Стефен М. Крейн (Stephen М. Ктпе)

Костная болезнь Педжета (деформирующий остеоз) обычно представляет собой оча­говую патологию, но иногда может быть и распространенной. Начальный процесс заклю­чается в чрезмерной резорбции кости остеокластами, после чего нормальный костный мозг замещается васкуляризованной фиброзной соединительной тканью. На каких-то стадиях заболевания резорбированная кость в той или иной степени замещается грубоволокннстой плотной трабекулярной костью, имеющей хаотическую организацию. Неправильное и зачастую быстрое отложение этой новой кости, в значительной степени сохраняющей ламеллярное строение, приводит к увеличению числа рельефных нерегулярных «цемент­ных» полос, которые придают кости характерный «мозаичный» вид. Большинство пов­реждений обнаруживают признаки чрезмерной резорбции и в то же время хаотического новообразования кости.

Распространенность. Распространенность заболевания определить трудно, так как оно часто протекает бессимптомно и выявляется при рентгенографии по другим поводам. На основании патологоанатомических данных считают, что это заболевание встречается при­мерно у 31% лиц старше 40 лет. С возрастом вероятность обнаружения костной болезни Педжета увеличивается. В разных частях света она встречается с разной частотой. Цифры, основанные на результатах рентгенологических исследований, свидетельствуют о том, что среди взрослого населения США, Великобритании и Австралии ее распространенность не достигает 1%. В Индии, Японии, на Среднем Востоке и в Скандинавских странах болезнь встречается редко.

Этиология. Этиология болезни Педжета неизвестна. Каких-либо убедительных дан­ных об эндокринных нарушениях нет. Подобно этому, не доказана первичность и сосудис­тых изменений, хотя в пораженной кости обнаруживают чрезмерную васкуляризацию. Некоторые проявления заболевания удается купировать глюкокортикоидами, салицила­тами и цитотоксическими средствами, но предположение о воспалительном характере ос­новного процесса не имеет достаточных подтверждений. С помощью электронной мик­роскопии в остеокластах пораженной кости, но не в каких-либо костных клетках (в том числе остеокластах) здоровых людей или больных с другими костными заболеваниями, за исключением пикнодизостоза обнаруживают внутриядерные включения. Некоторые из них морфологически сходны с нуклеокапсидами вирусов, принадлежащих к группе вируса кори. Исследования с применением непрямой иммунофлюоресценции и иммунопероксидазного метода подтверждают предположение о том, что эти включения действительно представляют собой нуклеокапсиды вируса кори. Другие данные указывают на то, что они обусловлены респираторным синцитиальным вирусом. В одной из областей Англии среди больных с костной болезнью Педжета оказалось больше владельцев собак, чем среди контрольного контингента; это могло бы указывать на роль собачьего вируса (например, вируса чумы плотоядных) в качестве первичного инфекционного агента. Таким образом, в разных случаях болезнь Педжета могла бы вызываться различными вирусами.

Патофизиология. Характерной особенностью заболевания является усиление резорб­ции кости, сопровождающееся ускорением и костеобразования, которого обычно доста­точно для компенсации резорбции. На ранних стадиях преобладают процессы резорбции (например, при варианте болезни, называемом ограниченным остеопорозом), и кость избыточно васкуляризуется. Это называют остеопоротической, остео­литической или деструктивной фазой болезни, при которой баланс кальция может быть отрицательным. Как правило, за чрезмерной резорбцией сразу же следует об­разование новой, но уже патологической костной ткани. В так называемой смешанной фазе заболевания скорость костеобразования настолько соответствует скорости резорбции, что увеличение кругооборота кости не отражается на общем балансе кальция.

По мере снижения активности заболевания скорость резорбции прогрессивно умень­шается, и в конце концов появляется прочная, плотная, менее васкуляризованная кость (так называемая остеопластическая, или склеротическая, фаза) и устанав­ливается положительный баланс кальция. При активной болезни Педжета скорость круго­оборота кости резко возрастает и иногда превышает норму в 20 раз. Количественная гистоморфометрия биоптатов пораженной кости подтверждает высокую скорость ее рекон­струкции, обнаруживая выраженное увеличение поверхностей резорбции с глубокими зуб­чатыми лакунами, содержащими гигантские остеокласты с множеством ядер. Поверхнос­ти костеообразования также увеличены, и края поражения выстланы большим количест­вом остеобластов. Повышена и скорость кальцификации. Нормальный кроветворный кос­тный мозг замещен рыхлой стромой, которая может содержать множество сосудов. Сте­пень возрастания кругооборота кости зависит от объема поражения и активности процес­са и коррелирует с повышением в плазме уровня костной щелочной фосфатазы, который при болезни Педжета выше, чем при любом другом заболевании, кроме врожденной гиперфосфатазии. Хотя ускорение резорбции кости обусловливает повышенное высвобож­дение из нее ионов кальция и фосфата, использование их при новообразовании кости и, вероятно, регуляция секреции паратиреоидного гормона по механизму обратной связи обычно удерживает концентрацию ионов кальция в плазме на нормальном уровне. Кон­центрация фосфата в плазме нормальна или слегка повышена. Когда равновесие между костеообразованием и резорбцией резко сдвигается в пользу последней, как это бывает при длительной иммобилизации или переломах, экскреция кальция с мочой может возрас­тать, и изредка возникает гиперкальциемия. С другой стороны, если костеобразование превышает резорбцию (что встречается относительно редко), может повышаться уровень паратиреоидного гормона в крови. Резорбция захватывает как органическую, так и мине­ральную фазу кости. Если неорганические ионы минеральной фазы реутилизируются в процессе костеобразования, то такие аминокислоты, как гидроксипролин и гидроксилизин, высвобождающиеся при резорбции коллагенового матрикса кости, утилизируются в процессе синтеза коллагена. Экскреция с мочой небольших пептидов, содержащих гидро­ксипролин, возрастает, отражая усиленную резорбцию кости. Экскреция с мочой пепти­дов с молекулярной массой 1500—2000, содержащих гидроксипролин и другие аминокис­лоты в характерном для коллагена соотношении, также увеличивается и коррелирует с ус­корением костеобразования. К другим маркерам повышенного синтеза матрикса относят­ся увеличение содержания остеокальцина (костный ГЛА-белок) (см. гл. 335) и длинных фрагментов проколлагена в плазме.

Рентгенологические изменения. Рентгенологические данные отражают характер основ­ного патологического процесса и фазу заболевания, преобладающую в момент исследова­ния. Чаще всего поражаются кости таза, затем следуют бедренные кости, череп, большие берцовые кости, пояснично-крестцовый и грудной отделы позвоночника, ключицы и реб­ра (именно в таком порядке). Мелкие кости поражаются реже. Литическая фаза заболева­ния обнаруживается не всегда, если только не поражаются кости черепа, как при огра­ниченном остеопорозе, с появлением резко очерченных рентгенопроницаемых участков в лобной, теменных и затылочных костях. В длинных костях участки лизиса обыч­но выявляются сначала с одного конца, откуда они распространяются к другому в виде растущего V-образного края. Повреждение может сопровождаться разрастанием корко­вого слоя и другими признаками злокачественного роста. Обычно за областью лизиса сле­дует зона повышенной плотности, отражающая процесс новообразования кости в смешан­ной фазе заболевания. В целом кость представляется увеличенной и более плотной с нерав­номерно расширенным шершавым и исчерченным корковым слоем; иногда эти изменения имеют очаговый характер. Часто наблюдаются поперечные рентгенопроницаемые линии (корковые надломы) на выпуклой стороне изогнутых длинных костей, особенно бедрен­ных и больших берцовых. Могут иметь место и полные переломы, причем некоторые из них начинаются в местах корковых надломов. Реконструкция пораженной кости осущес­твляется обычно по направлению тянущей мышечной силы или силы тяжести, которые определяют характерные боковые изгибы бедренных костей или передний изгиб больших берцовых костей, а также отложение основной массы плотной кости на выпуклой стороне изгибов. На смешанной стадии поражения черепа отмечаются увеличение и утолщение наружных костных пластин с неравномерными участками повышенной плотности, часто в виде пятен (рис. 338-1). Обычно наблюдается базилярная инвагинация с вовлечением основания черепа. Изменения тазовых костей также отражают сочетание процессов резор­бции и новообразования кости; последнему часто сопутствует характерное утолщение та­зовой арки. В склеротической фазе заболевания плотность кости может быть равномерно увеличенной; очерченность часто отсутствует. Это обычно наблюдается в лицевых костях, но иногда и в позвонках, которым гомогенность и плотность придают вид «слоновой кос­ти», сходный с таковым при типичной болезни Ходжкина, хотя в последнем случае пора­женные позвонки не увеличены.

Клинические проявления. Клинические проявления болезни Педжета непостоянны и зависят от степени поражения, его локализации и наличия сопутствующих осложнений. У многих больных симптомы вообще отсутствуют. В тяжелых случаях заболевание обнаруживается при рентгенологическом исследовании таза или позвоночника по поводу совер­шенно других состояний или жалоб или при выявлении повышенного содержания щелоч­ной фосфатазы в плазме. Иногда больных беспокоят отеки или деформации длинных кос­тей, а также нарушения походки вследствие разной длины и неравномерной нагрузки на нижние конечности. Увеличения черепа больные часто не замечают; иногда же они обра­щают внимание на увеличение размера головного убора, У некоторых больных первыми жалобами являются лицевые и головные боли; часто отмечаются боли в пояснице и ногах. Обычно боли тупые, но могут быть стреляющими или режущими. Боли в спине чаще всего локализуются в поясничной области и иррадиируют в ягодицы или нижние конечности. Эти боли, по-видимому, обусловлены патологическим процессом в самих костях и разру­шением суставных поверхностей со вторичным остеоартритом. Боли в ногах могут быть связаны с поперечными надломами коркового слоя по выпуклой боковой поверхности бедренных или передней поверхности больших берцовых костей. Наиболее болезненны обычно свежие литические повреждения, выявляемые при сканировании костей. Боли мо­гут быть следствием также повреждения тазобедренного сустава, напоминающим дегене­ративное его поражение, при котором происходит сужение суставной щели, разрастание костей по краю вертлужной впадины и ее углубление. В сетчатке глаза иногда видны сосу­дистые полоски. В результате непосредственного вовлечения в патологический процесс кос­точек внутреннего уха или костей в области улитки, а также повреждения VIII черепного нерва (при сужении слухового отверстия из-за костной патологии) возникает потеря слу­ха. Следствием разрастания пораженных костей основания черепа (платибазия) может быть сдавление ствола мозга с более серьезными неврологическими осложнениями. Наблюда­лось и сдавление спинного мозга (особенно в середине грудного отдела) с параплегией. Повреждения спинного мозга могут быть и следствием патологических переломов поз­вонков.

Рис. 338-1. Боковая рентгенограмма черепа 58-летней женщины с костной болезнью Педжета.

Осложнения. В пораженных болезнью Педжета конечностях резко возрастает крово­ток. В измененной кости происходит пролиферация сосудов, но ни анатомические, ни фун­кциональные исследования не подтверждают появления артериовенозных шунтов. Кро­воток возрастает не только в самой кости, но и в коже пораженной конечности, что обус­ловливает ее потепление, определяемое на ощупь. При распространенном заболевании, охватывающем более трети скелета, повышение кровотока может сопровождаться высо­ким минутным объемом. В редких случаях наблюдается так называемая сердеч­ная недостаточность с высоким минутным объемом. Однако, как правило, в основе сер­дечной патологии у лиц с болезнью Педжета лежат те же причины, что и у любых других больных аналогичного возраста. В деструктивной фазе болезни в пораженных костях мо­гут возникать патологические переломы. В костях, испытывающих действие силы тяжести, переломы часто бывают неполными, множественными и располагающими­ся на выпуклой стороне кости. Они возникают спонтанно или под влиянием легких травм, болезненны, но заживают самостоятельно и не оставляют после себя тяжелой инвалиднос­ти. Могут возникать и более тяжелые переломы. Полные переломы часто бывают попереч­ными, как если бы кость ломалась, подобно кусочку мела. В таких случаях перелом может нарушать тонкое равновесие между костеобразованием и резорбцией в пользу последней. Нарушение этого баланса на данной стадии проявляется повышением экскреции кальция с мочой; в редких случаях содержание кальция в сыворотке достигает опасного уровня.

Сколько-нибудь характерные изменения экскреции кальция с мочой отсутствуют, хотя она обычно выше при преобладании фазы резорбции. Именно это может определять не­сколько большую частоту образования мочевых камней у таких больных, хотя многие случаи мочевого калькулеза не связаны со специфическим поражением костей. Вто­ричные изменения хрящей тазобедренного сустава и костей коленного сустава иногда со­провождаются суставными симптомами. У мужчин с болезнью Педжета часто отмечают гиперурикемию и подагру, может иметь место и кальцифицирующий периартрит.

Самое страшное осложнение — это саркома. Она появляется, вероятно, не более чему 1% больных, хотя, по некоторым наблюдениям над пациентами со множественным поражением костей, иногда и чаще. Саркомы чаще всего развиваются в бедренных, плече­вых, черепных, лицевых и тазовых костях и редко — в позвонках. Примерно 20% опухолей мультицентричны. Гистологически они обычно представляют собой остеосаркомы, хотя встречаются фибросаркомы и хондросаркомы. Наиболее распространенные жалобы, ко­торые приводят к обнаружению сарком, — это нарастание болей и отеки. Уровень щелоч­ной фосфатазы в сыворотке больных с саркомами обычно отражает активность и распрос­траненность болезни Педжета. У отдельных больных рост саркомы сопровождается бур­ным повышением уровня фосфатазы, тогда как при ограниченной болезни Педжета он может быть лишь слегка повышенным и не служит маркером развития злокачественного поражения. После возникновения сарком прогноз неблагоприятный и резекция редко ока­зывается успешной. Местную деструкцию могут вызывать и репаративные гранулемы, очень напоминающие гигантоклеточные опухоли; но они не метастазируют.

Лечение. Большинство больных в лечении не нуждаются, поскольку заболевание у них протекает локально и бессимптомно. Показаниями к лечению служат постоянные боли в пораженных костях, сдавление нервных стволов, быстрое прогрессирование деформаций, приводящее к нарушениям позы и/или походки, застойная сердечная недостаточность с высоким минутным объемом, гиперкальциемия, выраженная гиперкальциурия с образо­ванием почечных камней или без них, повторные переломы или расхождение пораженных костей, а также подготовка к обширной ортопедической операции. Эффективным анальгезирующим средством является ацетилсалициловая кислота (аспирин) и, если больные могут переносить его в достаточно больших дозах (3,6—4 г/сут) в течение многих месяцев и лет, активность болезни, судя по снижению уровня щелочной фосфатазы в плаз­ме и экскреции гидроксипролина с мочой, может затухать. Такие нестероидные противо­воспалительные средства, как индометацин (по 25 мг 3—4 раза в сутки), также ос­лабляют боль, особенно при поражении бедренных костей. Глюкокортикоиды подавляют патологический процесс, но только в больших дозах (более 60 мг преднизона в сутки), которые обычно плохо переносятся больными и поэтому не рекомендуются. Интересно, что высокий минутный объем сердца у некоторых больных удается значительно снизить глюкокортикоидами уже за несколько дней. В отдельных случаях лечение включает и ор­топедические процедуры. Больным с тяжелым поражением бедренных костей может быть показано полное замещение суставов, а резкие изгибы, особенно больших берцовых кос­тей, корригируют обычно путем остеотомии. У больных с переломами или ортопедически­ми операциями, а также у больных, по тем или иным причинам не передвигающихся, в предвидении развития гиперкальциурии и гиперкальциемии следует периодически опре­делять содержание кальция в моче и сыворотке крови. Важно рано поднимать больного и обеспечивать достаточное потребление им жидкости. В таких случаях гиперкальциурию могут снижать препараты неорганического фосфата (5—6 г нейтрального фосфата натрия в день дробными дозами).

Ряд средств уменьшает чрезмерную резорбцию кости при болезни Педжета, и они мо­гут иметь терапевтическое значение. Длительное подкожное введение больным свиного, лососевого и человеческого кальцитонина приводит к снижению уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции гидроксипролина с мочой. Лечение кальцитонином в той или иной степени уменьшает интенсивность костных болей, улучшает неврологическую симптоматику и снижает повышенный минутный объем. Некоторые больные со временем перестают реагировать на свиной и лососевый кальцитонин из-за появления, вероятно, нейтрализующих антител. В таких случаях обычно сохраняется удовлетворительная реак­ция на человеческий кальцитонин. Когда уменьшение реакции не связано с появлением антител, постулируется развитие вторичного гиперпаратиреоза, хотя это и не может объ­яснять все случаи резистентности к кальцитонину. Кальцитонин, вероятно, наиболее эф­фективен у тех больных, боли у которых локализуютя в пораженных костях, а не связаны с патологией суставов. Дозы лососевого кальцитонина (форма, имеющаяся в США) состав­ляют 50—100 ЕД вдень при подкожном введении. В некоторых случаях частоту введения удается снизить до 3 раз в неделю. При тяжелым заболевании уровень щелочной фосфата­зы, хотя и снижается, но не до нормы. Через несколько недель или месяцев после отмены кальцитонина болезнь рецидивирует. У некоторых больных в интервале от 30 мин до не­скольких часов после инъекции возникает тошнота, иногда, со рвотой. Это может наблю­даться как в начале лечения, так и через месяцы и годы после него. Причина таких ослож­нений неизвестна, но они могут быть настолько тяжелыми, что заставляют прекратить введение препарата.

Эффективными средствами лечения при болезни Педжета служат такие цитоток­сические вещества, как пликамицин (Plicamycin) и дактиномицин. Парентераль­ное введение пликамицина по 10—25 мкг/кг массы тела в сутки на протяжении 10— 14 дней резко снижает экскрецию гидроксипролина с мочой с последующим уменьшением уровня щелочной фосфатазы в плазме и клиническим улучшением. Через несколько недель или месяцев после завершения терапии пликамицином вновь появляются признаки активного патологического процесса. Поддерживающая терапия может заключаться в еженедельном внутривенном разовом введении препарата. При дозах меньше 15 мкг/кг массы тела в не­делю токсичность пликамицина выражена слабо, хотя потенциальный риск и сохраняется.

Этидронат (Etidronate), дифосфонатное соединение, вводимое внутрь в дозах до 20 мг/кг в день, также служит эффективным средством торможения резорбции костей поч­ти у всех больных, а у некоторых вызывает и клиническое улучшение. В отличие от каль­цитонинов этидронат нередко нормализует биохимические сдвиги даже в тяжелых случа­ях заболевания. После отмены препарата содержание щелочной фосфатазы в сыворотке и экскреция гидроксипролина с мочой остаются сниженными в течение нескольких месяцев и лишь медленно возвращаются к исходному уровню. При дозах 20 мг/кг массы тела в сутки в течение 6 мес и более может тормозиться минерализация новообразуемой кости, что предрасполагает к переломам. Через несколько недель или месяцев после начала лече­ния у некоторых больных над участками костных повреждений появляются мучительные боли, которые могут быть настолько сильными, что требуется отмена препарата. При рент­генографии обнаруживают в некоторых случаях усиление лизиса кости. При отмене пре­парата это проходит. Поэтому рекомендуется применять в течение 6 мес дозы 5 или 10 мг/кг массы тела в день. В случае биохимического рецидива заболевания лечение можно возоб­новить через 3—12 мес.

В Европе для лечения пациентов с болезнью Педжета применяют и другие дифосфонатные соединения, такие как дихлорметилиден (Dichloromethylidene), 3-амино-1-гидроксипропилиден, аминогексан или производные аминобутана. Они начинают действовать быстрее и не ингибируют минерализацию. Использование этих средств в течение коротких сроков (недели) может вызвать ремиссию, длящуюся месяцами и даже годами. Хотя дифосфонаты и кальцитонин действуют в основном путем торможения резорбции костей, в дальнейшем снижается и скорость формирования новой кости. В результате кругооборот кости уменьшается, но скорости ее образования и резорбции продолжают, по-видимому, соответствовать друг другу. В условиях низкого кругооборота коллагеновые волокна кос­тного матрикса откладываются более упорядоченным образом, приближаясь к тому, что наблюдается в здоровой кости.

ГЛАВА 339. ГИПЕРОСТОЗ, НОВООБРАЗОВАНИЯ И ДРУГИЕ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОЙ И ХРЯЩЕВОЙ ТКАНИ

СтефенМ. Крейн, Алан Л. Шиллер (Stephen M. Krone, Alan L.Schiller)

Гиперостоз

Ряд патологических состояний обладает общей особенностью — увеличением массы кости на единицу объема (гиперостоз) (табл. 339-1). Рентгенологически такое увеличение костной массы проявляется повышенной плотностью кости, часто связанной с различны­ми нарушениями ее архитектоники. Без количественных гистоморфометрических данных обычно невозможно разграничить увеличение массы, обусловленное усиленным образо­ванием новой кости и сниженной резорбцией уже сформированной. При быстром отложе­нии костной ткани новообразуемая кость может иметь петлистое строение, но если процесс протекает медленнее, образуется истинная пластинчатая кость. Дополнительная костная ткань может локализоваться в надкостнице, в компактной кости коркового слоя или в тра­бекулах сетчатых участков. В мозговой области новая костная ткань откладывается на трабекулах и между ними и внедряется в медуллярные пространства. Типичные изменения такого рода наблюдаются в участках, окружающих опухоли, или при инфекциях. При не­которых заболеваниях, например при остеопойкилозе, костная масса разрастается пятна­ми, тогда как при других, например при злокачественной форме остеопетроза у детей, по­ражается большая часть скелета. Увеличение массы обычно не обусловливается преобла­данием минеральных веществ над матриксом. Исключение составляют такие заболевания, как остеопетроз, где могут образовываться островки кальцифицированного хряща. (Ми­неральная плотность кальцифицированного хряща выше, чем кости.) При некоторых за­болеваниях (таких как сопровождающий почечную недостаточность остеосклероз) кост­ная масса и рентгенплотность могут возрастать, хотя новая кость плохо минерализована и содержит расширенные пласты остеоида.

Некоторые из перечисленных в табл. 339-1 состояний подробнее обсуждаются в дру­гих главах, но можно сделать ряд обобщений. Повышенная плотность кости наблюдается иногда при фиброзном остеите, связанном с активным гиперпаратиреозом. При успешной коррекции гиперпаратиреоза скорость резорбции кости по отношению к скорости новооб­разования костной ткани резко снижается. Такое нарушение равновесия скоростей может привести к появлению участков с повышенной плотностью кости, особенно при ликвида­ции коричневых опухолей. При гипотиреозе могут быть снижены и скорость образования, и скорость резорбции кости, но когда баланс смещается в сторону костеобразования, появ­ляется более плотная кость, сохраняющая нормальное строение. Повышение плотности кости наблюдается также в некоторых случаях остеомаляции, связанной с нарушением функции почечных канальцев. Увеличение костной массы наряду с расширением пластов остеоида характерно, например, для хронической клубочковой почечной недостаточнос­ти. Тела позвонков приобретают большую плотность по верхнему и нижнему краю при

Таблица 339-1. Причины гиперостоза

1. Эндокринные нарушения Первичный гиперпаратиреоз Гипотиреоз Акромегалия

2. Радиационный остеит

3. Отравление химическими веществами Фтор

Элементарный фосфор Бериллий Мышьяк-Интоксикация витамином А Свинец Висмут

4. Остеомаляционные нарушения

Остеомаляция на почве патологии почечных канальцев (резистентность к витамину D или фосфатный диабет)

Хроническая недостаточность почечных клуб очков

5. Остеосклероз (локальный), связанный с хронической инфекцией

6. Остеосклеротическая фаза болезни Педжета

7. Остеосклероз, связанный с метастазами рака, злокачественной лимфомой и гематоло­гическими нарушениями (миелопролиферативные заболевания, серповидно-клеточ­ная анемия, лейкемия, миеломная болезнь, системный мастоцитоз)

8. Остеосклероз при эритробластозе плода

9. Остеопетроз

Детский (злокачественный, аутосомно-рецессивная форма) Взрослый (доброкачественный, доминантная форма)

Промежуточная форма с недостаточностью карбоангидразы II и почечно-канальцевым ацидозом

10. Прочие состояния Пикнодизостоз Остеомиелосклероз

Генерализованный корковый гиперостоз Генерализованный гиперостоз с пахидермией Врожденная гиперфосфатазия

Прогрессирующая диафизарная дисплазия (множественная гиперостозная остеопатия у детей, болезнь Камурати — Энгельманна)

Мелорхеостоз

Остеопойкилоз

Внутренний лобный гиперостоз

Рис. 339-1. Боковая рентгенограмма грудной клетки 9-месячного мальчика со «злокачес­твенной» формой остеопетроза.

Следует обратить внимание на равномерное увеличение минеральной плотности тел позвонков и от­четливое расширение концов ребер (стрелки), указывающее на рахит.

Рис. 339-2. Рентгенограмма позвоночника и таза 55-летнего мужчины с более доброкачес­твенной доминантной формой остеопетроза.

относительно рентгенпроницаемой середине. Такая картина «сэндвича» напоминает то, что наблюдается у некоторых больных с остеопетрозом и в английской литературе полу­чило название признака шерстяного ковра.

Остеопетроз. Остеопетроз (мраморная болезнь костей) с клинической, биохимической и генетической точки зрения представляет собой гетерогенное заболевание. Самую тяже­лую, детскую, форму можно отнести на счет нарушений дифференцировки и/или функций остеокластов. Несколько различных вариантов наследственного остеопетроза, напомина­ющих детскую форму заболевания у человека, наблюдается и у грызунов, и некоторые яз этих вариантов поддаются коррекции трансплантацией кроветворных клеток здорового донора. У человека детская форма остеопетроза проявляется еще во внутриутробной жиз­ни и прогрессирует после рождения, сопровождаясь выраженной анемией, гепатосплено­мегалией, гидроцефалией, поражением черепных нервов и приводя к смерти вследствие инфекции. Отдельные попытки трансплантировать костный мозг здоровых доноров для снабжения больного нормальными клетками-предшественниками остеокластов оказались успешными, и пораженная кость заселялась функционирующими остеокластами донор­ского происхождения с появлением рентгенологических и/или гистологических (в костных биоптатах) признаков резорбции кости. У некоторых больных с остеопетрозом обнаруже­ны изменения функции моноцитов периферической крови. В других случаях остеопетроза клинического улучшения удавалось добиться с помощью высоких доз кальцитриола.

Менее яркая взрослая форма заболевания наследуется как аутосомно-доминантный признак; анемия в данном случае не столь тяжела, неврологические нарушения не столь часты, а главным проявлением служат рецидивирующие патологические переломы. Хотя большинство случаев выявляются в младенчестве и детстве, у многих пациентов болезнь впервые диагностируют в зрелом возрасте при рентгенографии по поводу переломов или каких-то иных заболеваний. Не обнаружено преимущественного поражения одного из полов.

В семьях, где остеопетроз сочетается с почечно-канальцевым ацидозом и церебраль­ной кальцификацией, он наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание, не приво­дит к резкому укорочению жизни и сопровождается недостаточностью одного из изофер­ментов карбоангидразы (карбоангидразы II). Нарушения костной резорбции могут быть связаны с недостаточным выделением водородных ионов в соответствующих участках.

При остеопетрозе угнетаются как образование, так и резорбция кости, но последняя — особенно сильно. Часто в костях имеются включения островков нерезорбированного каль­цифицированного хряща. Нарушение реконструкции кости приводит к дезорганизации ее структуры с утолщением коркового слоя и сужением метафизарных каналов. Несмотря на повышенную плотность, кость становится неустойчивой к механическим воздействиям и легко ломается. Иногда компонентом остеопетроза у детей являются остеомаляция или рахит (рис. 339-1).

Гистологические изменения находят отражение на рентгенограммах (рис. 339-2), на которых видна равномерно плотная склерозированная кость, часто без деления на корко­вую и сетчатую части. Сохраняется первичный губчатый слой с центральными ядрами из кальцифицированного хряща, окруженными петлистой костью. Число остеокластов часто увеличено, но их функция, очевидно, нарушена. Они могут иметь нормальное строение или быть лишенными своих фестончатых краев, что указывает на возможность существо­вания различных изменений. Эти различия могут отражать гетерогенность данного син­дрома, как это имеет место при спонтанном остеопетрозе у грызунов. Обычно поражаются длинные кости с увеличением плотности всего ствола. В эпифизах могут наблюдаться оча­ги увеличенной плотности, соответствующие участкам нерезорбированного кальцифици­рованного хряща. Метафизы имеют характерную неправильную или скошенную форму. В длинных костях и позвонках горизонтальные полосы повышенной плотности переме­жаются с зонами сниженной плотности, что указывает на возможные колебания интенсив­ности нарушений в периоды роста. Изменения могут локализоваться также в черепе, кос­тях таза, ребрах и других костях. Фаланги и дистальные части плечевых костей при не слишком тяжелом заболевании могут сохранять нормальный вид.

Вторжение костной ткани в костномозговую полость сопровождается анемией миелофтизарного типа с очагами экстрамедуллярного кроветворения в печени, селезенке и лимфатических узлах и увеличением этих органов. При злокачественной форме болезни огромное число остеокластов может полностью вытеснить кроветворный костный мозг. Неврологические симптомы связаны со сдавлением черепных нервов, что иногда приво­дит к атрофии зрительного нерва, нистагму, отеку соска зрительного нерва, экзофтальму и нарушению экстраокулярной подвижности. Часто встречаются параличи лицевого нерва и глухота; описаны также повреждения тройничного нерва и аносмия. У детей с тяжелым заболеванием могут иметь место макроцефалия, гидроцефалия и судороги. Они подверже­ны инфекциям, таким как остеомиелит. Проявлением той формы остеопетроза, которая связана с недостаточностью карбоангидразы II, служит и почечно-канальцевый ацидоз.

При менее тяжелом, доминантном остеопетрозе примерно у 50% больных симптомы отсутствуют и заболевание обнаруживают случайно при рентгенографии. У других боль­ных имеются переломы, боли в костях, остеомиелит и парезы черепных нервов.

Переломы, даже при обычных травмах, — частое осложнение. Как правило, они за­живают удовлетворительно, хотя может отмечаться и задержка консолидации. В тех слу­чаях, когда заболевание впервые проявляется в зрелом возрасте, переломы могут состав­лять единственную клиническую проблему. У взрослых больных уровни кальция и щелоч­ной фосфатазы в плазме обычно нормальны, но у детей отмечается гиперфосфатемия и иногда умеренная гипокальциемия. Уровень кислой фосфатазы, как правило, повышен.

При разных формах остеопетроза поражения скелета неодинаковы, и даже в пределах одного клинического подтипа часто имеется генетическая и биохимическая гетерогенность. Как уже упоминалось, в отдельных случаях тяжелого остеопетроза у детей производили пересадку костного мозга от идентичных по HLA сиблингов, что, судя по гистологической и рентгенологической картине, приводило к усилению резорбции кости. При этом ослаб­лялась анемия, улучшались зрение и слух, а также рост и развитие. Имеется сообщение об идентификации при анализе на Y-хромосому ядер донора (мужчина) в остеокластах реци­пиента (женщина).

К сожалению, не всегда легко подобрать подходящего для трансплантации костного мозга донора, да и больной может оказаться плохим кандидатом на трансплантацию. Боль­ных с летальными формами заболевания лечили кальцитриолом. Такое лечение сопровож­далось появлением остеокластов с нормальными фестончатыми краями, а также других признаков усиления костной резорбции.

Пикнодизостоз. Пикнодизостоз напоминает остеопетроз, но протекает обычно более доброкачественно, не сопровождаясь гепатоспленомегалией, анемией или пораже­нием черепных нервов. Он проявляется не только генерализованным повышением плот­ности костей, но и низкорослостью, расхождением швов черепа, гипоплазией нижней че­люсти, сохранением молочных зубов и прогрессирующим акроостеолизом последних фа­ланг пальцев. Продолжительность жизни обычно не меняется, и поводом для выявления болезни служат, как правило, частые переломы. Пикнодизостоз наследуется как аутосом­но-рецессивный признак. У одного больного обнаружили периодическое повышение уровня кальцитонина в плазме, а его реакция на вливания кальция и глюкагона была повышена. Обусловливающий это заболевание ген может быть расположен на коротком плече малой акроцентрической хромосомы.

Остеомиелосклероз. Остеомиелосклероз представляет собой заболевание, при котором костный мозг исчезает вследствие диффузной фиброплазии, сопровождающейся иногда метаплазией костей. Когда последняя особенно выражена, на рентгенограммах обнаруживают повышенную плотность костей. На ранних стадиях петлистую кость мож­но увидеть между трабекулами, но позже она появляется в мозговом слое. Это заболевание представляет собой, вероятно, фазу течения миелопролиферативных расстройств, и для него характерно экстрамедуллярное кроветворение.

Генерализованный корковый гиперостоз (болезнь Ван-Бюхема) ха­рактеризуется остеосклерозом черепа (основание и свод), нижней челюсти, ключиц и ре­бер, а также утолщением коркового слоя диафизов длинных и коротких костей. Содержа­ние щелочной фосфатазы в сыворотке повышено, и болезнь может быть следствием уско­ренного образования кости нормального строения. Основные симптомы обусловлены сдав­лением нервов и включают атрофию зрительного нерва, паралич лицевого нерва и глухо­ту. При генерализованном гиперостозе с пахидермией (синдром Юлингера) склероз связан с усиленным субпериостальным образованием губчатой кости и рас­пространяется на эпифизы, метафизы и диафизы. Часто имеют место боли, опухание сус­тавов и утолщение кожи запястья.

Врожд