Физиология и регуляция функции яичек

Яички состоят из системы сперматогенных канальцев, где образуются и транспорти­руются сперматозоиды, и скоплений интерстициальных клеток, или клеток Лейдига, кото­рые вырабатывают андрогенные стероиды.

Клетки Лейдига

Синтез тестостерона. Биохимические реакции превращения стерина, содержащего 27 углеродных стероатомов, — холестерина — в андрогены и эстрогены показаны на рис. 330-1. Холестерин в клетке Лейдига может либо синтезироваться de novo, либо поступать в нее из липопротеидов плазмы. Холестерин превращается в тестостерон под воздействием пяти ферментов или ферментных комплексов. При этом боковая цепь холестерина отщеп­ляется в два этапа, что приводит к уменьшению размера молекулы (с 27 углеродных ато­мов до 19), а кольцо А стероида приобретает D⁴-З-кето-конфигурацию. Упомянутыми пятью ферментами являются 20,22-десмолаза, комплекс Зb-гидроксистероиддегидрогеназа-D^4,5-изомераза, 17a-гидроксилаза, 17,20-десмолазаи 17 b-гидроксистероиддегидрогеназа. Пер­вые четыре фермента содержатся и в надпочечниках.

Реакция, ограничивающая скорость синтеза тестостерона, — это превращение холес­терина в прегненолон под действием 20,22-десмолазы. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) гипофиза регулирует активность этого фермента, а также других, участвующих в биосин­тезе тестостерона. В клетке Лейдига синтезируются в небольших количествах и другие сте­роиды, включая эстрадиол.

Секреция и транспорт тестостерона. В норме в семенниках содержится лишь около 0,02 мг тестостерона. Поэтому, чтобы обеспечить суточную секрецию в плазму в среднем 5—6 мг гормона (что характерно для здорового молодого мужчины), это количество до­лжно полностью обновляться примерно 200 раз в сутки (рис. 330-2). Тестостерон в плазме транспортируют связывающие белки, главным образом альбумин и специфический тран­спортный белок — тестостеронсвязывающий глобулин (ТеСГ). Связанная и несвязанная фракции гормона в плазме находятся в динамическом равновесии, причем на долю сво­бодной фракции приходится примерно 1—3% общего количества гормона. Та доля при­сутствующего в крови тестостерона, которая может поступать в ткани, приблизительно равна сумме свободной и связанной с альбумином фракций, т. е. у здорового человека — около 40—45% общего содержания тестостерона в плазме.

Рис. 330-1. Пути образования андрогенов в яичках и превращения андрогенов в другие активные гормоны в периферических тканях.

Периферический метаболизм андрогенов. Тестостерон—это циркулирующий в крови предшественник (или прогормон), служащий для образования двух других активных ме­таболитов, которые опосредуют многие физиологические процессы, лежащие в основе эф­фекта андрогенов (см. рис. 330-1). С одной стороны, тестостерон может восстанавливаться в 5a-положении с образованием дигидротестостерона, который и обусловливает многие дифференцировочные, ростовые и функциональные сдвиги, характерные для развития осо­бей по мужскому типу и для вирилизации. У особей обоего пола присутствующие в крови андрогены могут также превращаться в периферических тканях в эстрогены. Таким обра­зом, физиологические эффекты тестостерона отражают сочетанное влияние самого тестос­терона и активных андрогенных и эстрогенных его метаболитов. Кроме того, у здоровых мужчин небольшие количества эстрадиола и дигидротестостерона секретируются семен­никами, а также образуются из слабого надпочечникового андрогена — андростендиона.

Количественные соотношения между циркулирующими в крови андрогенами и обра­зующимися эстрогенами у здорового молодого мужчины показаны схематически на рис. 330-2. Скорость продукции тестостерона и андростендиона в среднем составляет соответ­ственно 6 и 3 мг/сут. Всю продукцию эстрона (в среднем 66 мкг/сут) можно отнести за счет

Рис. 330-2. Продукция андрогенов и эстрогенов у здорового молодого мужчины.

В верхних квадратах указана средняя продукция андростендиона и тестостерона, а в нижних — сред­няя суточная продукция эстрона и эстрадиола. Эстрогены образуются путем ароматизации (квадрат­ные скобки) вне железы или непосредственно секретируются яичками. Вертикальные стрелки отража­ют скорости ароматизации андрогенов вне железы, а горизонтальные — взаимопревращение андроге­нов и эстрогенов под действием 17b-гидроксистероиддегидрогеназы. Таким образом, эстрадиол обра­зуется из тестостерона плазмы, из эстрона и в результате прямой секреции яичками. (Из Р. С. MacDonald et al.)

Рис. 330-3. Регуляция образования тестостерона и сперматозоидов лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Обозначения: Х — холестерин, Т — тестостерон.

его образования из циркулирующих в крови предшественников. Средняя скорость про­дукции эстрадиола — примерно 45 мкг/сут; около 35% этого количества образуется из тес­тостерона крови, 50% — из слабого эстрогена эстрона и 15%) непосредственно секретирует­ся в кровь семенниками. При повышении уровня гонадотропинов количество эстрадиола, секретируемого семенниками, увеличивается.

Восстановленные в 5a-положении и эстрогенные метаболиты могут оказывать мест­ное (паракринное) действие в тех тканях, где они образуются, или попадать в кровь и дей­ствовать как гормоны на другие ткани. Дигидротестостерон крови образуется главным образом в тканях-мишенях для андрогенов, тогда как эстрогены образуются во многих тканях, особенно в жировой. Общая скорость образования эстрогенов вне эндокринных желез возрастает с увеличением массы жировой ткани и с возрастом.

Содержащиеся в плазме тестостерон и его активные метаболиты инактивируются в печени и выводятся из организма преимущественно с мочой; примерно половина их коли­чества, обновляющегося в течение суток, экскретируется в составе 17-кетостероидов мочи (в основном в виде андростерона и этиохоланолона), а остальная часть выводится в виде полярных соединений (диолы, триолы и конъюгаты).

Гонадотропная регуляция и секреция тестостерона. Секреция тестостерона регулирует­ся гипофизарным ЛГ (рис. 330-3). (Подробности функции гипофиза см. в гл. 321.) Секре­цию тестостерона может повышать также фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), сти­мулируя, вероятно, созревание клеток Лейдига. В свою очередь тестостерон регулирует чув­ствительность гипофиза к гипоталамическому либерину — рилизинг-гормону лютеинизи­рующего гормона (ЛГРГ). Хотя в гипофизе тестостерон может превращаться в дигидро­тестостерон и эстрогены, но главным регулятором секреции гонадотропинов служит все же сам тестостерон. Он влияет также на центральную нервную систему, замедляя образо­вание или секрецию ЛГРГ и уменьшая частоту импульсов его секреции. В обычных условиях процесс секреции ЛГ очень чувствителен к влиянию тестостерона по механизму об­ратной связи: полное подавление секреции ЛГ происходит при введении уже таких коли­честв экзогенного андрогена, которые примерно равны его суточной продукции (около 6 мг). Однако при длительном повышении уровня ЛГ в плазме (как это наблюдается при тестикулярной недостаточности) понижается чувствительность гипофиза к регулирующе­му действию экзогенного андрогена по механизму отрицательной обратной связи.

Рис, 330-4. Суточный профиль концентрации Л Г и тестостерона в плазме крови здорового мужчины (отбор проб каждые 20 мин). (Из Griffin a. Wilson, 1980.)

Рис. 330-5. Современные представления о действии андрогенов.

Обозначения: Т — тестостерон, Д — дигидротестостерон, Е — эстрадиол, Р — рецепторный бе­лок, Р' — трансформированный рецепторный белок, Л Г — лютеинизирующий гормон, 5а-Ред — 5и-редуктаза.

Ни концентрация тестостерона, ни уровень ЛГ в плазме не остаются постоянными; для них характерны импульсные колебания, что отражает изменения скорости секреции этих гормонов (рис. 330-4). Резкие выбросы Л Г и тестостерона во сне свидетельствуют о начале полового созревания у мальчиков. У пожилых мужчин суточные колебания ампли­туды секреторных импульсов ЛГ и тестостерона сглаживаются; максимальная концентра­ция этих гормонов по утрам лишь на 10—15% превышает их уровень в остальное время суток.

Действие андрогенов. Основные функции андрогенов заключаются в регуляции секре­ции гонадотропинов, формировании мужского фенотипа в процессе половой дифферен­цировки и индукции полового созревания с последующим поддержанием деятельности половых органов. Клеточные механизмы, посредством которых осуществляются эти фун­кции андрогенов, схематически представлены на рис. 330-5. Тестостерон (Т) проникает в клетку путем пассивной диффузии. Внутри клетки он может превращаться в дигидротес­тостерон (Д) под действием фермента 5a-редуктазы. Затем Т или Д связываются с цито­зольным белком — рецептором андрогенов (Р). Гормонрецепторный комплекс (ТР или ДР) трансформируется таким образом, что приобретает способность связываться с ДНК (ТР' или ДР') и транслоцируется в ядро, где и прикрепляется к специфическим участкам хромо­сом. В результате образуется новая информационная РНК и в цитоплазме клетки появля­ется новый белок.

Хотя тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одними и теми же рецепто­рами, физиологическая роль их неодинакова. Комплекс тестостерон—рецептор регулиру­ет секрецию гонадотропинов, а также обусловливает фазу стимуляции вольфовых прото­ков в процессе половой дифференцировки (см. гл. 333). Комплекс же дигидротестостерон— рецептор определяет внешнюю вирилизацию во время эмбриогенеза и основную часть андрогенного действия при половом созревании и половой жизни взрослого мужчины, включая инициацию и поддержание сперматогенеза. Механизм разграничения этих фун­кций тестостерона и дигидротестостерона неизвестен. Неизвестны также механизмы, пос­редством которых эстрогены усиливают или блокируют влияния андрогенов. Предпола­гают, что действие эстрадиола опосредуется механизмом, аналогичным таковому для ан­дрогенов, но с привлечением своего собственного рецепторного белка (см. гл. 331).

Семенные канальцы и сперматогенез

Нормальная функция семенных канальцев зависит как от влияния гипофиза, так и от активности прилежащих клеток Лейдига; для запуска и поддержания нормального спер­матогенеза необходимы и ФСГ, и андрогены (см. рис. 330-3). ФСГ действует в основном на клетки Сертоли в семенных канальцах. Последние содержат также специфические ре­цепторы андрогенов. Андрогены, по-видимому, требуются для начальной стадии сперма­тогенеза, тогда как ФСГ — для конечных стадий развития сперматид. У здорового взрос­лого мужчины этот механизм обеспечивает образование более 200 млн сперматозоидов в сутки.

Клетка Сертоли не способна синтезировать стероидные гормоны de novo, и ее актив­ность определяется тестостероном, диффундирующим в нее из соседних клеток Лейдига. В сертолиевых клетках, однако, тестостерон превращается в эстрадиол и дигидротестосте­рон. Семенные канальцы вырабатывают также пептидный гормон ингибин, который ре­гулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарной системой (см. рис. 330-3). Неясно, яв­ляется ли ингибин главным физиологическим регулятором ФСГ; тестостерон и эстрадиол также могут ингибировать секрецию ФСГ, а изменив частоту импульсов ЛГРГ, можно избирательно повысить секрецию ФСГ.

Сложная система, в которой функцию семенников регулируют два гормона гипофиза, создает очень точный механизм двойного контроля, где уровень тестостерона в плазме и образование сперматозоидов оказывают обратное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорости собственной продукции (см. рис. 330-3).