного холестаза. Это препараты урсодезоксихолевой кислоты - урсофальк*, принимают его по 250-500 мг на ночь.
Прогноз
Наименее благоприятный прогноз при хроническом аутоиммунном гепатите. При вирусных гепатитах продолжающаяся репликация вируса приводит также к циррозу печени.
Профилактика
• Исключение вирусной инфекции (HCV).
• Вакцинация от гепатита В.
• Отказ от употребления алкоголя.
• Нормализация жирового и углеводного обмена.
• Исключение приема гепатотоксичных лекарственных препаратов.
60. Неалкогольная жировая болезнь печени. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение.
Понятие НЖБП объединяет спектр клинико-морфологических изменений печени, представленных стеатозом, НАСГ, фиброзом и циррозом, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (не более 40 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г — для женщин). НЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40–60 лет с признаками метаболического синдрома (МС) [4, 5].
Патогенез НЖБП тесно связан с синдромом инсулинорезистентности (ИР), вследствие которого в печени накапливаются триглицериды (ТГ) и формируется жировой гепатоз (ЖГ) — первый этап или «толчок» заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез de novo в гепатоцитах свободных жирных кислот (СЖК), способствующих возникновению окислительного стресса, являющегося вторым «толчком» заболевания и приводящего к развитию воспалительно-деструктивных изменений в печени в виде стеатогепатита [6].
Максимальный риск развития НЖБП отмечен в группе лиц с МС — это пациенты с сахарным диабетом (СД) 2 типа, ожирением, гипертриглицеридемией. Частота НЖБП у больных СД 2 типа и ожирением по данным различных исследований варьирует от 70 до 100%. При этом СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) отмечаются у 10–75%, ожирение — у 30–100%, гипертриглицеридемия — у 20–92% пациентов с НЖБП [1, 4, 7, 8]. В то же время признаки НЖБП обнаруживаются у 10–15% людей без клинических проявлений МС, что может быть обусловлено другими патогенетическими механизмами формирования НЖБП, например, синдромом избыточной пролиферации бактерий в кишечнике или дисбиозом, как это принято формулировать в отечественной литературе [5, 10].
Основные механизмы развития НЖБП при кишечном дисбиозе связаны с нарушением синтеза апо-липопротеидов классов А и С, являющихся транспортной формой для ТГ в процессе образования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также кишечным эндотоксикозом, что позволяет рассматривать это состояние в качестве дополнительного источника окислительного стресса (рис.) [11, 12].
Взаимосвязь патогенеза НЖБП с ИР позволяет считать это заболевание одним из независимых компонентов МС, клиническая значимость которого заключается в значительном прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов.
В ряде работ показано, что НЖБП повышает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) независимо от других предикторов и проявлений МС [13]. Это подтверждается несколькими фактами, к которым относится связь НЖБП с концентрацией адипонектина в плазме. Известно, что адипонектин обладает антиатерогенным действием и по данным многих проспективных исследований снижение его уровня является ранним предиктором ССЗ и МС. У пациентов с НЖБП была отмечена более низкая концентрация адипонектина в плазме, чем у здоровых лиц [13].
Кроме этого, у указанной категории больных по сравнению с контрольной группой отмечается значительное увеличение толщины интимы (ТИ) сонной артерии, которое также признано достоверным субклиническим признаком атеросклероза. Доказано, что величина ТИ менее 0,86 мм связана с низким риском ССЗ, а более 1,1 — с высоким. У пациентов с НЖБП ее значение составляет в среднем 1,14 мм [14–18].
Другим субклиническим признаком атеросклероза, обнаруженным у больных НЖБП, служит выявление эндотелиальной дисфункции, что подтверждается снижением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у пациентов с НЖБП. При этом уменьшение этого показателя коррелирует со степенью морфологических изменений в печени независимо от пола, возраста, ИР и других компонентов МС [19, 20].
Таким образом, патогенез НЖБП неразрывно связан с МС, а сам факт развития указанной патологии изменяет прогноз для этих пациентов, как в виде прогрессирования печеночной недостаточности, так и в виде значительного увеличения частоты осложнений ССЗ.
Клиника и диагностика
В целом для НЖБП характерно бессимптомное течение, поэтому наиболее часто в практике врач сталкивается со случайно обнаруженным при биохимическом исследовании синдромом цитолиза. При этом пациент с НЖБП, как правило, либо не предъявляет жалоб, либо они являются неспецифичными в виде астеновегетативного синдрома (слабость, утомляемость) и дискомфорта в правом подреберье. Наличие кожного зуда, диспепсического синдрома, наряду с развитием желтухи и портальной гипертензии, свидетельствует о далеко зашедшей стадии НЖБП [2, 3].
При объективном осмотре больных НЖБП обращают на себя внимание гепатомегалия, которая встречается у 50–75%, и спленомегалия, выявляемая у 25% пациентов [4].
При лабораторном исследовании для НЖБП характерны следующие изменения:
· повышение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ не более 2, чаще повышена активность АЛТ;
· повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и g-глутамилтранспептидазы (ГГТП);
· гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия;
· гипергликемия (НТГ или СД 2 типа);
· гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НЖБП [1–5].
Основным дифференциальным отличием ЖГ от НАСГ, доступным в клинической практике, может быть выраженность биохимического синдрома цитолиза.
Следует отметить, однако, что отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза [10].
Как указывалось выше, диагностический поиск проводится в связи с выявлением у больного синдрома цитолиза, при этом наличие у него СД 2 типа, абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и нарушения липидного обмена свидетельствует о высокой вероятности НЖБП. Постановка этого диагноза достаточно сложна ввиду необходимости исключения всех других причин, вызывающих цитолиз, макровезикулярный стеатоз и воспалительно-деструктивные изменения в печени. Следует исключить вторичный характер поражения печени (табл. 1) [2].
Для уточнения диагноза могут использоваться инструментальные методы (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)), которые позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии.
УЗИ является недорогим и, по мнению некоторых авторов, достаточно информативным инструментальным методом диагностики стеатоза печени. Выделяют 4 основных ультразвуковых признака стеатоза печени:
· дистальное затухание эхосигнала;
· диффузная гиперэхогенность печени («яркая печень»);
· увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;
· нечеткость сосудистого рисунка [20].
К преимуществам УЗИ относится также возможность регистрировать динамику признаков стеатоза, в том числе на фоне лечения [20].
При проведении КТ печени основными признаками, свидетельствующими о наличии стеатоза, являются:
· снижение рентгеноплотности печени, которая в норме составляет 50–75 единиц, до 3–5 единиц (при выполнении КТ без контрастного внутривенного усиления плотность печеночной ткани при стеатозе снижается примерно на 1,6 единицы на каждый миллиграмм ТГ, содержащихся в одном грамме печеночной ткани);
· рентгеноплотность печени при стеатозе меньше рентгеноплотности селезенки;
· визуализация внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен как более плотных структур по сравнению с печеночной тканью;
· пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности (характерно для очаговой жировой дистрофии) [21–23].
В целом КТ менее информативна, чем УЗИ при диффузных поражениях печени, однако она является методом выбора при очаговых заболеваниях [23].
Преимуществами современной высокопольной МРТ по сравнению с другими методами визуализации являются: высокая тканевая контрастность изображения за счет выгодного соотношения сигнал–шум, возможность получения целостного изображения органа в любой проекции, а также большие ресурсы программного обеспечения, используемые для дифференциальной диагностики.
Однако все визуализационные методы диагностики, несмотря на достаточно высокую информативность, не позволяют оценить наличие признаков стеатогепатита, степень его активности и стадию фиброзных изменений в печени [24, 25]. Поэтому с целью верификации диагноза необходимо проведение пункционной биопсии.
Значение пункционной биопсии печени в клинической практике неоднозначно. С одной стороны, только биопсия печени позволяет провести дифференциальный диагноз между стеатозом и стеатогепатитом, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени. Однако отсутствие информированности врачей о целесообразности, а пациентов о безопасности метода сдерживают активное внедрение пункционной биопсии в практику.
Помимо этого, до сих пор активно обсуждаются морфологические критерии НЖБП. До настоящего времени в практике широко использовалась классификация, предложенная Brunt Е. (1999, 2001), которая подразделяет НЖБП в зависимости от степеней стеатоза, активности воспаления и стадии фиброза печени:
I. Степени крупнокапельного стеатоза:
0 степень: нет стеатоза;
1 степень: стеатоз до 33% гепатоцитов;
2 степень: стеатоз 33–66% гепатоцитов;
3 степень: стеатоз более 66%.
II. Степени НАСГ:
1 степень (мягкий НАСГ) — стеатоз 1–2 степени, минимальная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса, лобулярное воспаление — рассеянная или минимальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, портальное воспаление отсутствует или минимальное;
2 степень (умеренный НАСГ) — стеатоз любой степени (крупно- и мелкокапельный), умеренная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса, мягкое или умеренное портальное и лобулярное воспаление в 3 зоне ацинуса, может быть перисинусоидальный фиброз;
3 степень НАСГ (тяжелый НАСГ) — панацинарный стеатоз (смешанный), выраженная баллонная дистрофия, выраженное лобулярное воспаление, мягкое или умеренное портальное воспаление.
III. Стадии фиброза:
1 стадия — перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3 зоне ацинуса, очаговый или распространенный;
2 стадия — перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3 зоне ацинуса, очаговый или распространенный перипортальный фиброз;
3 стадия — очаговый или распространенный мостовидный фиброз;
4 стадия — цирроз печени [26].
Однако, по мнению ряда авторов, эта классификация не отражает целый спектр морфологических признаков, выявляемых у больных НЖБП при гистологическом исследовании. Недавно на основе существующей классификации была разработана и предложена Шкала активности НЖБП (NAFLD activity score — NAS), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяющая такие критерии, как стеатоз (0–3), лобулярное воспаление (0–2) и баллонную дистрофию гепатоцитов (0–2). Сумма баллов менее 3 позволяет исключить НАСГ, а более 5 свидетельствует о наличии у пациента гепатита. Данная шкала используется преимущественно для оценки эффективности лечения НЖБП, поскольку позволяет определить достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени [27].
В тех случаях, когда выполнение пункционной биопсии невозможно, диагноз НЖБП устанавливается в соответствии с алгоритмом, позволяющим пошагово исключить другие заболевания печени (табл. 2).
В связи с тем, что все пациенты с МС относятся к группе риска развития НЖБП, то больные с ожирением, СД 2 типа или НТГ, нарушением липидного обмена нуждаются в дополнительном обследовании, включающем клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики НЖБП и, в особенности, НАСГ. Однако до настоящего времени НЖБП и ее проявления не входят ни в критерии постановки диагноза МС, ни в алгоритм обследования больных с подозрением на его наличие (табл. 3).
Скрининг больных на стадии доклинических проявлений МС включает:
· анамнез (наследственность, образ жизни, пищевые привычки, физические нагрузки);
· антропометрические измерения (индекс массы тела (ИМТ), объем талии (ОТ) и бедер (ОБ), индекс ОТ/ОБ);
· мониторинг артериального давления (АД), электрокардиографическое исследование;
· оценку липидограммы (ТГ, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), апо-В плазмы);
· определение уровня глюкозы натощак, глюкозотолерантный тест по показаниям;
· инсулин крови натощак.
С учетом частоты, роли и значения НЖБП, в алгоритм обследования больных с МС должны входить клинико-лабораторные и инструментальные методы, позволяющие оценить морфофункциональное состояние печени:
· объективный осмотр (оценка гепатомегалии, спленомегалии, выявление телеангиоэктазий, пальмарной эритемы и т. д.);
· клинический анализ крови (наличие тромбоцитопении, анемии);
· оценка биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, протромбин, протеинограмма);
· УЗИ печени (степень стеатоза, гепатомегалия, портальная гипертензия);
· фиброгастродуоденоскопия (скрининг варикозно-расширенных вен пищевода);
· КТ, МРТ, радиоизотопное сканирование печени;
· пункционная биопсия печени.
Обязательными показаниями для биопсии являются:
· возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии;
· сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста.
Оценивать течение НЖБП возможно на основании данных гистологического исследования печени. Однако когда выполнение биопсии недоступно, существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НЖБП с развитием гепатита и фиброза, которые были установлены при проведении статистической обработки результатов большого количества наблюдений [28–30].
К ним относятся:
· возраст старше 45 лет;
· женский пол;
· ИМТ более 28 кг/м2;
· увеличение активности АЛТ в 2 раза и более;
· уровень ТГ более 1,7 ммоль/л;
· наличие артериальной гипертензии;
· СД 2 типа;
· индекс ИР (НОМА-IR) более 5.
Выявление более 2 критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени.
Для формулировки полноценного клинического диагноза необходимо учитывать данные клинико-лабораторного и инструментального обследования, выявление факторов неблагоприятного течения заболевания и других компонентов МС. Поскольку диагноз «неалкогольная жировая болезнь печени» в МКБ-10 (ВОЗ, 1998) пока отсутствует, его формулировка практическими врачами может производиться с учетом правил диагностики алкогольной болезни печени и вирусных гепатитов. В диагнозе на первом месте лучше указывать ту нозологическую единицу, на фоне которой развилась НЖБП, далее идет форма заболевания (гепатоз или НАСГ), степень стеатоза (по данным УЗИ), активность гепатита и стадия фиброзных изменений в печени в случае проведения гепатобиопсии. Если морфологическое исследование не выполнялось, допустимым, как и при других заболеваниях печени, является заключение: неустановленный фиброз. Примеры диагностических заключений:
· Ожирение II степени. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз II степени (по УЗИ), неустановленный фиброз (биопсия не проводилась).
· Гипертоническая болезнь II стадии. Артериальная гипертензия I степени, риск высокий. Вторичная дислипопротеидемия, комбинированная. Сахарный диабет, впервые выявленный. Ожирение I степени. Неалкогольная жировая болезнь печени: неалкогольный стеатогепатит, умеренная активность, 2 стадия фиброзных изменений (перипортальный фиброз).
· Сахарный диабет 2 типа, компенсированный. Неалкогольная жировая болезнь печени: неалкогольный стеатогепатит, выраженная активность (тяжелое течение), выраженный (мостовидный) фиброз.
· Сахарный диабет 2 типа, декомпенсированный. Цирроз печени в исходе тяжелого неалкогольного стеатогепатита, субкомпенсированный, класс В по Чайлд, выраженная портальная гипертензия, асцит, варикозное расширение вен пищевода II степени.
Лечение НЖБП
В связи с высокой вероятностью неблагоприятного течения НЖБП, особенно в сочетании с другими проявлениями МС, все больные независимо от тяжести заболевания нуждаются в динамическом наблюдении и лечении. Однако до сих пор не разработаны стандартизированные терапевтические подходы к ведению пациентов с НЖБП.
Используемые направления терапии больных НЖБП основываются на механизмах развития заболевания, к которым в первую очередь относятся синдром ИР и окислительный стресс, поэтому наиболее важными задачами у данной категории пациентов являются:
1. коррекция метаболических нарушений:
o снижение массы тела (диета и физические нагрузки);
o повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину (метформин, тиазолидиндионы);
o снижение уровня ТГ (фибраты, статины);
o снижение концентрации TNFa (пентоксифиллин);
o гипотензивная терапия (антагонисты рецепторов ангиотензина II);
2. лечение окислительного стресса:
o антиоксиданты и гепатопротекторы (витамин Е, силибинин, бетаин, N-ацетилцистеин, урсодеоксихолевая кислота (УДК), a-липоевая кислота (АЛК));
3. восстановление микробиоценоза кишечника (эубиотики, пробиотики, пребиотики).
Диета. С учетом современных представлений об этиологии, патогенезе и факторах прогрессирования НЖБП больным рекомендуются следующие диетические принципы:
Для пациентов с избыточной массой тела и ожирением — снижение общей энергетической ценности пищевого рациона. Суточная калорийность подбирается индивидуально в зависимости от массы тела, возраста, пола, уровня физической активности с использованием специальных формул. Сначала рассчитывают количество калорий, необходимых для основного обмена:
o для женщин:
18–30 лет: (0,06 × вес в кг + 2,037) × 240
31–60 лет: (0,034 × вес в кг + 3,54) × 240
старше 60 лет: (0,04 × вес в кг + 2,76) × 240
o для мужчин:
18–30 лет: (0,06 × вес в кг + 2,9) × 240
31–60 лет: (0,05 × вес в кг + 3,65) × 240
старше 60 лет: (0,05 × вес в кг + 2,46) × 240.
Полученное значение умножают на коэффициент физической активности (1,1 — низкая активность, 1,3 — умеренная, 1,5 — тяжелая физическая работа или активное занятие спортом) и получают калорийность суточного рациона. Для снижения массы тела из рассчитанной величины суточных энергозатрат вычитают 500–700 ккал. Однако минимальное потребление калорий в сутки должно быть не менее 1200 ккал для женщин и не менее 1500 для мужчин. Доказано, что снижение массы тела на 5–10% сопровождается уменьшением гепатоспленомегалии, активности АЛТ, АСТ и коррелирует с регрессированием стеатоза печени [4]. Следует учесть, что быстрая потеря веса может привести к развитию «острого» НАСГ с формированием портального фиброза, центральных некрозов на фоне значительного повышения воспалительной активности вследствие увеличения поступления СЖК в печень на фоне периферического липолиза [5, 31]. Для больных ожирением и НЖБП безопасным и эффективным является снижение массы тела на 500 г в неделю для детей и на 1600 г в неделю для взрослых [31].
Кроме этого, всем пациентам с НЖБП рекомендуется:
o ограничение жиров до 25–30% от общей энергетической ценности пищи;
o соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот (ЖК) в пище более 1 (исключение сливочного масла, животного жира, твердых сортов маргарина и пр., употребление продуктов, богатых полиненасыщенными ЖК, — растительное масло, морепродукты, рыба, птица, маслины, орехи с учетом энергетической потребности);
o уменьшение потребления продуктов с высоким содержанием холестерина (не более 300 мг в сутки) — исключение субпродуктов (печени, почек), икры, яичного желтка, сырокопченых колбас, жирных сортов мясных и молочных продуктов;
o исключение продуктов, приготовленных в результате такой обработки пищи, как жарка, фритюр и т. д.;
o обогащение пищи витаминами и естественными пребиотиками (фрукты, топинамбур, лук-порей, артишоки);
o для больных с НТГ и СД 2 типа актуальна диета с исключением простых и ограничением сложных углеводов, что способствует достижению метаболического контроля.
Физическая нагрузка. Обязательным условием лечения больных НЖБП является физическая нагрузка. Она оказывает положительный эффект на снижение массы тела и чувствительность к инсулину, при этом увеличивается поступление СЖК в мышечную ткань, где происходит их окисление, тем самым уменьшается ИР [4]. Степень снижения ИР, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить не менее 3–4 раз в неделю, продолжительностью 30–40 минут.
Повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину. К базисным медикаментозным средствам лечения синдрома ИР у больных НЖБП могут быть отнесены инсулиновые сенситайзеры — бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) — препараты, повышающие чувствительность клеточных рецепторов к инсулину. Опыт применения данных лекарственных средств свидетельствует о положительном влиянии на клинико-морфологические проявления НЖБП в виде уменьшения активности показателей цитолитического синдрома, степени стеатоза и воспаления. Но в целом вопрос применения этих препаратов у больных НЖБП требует проведения дальнейших исследований, что обусловлено отсутствием адекватных методов контроля эффективности лечения (гепатобиопсия) в выполненных работах [32].
Гиполипидемические средства. Учитывая патогенез заболевания, у пациентов с НЖБП эффективным может оказаться применение гиполипидемических средств из группы фибратов. Однако результаты исследования с назначением клофибрата больным НЖБП показали его неэффективность [33]. Не следует забывать и о возможности развития фибрат-индуцированных гепатитов. В отношении статинов также существует ряд противопоказаний, связанных с их гепатотоксическим действием. В целом данные выполненных работ противоречивы и указывают на необходимость дальнейшего изучения возможности использования этих препаратов у пациентов с НЖБП.
Пентоксифиллин. Снижение концентрации тумор-некротизирующего фактора-a (TNFa) имеет значение для прогрессирования НЖБП. Обладая высокой биологической активностью, TNFa усиливает ИР и приводит к развитию окислительного стресса. Уменьшение его уровня в крови связано с регрессом клинических и морфологических проявлений НЖБП. Подобный эффект был обнаружен у пентоксифиллина. Назначение этого препарата у пациентов с НАСГ в суточной дозе 1200 мг на протяжении 12 месяцев было связано со снижением показателей цитолитического синдрома и достоверным улучшением гистологических показателей у 67% больных [34].
Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Формирование данного подхода обусловлено ролью ангиотензина в прогрессировании НАСГ. Установлено, что он, способствуя пролиферации миофибробластов, клеточной миграции, синтезу коллагена и провоспалительных цитокинов, активирует процессы фиброгенеза в печени. Поэтому в настоящее время исследуется возможность применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов у пациентов с НЖБП. Так, прием лозартана у пациентов с НАСГ и артериальной гипертензией в суточной дозе 50 мг в течение 38 недель приводил к достоверному снижению АЛТ и ГГТП, что сочеталось с уменьшением степени стеатоза и воспалительной активности [35].
Антиоксиданты. Применение антиоксидантов у больных НЖБП оправдано наличием окислительного стресса, что подтверждается повышением в плазме у больных НАСГ маркера окислительного стресса — тиоредоксина и снижением концентрации антиоксидантных факторов. В настоящее время активно изучается возможность использования витамина Е, эффективность которого была продемонстрирована в ряде исследований [36]. Также имеется ряд зарубежных и отечественных работ, посвященных оценке влияния УДК на морфофункциональное состояние печени. Механизмы действия этой гидрофильной кислоты связаны с тем, что, нормализуя гепатоэнтеральную циркуляцию желчных кислот и целого ряда биологически активных веществ, вытесняя токсичные желчные кислоты, она способствует ликвидации избытка холестерина в гепатоцитах, путем уменьшения его синтеза и всасывания из кишечника. УДК также обладает цитопротективным и антиапоптотическим действием, препятствуя развитию окислительного стресса, что позволяет применять ее на обоих этапах НЖБП [33].
В отношении АЛК установлено, что она обладает плейотропным действием на весь организм, оказывая положительное влияние на энергетический, липидный (тормозит синтез холестерина, подавляя высвобождение СЖК из жировой ткани, что предупреждает развитие стеатоза гепатоцитов) и углеводный (снижает ИР, усиливает захват и утилизацию глюкозы клеткой, повышает чувствительность клеточных рецепторов к инсулину) виды обменов.
Кроме этого, АЛК, имея низкий оксислительно-восстановительный потенциал, обладает мощным антиоксидантным эффектом, действуя непосредственно на печень, способствует повышению детоксицирующих субстанций в гепатоцитах (восстанавливает глутатион) и улучшению морфологических изменений [36].
Восстановление микробиоценоза кишечника. К сожалению, большинство работ, подтверждающих патогенетическую роль дисбиоза кишечника в формировании НЖБП и эффективность антибактериальных препаратов в лечении указанной нозологии, относится к 80–90-м годам прошлого столетия.
Поэтому вопрос проведения санации кишечника антибактериальными препаратами остается открытым. Антибиотики рекомендуются только при наличии верифицированной чувствительной условно-патогенной флоры в кишечнике или формировании заболевания после оперативного лечения на брюшной полости, например «синдрома приводящей петли». Преимуществом выбора при этом принадлежит препаратам, обладающим способностью хорошо накапливаться в желчи с эффектом вторичного прохождения через желудочно-кишечный тракт, к которым относятся фторхинолоны первого поколения (ципрофлоксацин). Также могут использоваться кишечные антисептики, типа метронидазола или нифуроксазид, и невсасывающиеся в кишечнике препараты, например рифаксимин.
Во всех остальных случаях, когда нет показаний для применения антибиотиков, кишечную санацию у больных НЖБП следует проводить пребиотиками, а препаратом выбора в данном случае является Эубикор. Его преимуществом является сбалансированный состав, куда входят пищевые волокна и винные дрожжи (S. vini). Кроме мощного пребиотического эффекта, Эубикор обладает хорошими сорбционными свойствами, что позволяет не только восстанавливать нормальную микрофлору, но и проводить дезинтоксикацию. По результатам исследований, прием Эубикора у данной категории пациентов способствовал дополнительному уменьшению дислипопротеидемии и повышению чувствительности к инсулину [37, 38].
Лечение неалкогольного ЖГ
В целом требования, предъявляемые к лекарственным средствам, используемым в лечении НЖБП, достаточно высоки. В первую очередь, они должны быть максимально безопасны с точки зрения гепатотоксичности, также желательно их позитивное действие на улучшение клинико-лабораторных и морфологических изменений в печени.
Собственный опыт лечения больных НЖБП на стадии гепатоза состоит в использовании комбинации АЛК с Эубикором. АЛК (препарат «Берлитион», производитель — Берлин-Хеми, Германия) назначалась по 600 ЕД внутривенно в течение 14 дней, с переходом на пероральный прием в той же суточной дозе, однократно в течение 6 месяцев. Эубикор назначался по 2 пакетика 3 раза в день во время еды. Результаты работы показали положительное влияние Берлитион и Эубикора не только на показатели липидного и углеводного обменов, но и на степень жировой дистрофии в печени по результатам ультразвукового и морфологического исследований. Положительная динамика указанных изменений имеет значение как для формирования системной ИР, являющейся основной причиной развития МС, так и для течения собственно НЖБП и развития НАСГ. Поэтому данные препараты, наряду с немедикаментозной терапией, могут рассматриваться как средства базисной терапии первой стадии НЖБП — ЖГ.
Лечение НАСГ
При развитии у пациентов НАСГ терапия заболевания усиливалась дополнительной комбинацией метформина (препарат «Сиофор», производитель — Берлин-Хеми, Германия) в дозе 1500 мг в сутки с УДК (препарат «Урсосан» фирмы PRO.MED.CS Praha a.s.) в дозе 15 мг на 1 кг массы тела, с однократным приемом через час после ужина. Длительность лечения подбиралась индивидуально, как правило, она составляла не менее 6 месяцев, иногда достигая 12 и более месяцев. Продолжительность курса зависела от выраженности клинических проявлений, комплайнса и динамики лабораторно-инструментальных показателей на фоне лечения. Назначение этих препаратов сопровождалось уменьшением не только клинико-лабораторных проявлений заболевания, но и достоверно способствовало улучшению гистологической картины печени. При этом комбинированная терапия у данной категории пациентов являлась методом выбора, поскольку именно в группе, получавшей одновременно Сиофор, Берлитион и Урсосан, динамика показателей синдромов цитолиза, холестаза, а также жирового и углеводного обменов была более значимой. На фоне лечения у больных НАСГ также отмечалось обратное развитие жировой дистрофии, достоверно уменьшилась выраженность воспалительных изменений и отсутствовало прогрессирование стадии фиброза в печени. Таким образом, комбинированная терапия воздействует на основные этиопатогенетические механизмы формирования метаболических нарушений, приводит к улучшению показателей липидного и углеводного обменов в виде нормализации уровней ЛПВП, ТГ и индекса ИР у пациентов с НАСГ.
Предложенная схема лечения НЖБП не является стандартизированной, но она патогенетически обоснована, а ее рабочий вариант может рассматриваться как применение:
o на этапе гепатоза — АЛК (Берлитион) и пребиотика (Эубикор);
o на этапе НАСГ — дополнительно метформин (Сиофор) и УДК (Урсосан).
На практике рациональный выбор того или иного препарата может определяться сочетанием НЖБП с другими компонентами МС.
Рекомендуемые алгоритмы выбора терапии пациентов с НЖБП и ожирением:
ИМТ менее 40 кг/м2:
o гипокалорийная гиполипидемическая диета;
o физические нагрузки — не менее 3–4 раз в неделю по 30–40 минут;
o Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;
o метформин (Сиофор) 20 мг/кг/сутки в 2–3 приема;
o АЛК (Берлитион) 600 ЕД в сутки;
o УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки.
ИМТ более 40 кг/м2:
o гипокалорийная гиполипидемическая диета;
o физические нагрузки — не менее 4–5 раз в неделю по 30–40 минут;
o Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;
o метформин (Сиофор) 20 мг/кг/сутки в 2–3 приема;
o (Берлитион) 600 ЕД в сутки;
o УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки;
o селективный ингибитор желудочной и панкреатической липазы (Ксеникал по 120 мг три раза в сутки);
o рассмотрение вопроса о хирургическом лечении ожирения (гастропластика, бандажирование желудка).
Сочетание НЖБП с СД 2 типа или НТГ требует адекватного метаболического контроля с достижением компенсации углеводного обмена (гликозилированный гемоглобин менее 6,5%). Рекомендуемые алгоритмы выбора терапии пациентов с НЖБП и СД 2 типа или НТГ:
o гиполипидемическая диета;
o физические нагрузки — не менее 3–4 раз в неделю по 30–40 минут;
o компенсация СД (на фоне диеты в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами или инсулином);
o Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;
o метформин (Сиофор) в индивидуально подобранной дозировке в зависимости от уровня гликемии (не назначать пациентам с далеко зашедшими формами НЖБП, с печеночной недостаточностью из-за риска развития лактат ацидоза);
o АЛК (Берлитион) 600 ЕД в сутки;
o УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки.
Артериальная гипертензия у больных НЖБП является одним из факторов риска прогрессирования фиброза, поэтому предпочтение при выборе гипотензивного препарата для коррекции уровня артериального давления (АД) должно отдаваться лекарственным средствам из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II. Рекомендуемый алгоритм выбора терапии пациентов с НЖБП и артериальной гипертензией:
o достижение оптимального АД (ограничение потребления поваренной соли до 5–6 г в сутки, увеличение в рационе продуктов, богатых калием, гиполипидемическая диета, отказ от курения, физические нагрузки), подбор препаратов из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II;
o метформин (Сиофор) 20 мг/кг/сутки в 2–3 приема;
При сочетании нескольких проявлений МС (НЖБП, ожирения, СД 2 типа, артериальной гипертензии), основу оптимальной терапии составляют:
o гипокалорийная гиполипидемическая диета;
o физические нагрузки — не менее 4–5 раз в неделю по 30–40 минут;
o Эубикор по 2 пакетика 3 раза в день;
o метформин (Сиофор) в индивидуально подобранной дозе;
o АЛК (Берлитион) 600 ЕД в сутки;
o УДК (Урсосан) 15 мг/кг/сутки
o антагонист рецепторов ангиотензина II (например, лозартан).
Таким образом, своевременная диагностика НЖБП и выявление возможных факторов риска неблагоприятного течения заболевания являются важными, поскольку их учет позволяет выбрать адекватный метод лечения, препятствующий дальнейшему прогрессированию НЖБП. В связи с этим все пациенты с МС, имеющие высокую вероятность наличия НЖБП и особенно НАСГ должны быть обследованы с целью оценки морфофункционального состояния печени. При этом, несмотря на то, что формирование стандартов диагностики и лечения НЖБП остается нерешенным вопросом, медицинские специалисты, исходя из существующей необходимости, могут использовать в своей практике предложенные алгоритмы.
61. Алкогольная болезнь печени. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.
Алкогольная болезнь печени- заболевание, которое возникает при длительном (более 10-12 лет) употреблении алкоголя, который обладает прямым гепатотоксическим действием.