Глава 329. гипогликемия; инсулинома и другие гормонально-активные опухоли поджелудочной железы

Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубинштейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein)

Сохранение постоянной концентрации глюкозы в плазме — необходимое условие здо­ровья. Опасность гипогликемии (в короткие промежутки времени более опасной, чем ги­пергликемия) объясняется тем, что глюкоза служит основным энергетическим субстратом для мозга. В отсутствие глюкозы, как и кислорода, нарушается функция мозга, возникает повреждение ткани, и, если дефицит сохраняется достаточно долго, наступает смерть. Чув­ствительность мозга к гипогликемии обусловливается тем, что в отличие от других тканей организма он не способен использовать свободные жирные кислоты крови в качестве ис­точника энергии. Короткоцепочечные метаболиты свободных жирных кислот — ацетоуксусная и b-гидроксимасляная кислоты («кетоновые тела») эффективно окисляются мозгом и при умеренной концентрации в плазме могут защищать центральную нервную систему от повреждений, вызываемых гипогликемией. Однако, поскольку кетоз развивается в те­чение нескольких часов, кетогенез не может служить эффективным механизмом защиты от острой гипогликемии. Таким образом, для сохранения функции центральной нервной сис­темы на ранних стадиях голодания или в условиях гипогликемии требуется быстрое увели­чение продукции глюкозы печенью. Одновременно уменьшается использование глюкозы периферическими тканями, которые «переключаются» на альтернативный субстрат — сво­бодные жирные кислоты. Эти адаптивные механизмы контролируются гормонами и в обыч­ных условиях достаточно эффективны. Однако иногда система разрушается или не справля­ется с нагрузкой, что приводит к возникновению клинического синдрома гипогликемии.

Механизмы защиты от гипогликемии. Механизмы развития гипогликемических со­стояний легче всего понять, если вкратце рассмотреть нормальный метаболизм энергети­ческих субстратов. В обычных условиях энергетические потребности организма удовлет­воряются экзогенными веществами, поступающими с пищей. Окисление молекул, входя­щих в состав пищевых продуктов, до двуокиси углерода и воды сопровождается образова­нием аденозинтрифосфата (АТФ) — главного макроэргического соединения организма. В каком-то смысле жизнь можно определить как постоянную способность производить АТФ (и аналогичные макроэргические нуклеотиды) для поддержания любых проявлений кле­точной активности. Когда потребление калорий превышает сиюминутные энергетические потребности, как это бывает после обычного приема пищи, избыток субстратов накапли­вается в форме жира, структурного белка и гликогена. Поток субстратов в этой фазе, назы­ваемой анаболической, движется от кишечника к печени, в места утилизации и на­копления. Основной гормон, регулирующий анаболическую фазу обмена веществ, — это инсулин; уровень контррегуляторных гормонов в этот период снижен.

Катаболическая стадия обмена веществ начинается примерно через 5—6 ч пос­ле еды. В нормальных условиях единственный существенный период метаболизма — это ночное голодание, но иногда, в частности при тяжелых заболеваниях, этот период может длиться гораздо дольше. В период голодания/катаболизма происходит ряд обменных сдви­гов, направленных на то, чтобы сохранить уровень глюкозы в плазме в границах, обеспе­чивающих безопасность центральной нервной системы и в то же время сохранить энерге­тическое снабжение других тканей организма. Такая перестройка осуществляется двумя механизмами. Во-первых, активируется образование глюкозы в печени, а во-вторых, боль­шинство других тканей переключается на использование липидов. Вначале глюкоза, вы­свобождающаяся из печени, почти целиком образуется из печеночного гликогена. Однако поскольку печень человека содержит в среднем лишь около 70 г доступного гликогена, гликогенолиз способен поддерживать нужный уровень глюкозы в плазме только короткое время (обычно не более 8—10 ч). При физической нагрузке, стрессе или тяжелых заболева­ниях этот период значительно сокращается. Чтобы компенсировать снижение уровня гли­когена, быстро начинается глюконеогенез, при котором возникает поток субстратов от мышц и жировой ткани в печень и далее к местам утилизации. Предшественниками в син­тезе глюкозы служат лактат/пируват и аминокислоты (в основном аланин) из мышц и гли­церин, высвобождаемый жировой тканью в результате липолиза.

Переключение на жировой тип обмена достигается путем активации гормончувстви­тельной липазы в жировой ткани; этот фермент гидролизует запасенные триглицериды с образованием длинноцепочечных жирных кислот и глицерина. Судьба первых двояка. Большая их часть (в норме около 120 г в сутки) используется непосредственно, а остальная (примерно 40 г в сутки) окисляется в печени до ацетоуксусной и b-гидроксимасляной кис­лот. Эти кетоновые тела могут эффективно использоваться в качестве источников энергии большинством тканей (причем самой печенью лишь в минимальной степени), но их основ­ная роль, как уже отмечалось, — служить запасным субстратом для мозга. Переключение большинства тканей на питание липидами важно потому, что преимущественная утилиза­ция свободных жирных кислот и кетоновых тел вместо глюкозы обеспечивает сохранение последней для использования центральной нервной системой.

Катаболическая стадия обмена веществ опосредуется снижением концентрации инсу­лина в плазме наряду с усилением секреции четырех контррегуляторных гормонов: глюка­гона, адреналина, кортизола и гормона роста. Кроме того, непосредственно в тканях из симпатических нейронов высвобождается норадреналин. Главное значение в поддержа­нии уровня глюкозы придают глюкагону, тогда как адреналин играет дублирующую, или второстепенную, роль. Адреналин в качестве средства защиты от гипогликемии приобре­тает основное значение при сахарном диабете, когда реакция глюкагона очень рано исче­зает (см. гл. 328).

Анаболическая и катаболическая стадии обмена веществ отражены в табл. 329-1. На­рушение любого из адаптивных механизмов может привести к гипогликемии.

Таблица 329-1. Цикл еда—голодание

Стадия	Основ­ной гормон	Субстраты в плазме	Направление потока субстратов	Активируемый процесс
Анаболическая'	Инсу­лин	­ Глюкоза	От органов брюш­ной полости к местам утилиза­ции и накопления	Накопление гли­когена
­ Триглицериды	Синтез белка
­ Аминокислоты с разветвленной цепью	Образование три­глицеридов
¯ Свободные жир­ные кислоты
¯ Кетоновые тела
Катаболическая2	Глю­кагон	¯ Глюкоза	От мест накопления в печень и места утилизации	Гликогенолиз
¯ Триглицериды	Глюконеогенез
­ Аланин и глута­мин3	Протеолиз
­ Свободные жир­ные кислоты	Липолиз
­ Кетоновые тела	Кетогенез

¹ Ожидаемые сдвиги в течение первых часов после приема смешанной пищи из жиров, углеводов и белков.

² Главная катаболическая стадия осуществляется во время ночного голодания, хотя частично катаболизм происходит и между приемами пищи.

³ Стрелками показано изменение концентрации в плазме, кроме аланина и глутамина. Хотя их концентрация в артериальной крови относительно стабильна, но поглощение печенью и кишечником в катаболическую стадию возрастает.

Симптомы гипогликемии. Симптомы гипогликемии подразделяют на две основные группы: обусловленные избыточной секрецией адреналина и обусловлен­ные дисфункцией центральной нервной системы. Быстрый выброс ад­реналина вызывает потливость, тремор, тахикардию, ощущение тревоги и голода. Сим­птомы со стороны центральной нервной системы включают головокружение, головную боль, затуманенное зрение, притупленность психического восприятия, спутанность созна­ния, поведенческие сдвиги, судороги и полную потерю сознания. При постепенном разви­тии гипогликемии преобладают симптомы со стороны центральной нервной системы, а адреналиновая фаза может пройти незамеченной. При более быстром снижении уровня глюкозы в плазме (как в случае реакции на инсулин) превалируют адренергические сим­птомы. У больных диабетом адренергические симптомы могут и не проявляться, если име­ется тяжелая невропатия.

Классификация. Гипогликемию традиционно делят на возникающую после еды (реактивную) и натощак. В первом случае патологически низкая концентрация глю­козы в плазме отмечается только в ответ на прием пищи, тогда как во втором для появле­ния этого состояния требуется длительное (в течение многих часов) голодание. У больных с гипогликемией натощак (особенно у лиц, страдающих инсулиномой) может проявляться и реактивный компонент, но у больных с реактивной гипогликемией симптомы без при­ема пищи не развиваются. При гипогликемии натощак патологические симптомы, как правило, связаны с падением уровня глюкозы в плазме, но часто те же симптомы возника­ют и без видимой причины.

Причины гипогликемии. Гипогликемия после еды. Некоторые причины ги­погликемии после еды приведены в табл. 329-2. Наиболее распространенной служит али­ментарный гиперинсулинизм. Гипогликемия после еды у больных, перенесших гастрэкто­мию, гастроеюностомию, пилоропластику или ваготомию, возникает, вероятно, из-за быс­трого опустошения желудка с кратковременным всасыванием глюкозы и чрезмерной сек­реции инсулина. В таких условиях концентрация глюкозы снижается быстрее, чем уровень инсулина, и возникающий дисбаланс между инсулином и глюкозой приводит к гипогли­кемии. У детей с нарушенной толерантностью к фруктозе и галактоземией (см. гл. 314) гипогликемию вызывает соответственно прием фруктозы или галактозы. Иногда у вос­приимчивых детей без инсулиномы это состояние может быть следствием приема лейцина. К причинам реактивной гипогликемии обычно относят и сахарный диабет в его ранней фазе. По нашим же наблюдениям, симптомы гипогликемии до начала лечения по поводу диабета, если и встречаются, то крайне редко. У лиц с предиабетом, у которых толеран­тность к глюкозе не нарушена, при проведении перорального теста толерантности к глю­козе может отмечаться Позднее снижение уровня глюкозы в плазме крови, но это не озна­чает гипогликемии. Действительно, такой характер сахарной кривой сходен с часто на­блюдающимся у здоровых лиц (см. ниже).

Идиопатическую алиментарную гипогликемию подразделяют на две группы: истин­ная гипогликемия и синдром негипогликемии. Первая представляет собой редко встречающееся состояние, при котором после еды регулярно появляются адре­нергические симптомы, а концентрация глюкозы в плазме крови при этом низкая. Исчеза­ют симптомы после приема углеводов. Механизм заболевания неизвестен, хотя можно предположить роль небольших (функциональных) нарушений в желудочно-кишечном трак­те. У некоторых больных с истинной гипогликемией после еды диагностируют инсулино­му (см. ниже). Синдром негипогликемии встречается часто и характеризуется регулярным появлением через 2—5 ч после приема пищи адренергических симптомов, свой­ственных гипогликемии; уровень глюкозы в плазме крови при этом сохраняется в пре­делах нормы. К сожалению, больные часто диагностируют у себя данное состояние на ос­новании сведений, полученных из популярной литературы, описывающей гипогликемию в качестве распространенной причины плохого самочувствия. Кроме того, почти повсе­местно есть врачи, так называемые специалисты по «гипогликемии», часто устанавливаю­щие этот диагноз. Обычно такой диагноз они ставят на основании результатов 5-часового теста толерантности к глюкозе, если между 2-м и 5-м часами после приема глюкозы ее уро­вень в плазме крови оказывается ниже «нормы».

По поводу негипогликемии следует задать два вопроса. Во-первых, что обусловлива­ет появление соответствующих симптомов (которые могут инвалидизировать больного)? И во-вторых, можно ли диагностировать гипогликемию с помощью теста толерантности к глюкозе? Жалобы на нервозность, слабость, тремор, сердцебиение, головокружение и пот­ливость, предъявляемые такими больными, связаны, вероятно, с выбросом адреналина. Многие во всем остальном здоровые люди иногда испытывают аналогичные ощущения и даже могут получать облегчение после еды. С другой стороны, у лиц с синдромом негипо­гликемии эти симптомы возникают регулярно. В одном из исследований были суммирова-

Таблица 329-2. Причины гипогликемии после еды (реактивной)

Алиментарный гиперинсулинизм

Наследственное нарушение толерантности к фруктозе

Галактоземия

Чувствительность к лейцину

Идиопатическая ны результаты 5-часового теста толерантности к глюкозе, проведенного у 80 больных с соответствующими симптомами, регулярно повторяющимися после еды. Наличие гипо­гликемии признавали в том случае, если: 1) уровень глюкозы в плазме крови на протяже­нии теста падал ниже 60 мг% (600 мг/л); 2) появлялись симптомы или признаки гипоглике­мии; 3) с 39-й по 90-ю минуту после снижения уровня глюкозы в плазме до минимума со­держание кортизола в плазме возрастало не менее чем в 2 раза (что указывало на гипогли­кемию, достаточную для активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси). Лишь 18 из 80 (23%) обследованных, у которых анамнез позволял предполагать гипогликемию пос­ле еды, удовлетворяли этим критериям. Из лиц сопоставимой контрольной группы, не предъ­являющих жалоб, 25% удовлетворяли всем трем критериям. При приеме больными и кон­трольными лицами смешанной пищи ни в одном случае не отмечалось падения уровня глюкозы в плазме ниже 60 мг% (600 мгл), но у 14 из 18 больных (78%) появились симпто­мы, неотличимые от спонтанных и от возникавших после приема глюкозы. Отсутствие гипогликемии после приема смешанной пищи, несмотря на появление типичных симпто­мов, было подтверждено и другими исследованиями. Таким образом, синдром, называе­мый негипогликемией, оправдывает свое название, так как жалобы появляются в отсутствие реальной гипогликемии после приема смешанной пищи. У большинства подо­бных пациентов выброс адреналина, несомненно, обусловлен стрессом и/или чувством страха. Однако не исключено, что у некоторых больных в основе синдрома лежит патологический выброс адреналина в ответ именно на поглощенную пищу. Переедание сахарозы или глюкозы может стимулировать симпатическую нервную систему, но у здоровых лиц при этом секрети­руется преимущественно норадреналин, а не адреналин. Не исключено, что такие больные об­ладают повышенной чувствительностью к нормальной секреции адреналина после еды. Что­бы избежать путаницы с истинными гипогликемическими состояниями, вместо терминов

«идиопатическая гипогликемия после еды» и «негипогликемия» пред­ложено название «идиопатический постпрандиальный синдром».

Гипогликемия натощак. В основе гипогликемии натощак лежат множество причин, но во всех случаях существует дисбаланс между печеночной продукцией глюкозы и ее утилизацией периферическими тканями. Иногда гипогликемия обусловливается в основном нарушением продукции глюкозы; у других больных это состояние является следствием чрезмерной ее утилизации. Эти две формы можно различить по количеству глюкозы, тре­бующемуся для предотвращения гипогликемии в течение 24 ч. Если оно превышает 200 г, можно полагать, что имеет место чрезмерная утилизация. Такое предположение основано на следующем расчете. У человека выход глюкозы из печени после ночного голодания в норме составляет примерно 2 мг/кг в 1 мин, или 196 г за 24 ч при массе тела 70 кг¹. Посколь­ку этого достаточно, чтобы предотвратить гипогликемию, низкий уровень глюкозы в плаз­ме после приема 200 г глюкозы служит веским доказательством повышенной утилизации глюкозы. Болезни, которые могут сопровождаться ускоренной утилизацией глюкозы, обыч­но характеризуются и недостаточной продукцией ее (относительной или абсолютной), и в некоторых случаях последняя имеет преимущественное значение. Нарушение реакции пе­чени на увеличение потребностей организма в глюкозе в условиях чрезмерной ее утилиза­ции может обусловливаться несколькими механизмами, но ключевую роль играет, по всей вероятности, сохранение секреции инсулина на таком уровне, который способен ограни­чить действие на печень глюкагона. Также имеет значение и недостаточное высвобожде­ние аминокислот из мышц (что необходимо для глюконеогенеза) и/или нарушение достав­ки в печень или окисления жирных кислот (что необходимо для обеспечения максималь­ной скорости глюконеогенеза).

Короче говоря, если потребность в глюкозе превышает 200 г в сутки, повышено погло­щение ее периферическими тканями. Если же для профилактики гипогликемии нужно ме­нее 200 г глюкозы, установить причину первой невозможно, так как состояние, способное обусловить чрезмерную утилизацию, в данном случае могло бы вызывать в основном на­рушение продукции глюкозы. Классификация гипогликемии натощак, основанная на раз­граничении недостаточной продукции и чрезмерной утилизации глюкозы, приведена в табл. 329-3. При других состояниях также встречаются отдельные формы гипогликемии.

¹ Здоровые люди могут усвоить гораздо больше, чем 200 г глюкозы, без возникнове­ния гипергликемии. Поэтому данное правило справедливо только в том случае, если для профилактики гипогликемии требуется большие количества глюкозы, т. е. если содержа­ние глюкозы в плазме падает ниже ее уровня натощак и остается низким, несмотря на ин­фузию 200 г глюкозы в сутки.

Таблица 329-3. Основные причины гипогликемии натощак

I. Состояния, приводящие в основном к недостаточной продукции глюкозы

1. Гормональная недостаточность (гипопитуитаризм; недостаточность надпочечни­ков; недостаток катехоламинов; недостаток глюкагона)

2. Ферментативные нарушения (глюкозо-б-фосфатаза; печеночная фосфорилаза; пируваткарбоксилаза; фосфоенолпируваткарбоксикиназа; фруктозо-1,6-дифосфатаза; гликогенсинтетаза)

3. Недостаточность субстрата (кетозная гипогликемия у детей; тяжелое голодание, истощение мышечной ткани; поздние сроки беременности)

4. Приобретенные болезни печени [застой в печени; тяжелый гепатит; цирроз; уремия (вероятно, множество механизмов)]

5. Фармакологические средства (алкоголь; пропранолол; салицилаты)

II. Состояния, приводящие в основном к чрезмерной утилизации глюкозы

1. Гиперинсулинизм (инсулинома; экзогенный инсулин; препараты сульфонилмо­чевины; иммунные заболевания с образованием антител к инсулину; хинин при трехдневной молниеносной малярии; эндотоксический шок)

2. Адекватный уровень инсулина (внепанкреатические опухоли; системная недоста­точность карнитина; недостаточность ферментов окисления жира; кахексия с исто­щением жировой ткани)

Недостаточная продукция глюкозы. При образовании глюкозы в пече­ни вначале происходит распад запасенного гликогена, а затем начинается глюконеоге­нез — синтез глюкозы из предшественников, поступающих в печень из периферических тканей. Причины недостаточной продукции глюкозы при голодании можно сгруппиро­вать в пять общих категорий: 1) гормональная недостаточность; 2) нарушения отдельных ферментов гликогенолиза или глюконеогенеза; 3) недостаточное поступление субстратов;

4) приобретенные болезни печени; 5) фармакологические вещества. Чаще всего к гипогли­кемии приводят гипопитуитаризм и недостаточность надпочечников. Нарушения секре­ции катехоламинов или глюкагона встречаются редко. Ферментативные дефекты, веду­щие к гипогликемии, наблюдаются, как правило, у детей. Классическим примером нару­шения распада гликогена служит недостаточность глюкозо-6-фосфатазы, но гипоглике­мия может возникать у детей младшего возраста при недостаточности печеночной глико­генфосфорилазы, при других формах гликогенозов (см. гл. 313), а также при невозможнос­ти образовывать гликоген вследствие недостаточности гликогенсинтетазы. Кроме глюкозо-6-фосфатазы, для глюконеогенеза необходимы еще три фермента: пируваткарбоксила­за, фосфоенолпируваткарбоксикитаза и фруктозо-1,6-дифосфатаза (рис. 329-1). Если ак­тивность любого из этих ферментов снижается, развивается гипогликемия, часто в сочета­нии с лактат-ацидозом. Недостаточность субстратов — один из вероятных механизмов развития кетозной гипогликемии у детей, поскольку у таких больных замедлен кругообо­рот аланина. Недостаточное поступление субстратов может также играть роль в генезе ги­погликемии при голодании, состояниях, характеризующихся истощением мышечной тка­ни, хронической почечной недостаточности и на поздних стадиях беременности. Тяжелую гипогликемию могут вызывать приобретенные болезни печени. Особенно глубокую ги­погликемию вызывает застой крови в печени, связанный с правосторонней сердечной не­достаточностью, но симптомы гипогликемии могут возникать и при тяжелом вирусном гепатите, циррозе. Гипогликемию при почечной недостаточности обусловливает подавле­ние компенсирующей функции печени уремией, но и другие механизмы могут играть оп­ределенную роль.

Гипогликемию вызывает ряд фармакологических средств—инсулин, препараты суль­фонилмочевины, алкоголь. Алкоголь вызывает гипогликемию только на фоне длительно­го голодания, которое истощает запасы гликогена в печени. В этих условиях печеночная продукция глюкозы зависит от глюконеогенеза. Окисление этанола в печени сопровождается образованием больших количеств НАД'Н, восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотида (НАД), в цитозоле клетки. Повышенное отношение НАД•Н/НАД направляет оксалоацетат в сторону образования малата, снижая его доступность для фосфоенолпируваткарбоксикиназы, т. е. для глюконеогенеза (см. рис. 329-1). Поэтому нор­мальная последовательность глюконеогенеза из пирувата блокируется, что приводит к уменьшению выхода глюкозы из печени и к гипогликемии. Причем симптомы могут воз­никать даже при концентрации алкоголя в плазме не выше 25 мг % (250 мг/л). Вызываемая этанолом гипогликемия встречается обычно у взрослых больных, но может наблюдаться и у детей, по ошибке выпивших алкогольный напиток. Следующей по частоте причиной гипогликемии среди лекарственных средств являются салицилаты (у детей) и пропранолол (анаприлин). Пропранолол, по-видимому, вызывает гипогликемию в состоянии голода или у получающих инсулин больных диабетом в результате нарушения гликогенолитичес­кой реакции. При диабете это вещество может также снимать ощущение надвигающейся гипогликемии, блокируя следствия выброса адреналина. Иногда гипогликемия возникает под влиянием и других лекарственных средств, но их причинная роль часто остается недо­казанной.

Чрезмерная утилизация глюкозы. Различают два механизма чрезмерной утилизации глюкозы. В одном случае имеется гиперинсулинизм, а во втором концентра­ция инсулина в плазме низка. Существуют четыре основные причины гиперинсулинеми­ческой гипогликемии: инсулинома, экзогенное введение инсулина, прием препаратов суль­фонилмочевины и особая форма аутоиммунитета к инсулину. В районах, эндемичных по малярии, у некоторых больных развивается гиперинсулинемическая гипогликемия при при­еме хинина. Гипогликемия у больных диабетом, получающих инсулин или пероральные средства, не представляет диагностических трудностей. Затруднения возникают в тех слу­чаях, когда лица, не страдающие диабетом, из-за психических нарушений намеренно и тайно вызывают у себя гипогликемию с целью навести на мысль о наличии инсулинпроду­цирующей опухоли. Дифференциальная диагностика между инсулиномой и искусствен­ной гипогликемией обсуждается ниже. Иногда гипогликемия с гиперинсулинизмом встре­чается при аутоиммунной патологии с образованием антител к эндогенному инсулину.

Рис. 329-1. Схема углеводного обмена в печени. Показаны лишь последовательности глюконеогенеза, синтеза гликогена и гликогенолиза.

Механизмы развития такой гипогликемии изучены недостаточно, хотя может играть роль несвоевременное высвобождение свободного инсулина из комплексов гормон—антитело. Связывая инсулин, антитела могут также вызывать избыточную секрецию гормона под­желудочной железой.

Гипогликемия, обусловленная чрезмерной утилизацией глюкозы и возникающая на фоне низкой концентрации инсулина в плазме, встречается в двух ситуациях. Во-первых, это присутствие солидных внепанкреатических опухолей, обычно большого размера. Чаще всего это опухоли мезотелиального происхождения (в том числе разнообразные фибромы и саркомы), гепатомы, рак желудочно-кишечного тракта и надпочечников. Механизм раз­вития гипогликемии в этих случаях неясен, хотя иногда может играть роль высокий уро­вень инсулиноподобных факторов роста («неподавляемая инсулиноподобная активность»).

Во-вторых, симптомы гипогликемии вследствие чрезмерной утилизации глюкозы мо­гут появляться в случаях, когда свободные жирные кислоты не поступают в окислитель­ный обмен мышечной и других тканей. Тяжелая гипогликемия может возникнуть у боль­ных с системной карнитиновой недостаточностью. При этом состоя­нии в плазме, мышцах, печени и других тканях снижено содержание карнитина, необходи­мого для транспорта жирных кислот в митохондрии, где происходит их окисление. В ре­зультате периферические ткани лишаются способности утилизировать жирные кислоты для образования энергии, а печень не может производить альтернативный субстрат — кетоно­вые тела. Все это приводит к тому, что все ткани становятся зависимыми от глюкозы, и печень оказывается не в состоянии удовлетворить их потребности. Системная карнитиновая недостаточность проявляется тошнотой, рвотой, гипераммониемией и печеночной эн­цефалопатией. Таким образом, эта патология является одной из форм синдрома Рейе. (При миопатической карнитиновой недостаточности страдают только мышцы и возникает подобный полимиозиту синдром без гипогликемии). Реже гипогликемия встречается при недостаточности карнитинпальмитоилтрансферазы — фермента, переносящего жирные кислоты с жирного ацил-КоА на карнитин для окисле­ния. У большинства больных имеет место, по-видимому, частичный дефект, так что окис­ление жирных кислот в какой-то мере сохраняется, и тенденция к гипогликемии сводится к минимуму. Клинически это проявляется миопатией при физической нагрузке с миоглоби­нурией. Некетозная (или гипокетозная) гипогликемия может встречаться также при сни­жении активности других ферментов окисления жирных кислот, например, при недоста­точности дегидрогеназы средне- или длинноцепочечного ацил КоА. Интересно, что эти ферментные дефекты вызывают, по-видимому, вторичное снижение уровня карнитина в тканях и крови. Гипогликемию выявляют и у больных с кахексией, обусловленной запу­щенным раком. При аутопсии в таких случаях в жировой ткани не удается обнаружить запасов триглицеридов, что указывает на дефицит жирных кислот в качестве главной при­чины гипогликемии.

Диагностика. Гипогликемия натощак. При появлении у больных, не стра­дающих диабетом, симптомов, характерных для гипогликемии (обморок, потеря созна­ния, судороги), прежде всего необходимо помнить, что до внутривенного введения глюко­зы следует взять пробу крови для одновременного определения содержания глюкозы и инсулина в плазме. Это позволит решить принципиальный диагностический вопрос: име­ется ли гиперинсулинизм или нет. Одновременно нужно определить уровень кортизола в плазме, поскольку его повышение доказывает интактность функции гипофиза и надпочеч­ников. Кроме того, плазму нужно отделить и заморозить, чтобы использовать впоследст­вии эти пробы для проверки присутствия в крови ряда фармакологических средств и опре­деления содержания инсулина, С-пептида, проинсулина, контррегуляторных гормонов и субстратов (например, свободных жирных кислот, лактата, карнитина, аминокислот). Не­обходимость в этом возникает, если диагноз не будет определен после начальных исследо­ваний. Лабораторные данные, необходимые для постановки диа­гноза, лучше всего получать при первом обращении больного к врачу. Как только больной придет в сознание (если он поступил с измененным психи­ческим статусом), важно собрать подробный анамнез и провести физикальное обследова­ние. Особое внимание нужно обращать на потребление пищи и прием лекарств в предшес­твующие сутки. У больного следует исключить сердечную недостаточность и застой в пе­чени и отметить наличие и толщину массы жировой ткани. Пигментация кожи может ука­зывать на аддисонову болезнь. Целесообразно провести печеночные пробы и компьютер­но-томографическое (КТ) сканирование или ультразвуковое исследование области живо­та (для обнаружения солидных опухолей в ретроперитонеальном пространстве или брюш­ной полости). Больных с ферментными нарушениями и редкими гормональными дефицитами (адреналин, глюкагон) необходимо обследовать в специализированном центре. Чрез­вычайно важно количественно оценить потребность в глюкозе для профилактики рециди­ва гипогликемии на этапах неотложной терапии.

Таблица 329-4. Уровни глюкозы и инсулина в плазме крови при голодании

Определяемое вещество	Пол	Часы голодания
	0'
Глюкоза, мг%	Мужчины	85±1,5	83±3,6	78±3,4	78±3,3	71±2,4
Женщины	83±1,3	63±1,6	50±1,7	46±1,7	48±1,4
Инсулин,	Мужчины	14±0,9	9±0,8	8±1,1	8±0,9	6±0,7
мкЕД/мл	Женщины	12±0,8	6±0,4	4±0,5	3±0,4	4±0,5

¹ Нулевые цифры получены после ночного голодания. Результаты представлены в виде средних ± стандартная ошибка для 20 здоровых мужчин и 60 здоровых женщин.

Если анамнез больного позволяет предполагать гипогликемию, но в момент обследо­вания симптомов нет, больного необходимо госпитализировать и провести пробы с голо­данием. Если симптомы не появятся, голодание нужно продолжать не менее 72 ч, каждые 6 ч определяя уровни глюкозы, инсулина и кортизола в плазме крови. Желательно узнать кон­центрацию свободных жирных кислот, глюкагона и кетоновых тел. (Для определения со­держания глюкагона в пробу нужно добавлять ингибитор протеазы, такой как апротинин.) Необходимо ответить на два вопроса. Во-первых, имеется ли у больного гипоглике­мия натощак? И во-вторых, связана ли гипогликемия с гиперинсулинизмом? Ответить на эти вопросы непросто. Не существует определенного нижнего предела содержания глюко­зы в плазме, при котором можно было бы с уверенностью говорить о гипогликемии. В табл. 329-4 представлен средний минимальный уровень глюкозы при 72-часовом голо­дании. У женщин он ниже, чем у мужчин. По другим данным, минимальный уровень при 72-часовом голодании составлял в среднем 62 мг% (620 мг/л) у мужчин и 52 мг% (520 мг/л) у женщин. Однако у здоровых женщин регистрировали и столь низкие показатели, как 22 мг% (220 мг/л), и при этом у них не отмечали никаких симптомов. В целом о гипоглике­мии можно говорить, когда уровень глюкозы в плазме крови в любой срок голодания па­дает ниже 50 мг% (500 мг/л) у мужчин и 45 мг% (450 мг/л) у женщин, и лишь в том случае, если проявляются типичные симптомы. Диагноз гипогликемии подтверждается, если сим­птомы быстро исчезают после введения углеводов. Если симптомов нет, диагноз гипогли­кемии нужно ставить с осторожностью.

При интерпретации уровней инсулина в плазме абсолютные цифры не очень показа­тельны. У здоровых людей при повышении концентрации глюкозы в плазме уровень инсу­лина также повышается, а при снижении концентрации глюкозы секреция инсулина тор­мозится. Это означает, что содержание инсулина в плазме нужно оценивать с учетом од­новременно определяемого уровня глюкозы. Действительно, «нормальный» абсолютный уровень инсулина может быть патологическим на фоне гипогликемии, а высокий абсо­лютный уровень — адекватным при повышенной концентрации глюкозы. Оценить взаи­мосвязь этих двух параметров можно по отношению инсулин/глюкоза:

У здоровых лиц это отношение всегда ниже 0,4, тогда как у большинства (но не у всех) больных с инсулиномой оно превышает 0,4, доходя иногда до 1. У больных с инсулиномой инсулин секретируется эпизодически; поэтому отношение может быть в одном случае нор­мальным, а в другом — измененным. Необходимы многократные определения. Во время голодания у здоровых лиц отношение инсулин/глюкоза имеет тенденцию к снижению, а у больных с инсулиномой возрастает.

Секреция инсулина поджелудочной железой прекращается, когда концентрация глю­козы падает ниже 90 мг% (900 мг/л). Когда уровень глюкозы в плазме падает ниже 80 мг% (800 мг/л), содержание инсулина в плазме обычно достигает нижнего предела чувствитель­ности метода определения. По-видимому, любую поддающуюся определению концентра­цию инсулина (более 5—6 мкЕД/мл) нужно считать подозрительной, если уровень глюко­зы в плазме у мужчин оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л), а у женщин — ниже 45 мг% (450 мг/л) независимо от величины отношения инсулин/глюкоза, хотя в некоторых иссле­дованиях регистрировали и меньшее критическое содержание инсулина. Если у больного не выявлен гиперинсулинизм, следует искать другие причины гипогликемии натощак.

Если у больного нет гипогликемии при голодании, диагноз инсулиномы или других вызывающих гипогликемию органических заболеваний можно отвергнуть, хотя инсули­номы изредка проявляются только гипогликемией после еды без снижения уровня глюко­зы в плазме даже при длительном голодании. Предположительный диагноз в таких случа­ях основан на выявлении неадекватного уровня инсулина во время развивающихся после еды приступов. Некоторые авторы при подозрении на островковоклеточную опухоль ре­комендуют проводить провокационные пробы с бутамидом, глюкагоном или лейцином, но результаты таких проб у здоровых лиц и больных с инсулиномой частично совпадают, что в каждом конкретном случае значение пробы сомнительно.

У большинства больных, попадающих в палату неотложной помощи с истинной ги­погликемией натощак, возникновение симптомов объясняется без труда. В одном из про­спективных исследований в течение 12 мес наблюдали 125 больных с несомненной гипо­гликемией; у 108 гипогликемия была обусловлена диабетом, приемом алкоголя или соче­танием того и другого. Эти результаты согласуются с точкой зрения, согласно которой инсулинома и другие причины гипогликемии встречаются достаточно редко, и лишь у не­большого числа больных с гипогликемией диагностика вызывает затруднения.

Гипогликемия после еды. При обследовании лиц, предположительно стра­дающих гипогликемией после еды, чаще всего применяется 5-часовой тест толерантности к глюкозе. Однако поскольку в ходе этого теста у здоровых лиц может развиваться хими­ческая бессимптомная гипогликемия, а у больных с идиопатическим постпрандиальным синдромом симптомы появляются в отсутствие гипогликемии после приема пищи, 5-часо­вой тест толерантности к глюкозе не имеет диагностического значения. Единственным на­дежным доказательством наличия истинной идиопатической постпрандиальной гипогли­кемии является низкая концентрация глюкозы в плазме [менее 50 м% (500 мг/л)] в период спонтанно развивающихся симптомов. У больных с идиопатическим постпрандиальным синдромом (тревога) концентрация глюкозы во время спонтанных приступов обычно по­вышена вследствие гипергликемического эффекта адреналина, стрессорного гормона, ко­торый индуцирует появление симптомов.

Инсулинома или искусственная гипогликемия? Самовоспроизве­дение гипогликемии путем инъекций инсулина или приема препаратов сульфонилмочеви­ны распространено настолько, что не усту