Болезни гипоталамуса и гипофиза

Болезни, поражающие гипоталамус и гипофиз, могут проявляться симптомами как со стороны эндокринной системы, так и других систем организма.

Гипоталамус. Масса гипоталамуса человека составляет примерно 4 г. Нарушения его функции проявляются только при двустороннем поражении. Опухоли этой локализации растут, как правило, медленно. Они могут достигать больших размеров, прежде чем про­явятся симптомы болезни. Наряду с признаками гипопитуитаризма и дисфункции гипота­ламуса развиваются симптомы гидроцефалии или очаговых мозговых нарушений, что подчас делает клиническую картину очень запутанной.

Гипоталамус влияет на функции как эндокринной, так и неэндокринной систем орга­низма. Гипоталамическая регуляция гипофиза обсуждалась ранее. К неэндокрннным фун­кциям, находящимся под влиянием гипоталамуса, относятся следующие.

1. Потребление калорий и пищевое поведение. Базальная область гипоталамуса не­обходима для поддержания стабильной массы тела. Вентромедиальное ядро участвует в создании чувства насыщения, латеральный гипоталамус — чувства голода. Поврежде­ние вентромедиального ядра обычно сопровождается гипоталамическим ожирением. Это ожирение связано, по-видимому, с перенастройкой установочной точки для массы тела. Пока масса не достигнет новой установочной точки, отмечается выраженная гиперфа­гия, обусловленная, возможно, быстрым опустошением желудка. После достижения этой точки больные часто начинают есть реже и меньше. Повреждения латерального гипота­ламуса могут сопровождаться афагией. К другим факторам, влияющим на пищевое по­ведение, относятся гипотиреоз и недостаточность надпочечников, при которых снижает­ся аппетит.

2. Регуляция температуры. В переднем гипоталамусе находятся чувствительные к теп­лу и холоду нейроны, которые реагируют на изменения локальной и окружающей темпе­ратуры. Задний гипоталамус генерирует сигналы, необходимые для теплоотдачи. Повы­шение температуры тела при инфекционных заболеваниях определяется гипоталамусом. Фагоцитирующие клетки, присутствующие во всех частях туловища, продуцируют ин­терлейкин-1 (эндогенный пироген), который стимулирует продукцию простагландина Е₂ передним гипоталамусом. Простагландин Е₂ сдвигает установочную точку для тем­пературы тела вверх, что обусловливает сохранение тепла (например, вазоконстрикцию) и увеличение теплопродукции (например, дрожание мышц) до тех пор, пока температу­ра крови и ядра не будет соответствовать новому положению установочной точки в ги­поталамусе.

При заболеваниях гипоталамуса регуляция температуры может нарушаться. Редким следствием диффузного поражения гипоталамуса является гипотермия. Может иметь мес­то пароксизмальная гипотермия с потоотделением, гиперемией и снижением температуры тела; при острых патологических процессах, таких как кровоизлияние в III желудочек, наблюдалась стойкая гипертермия без тахикардии. Поражения заднего гипоталамуса обыч­но обусловливают пойкилотермию (изменение температуры тела больше чем на 1 "С при изменении температуры окружающей среды). Изредка возникает пароксизмальная гипер­термия с приступами потрясающего озноба, резким повышением температуры и наруше­нием вегетативных функций. Важно помнить, что лихорадка или гипотермия могут быть следствием недостаточности надпочечников и что гипотермия может быть связана и с ги­потиреозом.

3. Цикл сон — бодрствование. В переднем гипоталамусе расположен центр сна; пов­реждение этой области приводит к бессоннице. Задний гипоталамус обеспечивает про­буждение и сохранение состояния бодрствования; разрушение заднего гипоталамуса вслед­ствие ишемии, энцефалита или травмы может сопровождаться повышенной сонливостью с сохранением возможности пробуждения. Более обширные повреждения, захватываю­щие ретикулярную формацию ростральной части среднего мозга, вызывают кому (см. гл.21).

4. Память и поведение. Повреждения вентромедиального гипоталамуса и премаммилярной области приводят к потере кратковременной памяти, часто в сочетании с корсаковским синдромом. Долговременная память обычно не страдает. Повреждения гипота­ламуса могут сопровождаться также типичной картиной деменции. При вентромедиаль­ных повреждениях возникают приступы ярости, тогда как при разрушении латерального гипоталамуса — состояние апатии.

5. Жажда. Гипоталамус является центром продукции АВП и регуляции жажды пос­редством изменения осмоляльности плазмы. При повреждении гипоталамуса могут иметь место нарушения чувства жажды; изредка возникает первичная полидипсия без несахар­ного диабета.

6. Функция автономной нервной системы. Передний гипоталамус стимулирует пара­симпатические пути, задний — симпатические. В редких случаях возникает диэнцефаль­ная эпилепсия, проявляющаяся приступами гиперактивности автономной нервной систе­мы.

Диэнцефальный (гипоталамический) синдром у детей, характеризующийся истощени­ем, гиперкинезом и неадекватными психическими реакциями, часто с оптимистической окраской, обычно является следствием инвазивных опухолей переднего и базального ги­поталамуса. Большинство таких детей погибают до 2-летнего возраста, но у выживших клиническая картина меняется, и в ней преобладают повышение аппетита с ожирением, раздражительность или приступы ярости.

Как правило, медленно растущие опухоли чаще обусловливают деменцию, наруше­ния потребления пищи (ожирение или истощение) и дисфункцию эндокринной системы. Острые деструктивные процессы чаще сопровождаются комой или нарушениями автоном­ной нервной системы.

К болезням переднего гипоталамуса относят краниофарингиомы, глиомы зрительных нервов, менингиомы гребня основной кости, гранулематозные заболевания (в том числе саркоидоз), герминомы и аневризмы внутренних сонных артерий. В гипоталамус могут прорастать также супраселлярные аденомы гипофиза и менингиомы бугорка турецкого седла. Повреждения заднего гипоталамуса обусловливаются глиомами, гамартомами, эпен­димомами, герминомами и тератомами.

Преждевременное половое созревание, особенно у мальчиков, часто связано с «пинеа­ломами», что породило представление о значении эпифиза.в регуляции секреции гонадо­тропинов. Однако эти «пинеаломы» на самом деле являются герминомами, и преждевре­менное половое созревание обусловливается, по-видимому, эктопической секрецией ХГЧ этими опухолями, а не влиянием на гипофизарные гонадотропины.

Краниофарингиомы. Краниофарингиомы развиваются из остатков кармана Ратке. Большинство таких опухолей располагается супраселлярно, но примерно 15%— в пределах турецкого седла. Они целиком или частично состоят из кист, нередко содержат кальций и выстланы слоистым чешуйчатым эпителием. Хотя считается, что краниофарин­гиомы — это болезнь детского возраста, 45% больных к моменту установления диагноза оказываются старше 20 лет, а 20% — старше 40 лет.

Примерно у 80%) детей симптомы повышения внутричерепного давления с головными болями, рвотой и отеком сосков зрительных нервов обусловлены гидроцефалией. Потеря зрения и сужение полей зрения встречаются в 60% случаев. Иногда дети отличаются низкорослостью (7—40%), но чаще у них наблюдают отставание к;остного возраста. Примерно в 20% случаев отмечают запаздывание полового развития, а в ряде случаев — несахарный диабет.

Примерно 80% взрослых больных жалуются на ухудшение зрения, и еще у 10% зри­тельные нарушения выявляют при тщательном обследовании. Отек зрительного нерва об­наруживают примерно у 15% взрослых больных. Около 40% страдают головными болями, 25%—расстройствами психики или изменениями личности, 25%—гипогонадизмом. Ги­перпролактинемия отмечается у 30—50% больных, но уровень пролактина редко превы­шает 100—150 нг/мг::. Могут иметь место также несахарный диабет (15%), увеличение мас­сы тела (15%) и пангипопитуитаризм (7%). В редких случаях содержимое кисты изливается в спинномозговую жидкость, давая картину асептического менингита.

У большинства больных и некоторых взрослых с краниофарингиомой при рентгено­скопии черепа обнаруживают супраселлярную кальцификацию (см. рис. 321-14) в виде хлопьев, гранул или криволинейных отложений. Однако при КТ-сканировании кальци­фикацию выявляют и у большинства взрослых больных. Гипоталамические герминомы также могут подвергаться кальцификации. К рентгенологическим признакам, помимо каль­цификации, относятся увеличение турецкого седла и последствия повышения внутриче­репного давления, которые имеются у 90% детей и 60% взрослых больных.

Относительно лечения больных с краниофарингиомами мнения расходятся. Многие рекомендуют полное удаление опухоли, тогда как другие предлагают биопсию и частич­ную их резекцию с последующим обычным облучением. У больных с опухолями диамет­ром менее 3 мм прогноз более благоприятный.

Опухоли из зародышевых клеток. Герминомы возникают кзади или кпе­реди от III желудочка (супра- и интраселлярно) в обоих местах (см. также гл. 297). Герми­номы (называемые также атипичными тератомами) ранее путали с паренхиматозными опухолями эпифиза (пинеаломами): при их расположении кпереди от III желудочка они назывались «эктопическими пинеаломами». Герминомы часто инфильтрируют гипоталамус и иногда метастазируют в СМЖ или отдаленные области.

Большинство больных страдают несахарным диабетом в сочетании с недостаточностью передней доли гипофиза той или иной степени. У мальчиков может наблюдаться прежде­временное половое развитие, вероятно, вследствие продукции этими опухолями ХГЧ. Часто встречаются диплопия, головная боль, рвота, летаргия, похудание и гидроцефалия. Опу­холи обычно начинают расти в детском возрасте, но могут диагностироваться впервые после достижения больным половой зрелости. Так как герминомы обладают высокой радиочувствительностью, раннее их выявление приобретает особую важность. При расположенин опухоли кпереди от III желудочка часто удается произвести биопсию транссфеноидальным путем. Получить биоптат опухолей, располагающихся в области эпифиза, труд­нее, что побуждает некоторых авторов рекомендовать эмпирическую лучевую терапию или химиотерапию, тогда как другие предпочитают хирургическую биопсию и резекцию с последующим облучением или химиотерапией. Герминомы иесеминомного типа могут продуцировать ХГЧ и/или a-фетопротеин, тогда как чистые семиномы редко продуциру­ют опухолевые маркеры (см. гл. 297).

Аденомы гипофиза. На долю аденом гипофиза приходится примерно 10—15% всех внутричерепных новообразований. Они могут нарушать соотношение гормонов передней доли гипофиза, прорастать в окружающие ткани или вызывать синдромы избытка гормо­нов. Иногда они диагностируются случайно при рентгенологическом исследовании че­репа.

Патологические изменения. На протяжении многих лет классификация опухолей ги­пофиза основывалась на результатах их окрашивания гематоксилином и эозином. Разли­чают базофильные, ацидофильные и хромофобные опухоли. Кортикотропные аденомы, как правило, базофильны; плотно гранулированные опухоли, секретирующие пролактин, ацидофильны; большинство пролактином, малогранулированные ГР-секретирующие, ТТГ-секретирующие и гонадотропинсекретирующие опухоли, а также несекретирующие опу­холи относят к хромофобным. Поскольку эта классификация мало что говорит о характе­ре продуцируемых гормонов, от неё отказались. Однако еще до сих пор за многими нефун­кционирующими опухолями гипофиза сохраняется название «хромофобные». Классифи­кация. основанная на иммуногистохимическом окрашивании, позволяет идентифициро­вать и локализовать отдельные гормоны. Кроме того, опухоли гипофиза можно классифи­цировать в соответствии с характером секретируемых гормонов по результатам определе­ния последних в сыворотке крови.

С другой стороны, классификация опухолей гипофиза может основываться на их раз­мерах и инвазивных свойствах. Опухоли I стадии — это микроаденомы (менее 10 мм в диаметре): появление их может сопровождаться гиперсекрецией гормонов, но не вызывать гипопитуитаризма и не создавать структурных проблем. Опухоли II стадии это макро­аденомы (более 10 мм) с супраселлярным распространением или без него. Опухоли III ста­дии — тоже макроаденомы, локально инвазирующие дно турецкого седла и способные вызывать его увеличение, распространяясь супраселлярно. Опухоли IV стадии — инвазив­ные макроаденомы, вызывающие диффузное разрушение турецкого седла независимо от супрасселярного распространения. Недостаток этой системы классификации заключается в том, что не все гипофизарные опухоли точно соответствуют одной из стадий. Трудно, например, разграничить истончение дна турецкого седла (стадия II) и его эрозию (стадия III).

Эндокринные проявления. Избыточную продукцию гормонов передней доли гипофиза предполагают, исходя из клинических признаков, а затем уже подтвержда­ют лабораторными исследованиями (табл. 321-5). Наиболее часто встречающимися секре­торными опухолями гипофиза являются пролактиномы. Они вызывают галакторею и ги­погонадизм, включая аменорею, бесплодие и импотенцию. Следующее по частоте распрос­траненности место занимают ГР-секретирующие опухоли, вызывающие акромегалию и гигантизм. Далее следуют кортикотропные аденомы (АКТГ-секретнрующие), обусловли­вающие избыток кортизола (болезнь Кушинга). Реже всего встречаются аденомы гипофи­за, секретирующие гликопротеидные гормоны (ТТГ, ЛГ или ФСГ). ТТГ-секретирующие аденомы лишь в редких случаях служат причиной гипертиреоза. Парадоксально, что у большинства больных с гонадотропинсекретирующими опухолями отмечают гипогона­дизм.

Примерно у 15%i больных с опухолями, направляемых на операцию, аденомы секрети­руют не один. а несколько гипофизарных гормонов. Чаще всего встречается комбинация ГР и пролактина, нередко комбинируется также гиперсекреция ГР и ТТГ, ГР. пролактина и ТТГ, АКТГ и пролактина. В большинстве таких опухолей содержатся клетки одного типа. секретирующие сразу два гормона (одиоморфные опухоли), но в некоторых опухолях при­сутствуют клетки двух или нескольких типов, при этом клетки каждого типа продуцируют по одному гормону (полиморфные опухоли).

Пролактиномы у женщин и кортикотропные аденомы у женщин и мужчин обычно диагностируют еще на стадии микроаденом. Напротив, у большинства больных акроме­галией и у большинства мужчин с пролактиномами к моменту постановки диагноза име­ются уже макроаденомы. Опухоли, секретирующие гликопротеидные гормоны, к моменту установления диагноза обычно тоже достаточно велики.

Примерно у 25% больных, перенесших операцию, аденомы оказываются функциональ­но неактивными, хотя часть из них дает иммунологическую реакцию на гипофизарные гормоны. В некоторых случаях, особенно при гонадотропинсекретирующих опухолях, гормональная активность остается нераспознанной. Часть «нефункционирующих» опу­холей гипофиза, равно как и некоторые функционирующие, секретируют неполные моле­кулы гликопротеидных гормонов, чаще всего альфа-субъединицу. Избыток альфа-субъединиц нередко обнаруживают у больных с ТТГ-сскретирующими аденомами, а у боль­ных с гонадотропинсекретирующими опухолями может иметь место гиперсекреция бета-субъединицы ФСГ.

Нуль-клеточные опухоли (в которых при иммуноокрашивании специфические гормо­ны не выявляются), как правило, к моменту установления диагноза имеют большие разме­ры, поскольку отсутствие гиперсекреции гормонов исключает ранние диагностические признаки. У пожилых люден часто обнаруживают онкоцитомы — несекретирующие аде­номы гипофиза с большим количеством митохондрий.

Аденомы гипофиза иногда являются частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН I) (см. гл. 334). Это доминантно наследуемое заболевание служит причи­ной аденом гипофиза, секреторных опухолей эндокринной части поджелудочной железы и гиперпаратиреоза, обусловленного генерализованной гиперплазией околощитовидных желез. При этом чаще встречаются аденомы гинофиза, секретирующие ГР и пролактин, по нередки и нефункционирующне опухоли. Наиболее часто при синдроме МЭН I обнаружи­ваются инсулиномы и гастрнномы. Панкреатические ГРГ-секретирующие опухоли, вызы­вающие акромегалию и гиперплазию клеток гипофиза, могут иметь поверхностное сход­ство с синдромом МЭН I.

Эффекты, связанные с массой опухолей гипофиза. Нарушение полей зрения. Перекрест зрительных нервов располагается спереди и сверху гипофиза и у 80% здоровых людей накрываст гипофизарную ямку; примерно у 10% перекрест на

Таблица 321-5. Методы оценки секреции гормонов гипофиза

Гормон	Избыток	Недостаточность
Гормон роста	1. Определение уровня гор­мона роста в плазме кро­ви через 1 ч после перорального при­ема глюкозы 2. Определение уровня ИФР-1/СМ-С	1. Определение уровня гормона роста в плазме крови через 30, 60 и 120 мин после одной из следующих процедур: а) внутривенное введение обычного ин­сулина в дозе 0,1—0,15 ЕД/кг б) пероральный прием леводопы в дозе 10 мг/кг в) внутривенное введение L-аргинина в дозе 0,5 мг/кг за 30 мин 2. ? Определение ИФР-1/СМ-С
Пролактин	1. Определение базального уровня пролактина в сыворотке крови	1. Определение уровня пролактина в сыво­ротке крови через 10—20 мин после од­ной из следующих процедур: а) внутривенное введение ТРГ в дозе 200—500 мкг б) внутримышечное введение хлорпрома­зина в дозе 25 мг
ТТГ	1. Определение уровня Т4, индекса свободного Т4, Т3,ТТГ	1. Определение уровня Т4, индекса свободного Т4, ТТГ
Гонадотро­пины	Определение ФСГ, ЛГ, тес­тостерона, бета-субъеди­ницы ФСГ, реакции ФСГ на ТРГ	1. Определение базальных уровней ЛГ и ФСГ у женщин в постклимактерическом периоде; не требуется определять у жен­щин при наличии менструаций и овуля­ций 2. Определение тестостерона, ФСГ и ЛГ у мужчин
АКТГ	1. Определение уровня свободного кортизо­ла в моче 2. Супрессивный тест с де­ксаметазоном по одной из следующих методик: а) определение уровня кортизола в плазме крови в 8 ч утра после введения 1 мг дексаме­тазона в полночь б) определение уровня кортизола в плазме крови в 8 ч утра или 17-гидроксистероидов в суточной моче после перорального приема дексаметазона в дозе U,5 мг каждые 6 ч 8 раз	1. Определение кортизола в сыворотке кро­ви через 30 и 60 мин после внутривенного введения обычного инсулина в дозе 0,1— 0,15 ЕД/кг 2. Определение реакции на метопирон по одной из следующих методик: а) определение 11-дезоксикортизола в плазме в 8 ч утра после приема 30 мг метопирона в полночь (максимальная доза 2 г) б) определение 17-гидроксикортикоидов в суточной моче в день приема 750 мг метопирона (каждые 4 ч 6 раз) и на следующие сутки в) определение 17-гидроксикортикоидов в суточной моче в день приема 500 мг метопирона (каждые 2 ч 12 раз) и на следующие сутки

Гормон	Избыток	Недостаточность
	3. Супрессивный тест с большой дозой дексаме­тазона по одной из сле­дующих методик: а) определение уровня кортизола в плазме крови в 8 ч утра после перорального приема 8 мг дексаметазона в полночь б) определение кортизо­ла в плазме крови или 17-гидроксистероидов в суточной моче после приема 2 мг дексамета­зона каждые б ч 8 раз 4. Реакция на метопирон (по той же схеме, что и при тестировании недос­таточности) 5. Реакция АКТГ плазмы на кортикотропин-рили­зинг гормон (стандарт­ной схемы нет)	3. Стимуляционный тест с АКТГ: определе­ние уровня кортизола в плазме до внутримышечного или внутривенного введения 0,25 мг косинтропина и через 60 мин после этого
Аргинин-вазопрессин (АВП)	. Определение содержания натрия в сыворотке кро­ви и ее осмоляльности, а также осмоляльности мочи при исключении нарушений функций почек,надпочечников и щитовидной железы 2. Одновременное опреде­ление осмоляльности сы­воротки крови и уровня АВП	1. Сравнение осмоляльности мочи и сыво­ротки крови в условиях повышенной сек­реции АВП2 2. Одновременное определение осмоляль­ности сыворотки крови и уровня АВП

' С помощью тестов 1 и 2 устанавливают диагноз синдрома Кушинга. С помощью тестов 3, 4 и 5 устанавливают гипофизарное происхождение болезни Кушинга. Иногда может потребоваться двусторонняя катетеризация нижних каменистых синусов.

² Путем лишения воды или введения солевого раствора.

ходится спереди бугорка турецкого седла (переднее положение) и у оставшихся 10% пере­крывает спинку турецкого седла сзади (заднее положение). Расстояние между перекрестом сверху и диафрагмой турецкого седла снизу варьирует и иногда может достигать 1 см.

Что касается дефектов полей зрения, то чаще всего у больных с аденомами гипофиза появляется битемпоральная гемианопсия, а у 8% подобных больных наблюдаются полная потеря зрения в одном глазу и темпоральный дефект в другом. Иногда вместо гемианоп­сии развиваются битемпоральные скотомы. Это особенно часто наблюдается при быстро растущих опухолях у больных с передним положением перекреста зрительных нервов (см. гл. 13). Поэтому тщательное исследование полей зрения должно включать не только латеральные поля. Среди больных с дефектами нолей зрения примерно у 9% поражен один глаз; и чаще всего это верхнетемпоральный дефект. Иногда на одном глазу зрение нару­шается но типу центральной скотомы, что имитирует внегипофизарную патологию. Ког­да аденомы гипофиза сопровождаются нарушением полей зрения, почти всегда увеличено турецкое седло.

Параличи глазодвигательных нервов. Аденомы гипофиза могут рас­пространяться в латеральных направлениях, прорастать кавернозные синусы и вызывать паралич глазодвигательных нервов. В таких случаях нарушений полей зрения обычно не бывает. Вовлечение в процесс III черепного нерва встречается чаще всего и может имити­ровать диабетическую нейропатию этого нерва, при которой реактивность зрачка, как правило, сохранена. Кроме того. при латеральном распространении аденом в процесс мо­гут вовлекаться IV и V черепные нервы; появляются боли и онемение областей, иннервиру­емых V нервом; отмечаются симптомы сдавления или полного пережатия сонной артерии.

Так же, как и большинство больных акромегалией, больные с крупными опухолями часто жалуются на головные боли, которые носят тупой и постоянный характер и могут усиливаться при кашле. Полагают, что они обусловлены растяжением диафрагмы турец­кого седла и иррадиируют в различные области, включая темя, а также ретробульбарную, лобно-затылочную, лобно-теменную или затылочно-шейную области.

Очень крупные опухоли гипофиза могут инвазировать гипоталамус и вызывать ги­перфагию, нарушение терморегуляции, потерю сознания и прекращение поступления гор­мональных сигналов в гипоталамус. При гипофизарных аденомах обструктивная гидро­цефалия, связанная с патологией III желудочка, встречается реже, чем при краниофарингеомах. Прорастание опухоли в височную долю может вызывать сложные частичные су­дорожные припадки; прорастание в заднюю ямку—сопровождаться нарушением стволо­вых функций, а прорастание в лобные доли — вызывать изменения психического состоя­ния и признаки потери лобных функций.

Апоплексия гипофиза. Острый геморрагический инфаркт гипофизарной аденомы служит причиной быстрого развития синдрома, включающего острую головную боль, тошноту, рвоту и помрачение сознания. Отмечаются также офтальмоплегия, нару­шения зрения и реакций зрачка и менингеальные явления. Большинство этих симптомов обусловлено прямым давлением кровоизлияния в опухоль, а менингеальные явления свя­заны с попаданием крови в СМЖ. Синдром либо развивается за 24—48 ч, либо приводит к внезапной смерти.

Апоплексия гипофиза чаще всего возникает у больных с известными соматотропными или кортикотропными аденомами, но может быть и первым клиническим проявлением опухоли гипофиза. К геморрагическому инфаркту предрасполагают антикоагуляционная и лучевая терапия. В редких случаях апоплексия гипофиза вызывает «аутогипофизэктомию» с исчезновением клинических симптомов акромегалии, болезни Кушинга или ги­перпролактинемии (своего рода «излечение»). Частым следствием является гипопитуита­ризм; хотя в острой фазе синдрома при однократном определении уровня гормонов ре­зультаты могут быть нормальными, концентрация кортизола и половых стероидов снижа­ется в ближайшие дни, а за несколько недель снижается и уровень тироксина. В редких случаях развивается несахарный диабет.

Апоплексию гипофиза следует отличать от разрыва аневризмы; нередко в такой ситуации требуется ангиография. Больные с острой апоплексией гипофиза требуют наблюдения нейрохирурга. Иногда может возникнуть необходимость в неотложной декомпрессии гипофиза, которую производят, как правило, транссфеноидальным путем.

Лечеиие больных с аденомами гипофиза. Лечение больных с аденома­ми гипофиза должно быть направлено на необратимую ликвидацию гиперсекреции гор­монов, не вызвав при этом гипопитуитаризма, и привести к уменьшению или полному исчезновению опухолевой массы, не создав дополнительной патологии и не увеличив смер­тность. Лечение по поводу микроаденом может соответствовать всем этим требованиям, тогда как в случае макроаденом лечение бывает менее удовлетворительным. При рассмот­рении плана лечения крайне важно сопоставить опасность, связанную с собственно опу­холью, с опасностью осложнений, к которым может привести лечение. Независимо от раз­меров опухоли лечение не должно приносить больше вреда, чем само заболевание. Потен­циально смертельные болезни, такие как болезнь Кушинга или акромегалия, могут требо­вать более агрессивных методов лечения, чем, например, пролактиномы.

Медикаментозная терапия. В настоящее время препаратом выбора при лечении больных с микропролактипомами (если лечение вообще требуется) является аго­нист дофамина бромкриптин. Это соединение снижает гиперпролактинемию практически у всех больных с микропролактиномами. Однако прекращение его приема сопровождает­ся обычно восстановлением исходного уровня пролактина. Неясно, влияет ли лечение бромкриптином на успех последующей хирургической операции.

Побочные эффекты бромкриптина — тошноту, раздражение желудка и постуральную гипотензию — можно свести к минимуму, если прием начать с низких доз препарата (1,25 мг) вместе с пищей; при этом больной должен находиться в постели. Другие побоч­ные эффекты включают головную боль, утомляемость, спазмы в животе, отек слизистой оболочки носа и запор. Дозы бромкриптина постепенно увеличивают до всего 2,5 мг дваж­ды в день.

Бромкриптин эффективен также при более крупных пролактинсекретирующих макро­аденомах. В таких случаях он снижает уровень пролактина почти у 90% больных, но не до нормального уровня. Примерно у 50% больных размеры опухоли сокращаются наполови­ну и более, а дефекты зрения могут исчезать полностью. Уменьшение размеров опухоли иногда сопровождается исчезновением симптомов гипопитуитаризма. В редких случаях уменьшение размеров гигантских аденом под действием бромкриптина вызывает внутри­черепное кровоизлияние с разрушительными последствиями. К сожалению, после отмены бромкриптина рост макроаденом обычно возобновляется. При планировании беременности или в тех случаях, когда бромкриптин не устраняет эффектов, связанных с массой опухоли, часто возникает необходимость в других методах лечения (хирургическая операция или облучение).

Бромкриптин можно использовать в качестве полезного дополнительного средства для лечения больных с акромегалией, особенно при наличии сопутствующей гиперпролакти­немии. Концентрация ГР редко возвращается к норме, но симптомы болезни становятся менее выраженными, а размер опухоли уменьшается. О применении бромкриптина при акромегалии следует подумать, когда уровень ГР у больного, перенесшего хирургическую операцию, остается повышенным, а также в том случае, если больной ожидает результатов лучевой терапии. Бромкриптин неэффективен по отношению к нефункционирующим хро­мофобным аденомам: размер опухоли не уменьшается даже при использовании высоких доз препарата.

При лечении больных с крупными пролактиномами, нечувствительными к действию агонистов дофамина, можно применять тамоксифен. Имеются сообщения о ремиссии кортикотропных аденом у отдельных больных, получавших антагонист серотонина ципро­гептадин.

Хирургическое лечение. Транссфеноидальное хирургическое удаление мик­роаденом гипофиза — безопасный метод лечения, нормализующий секрецию гормонов. Это наблюдается уже в течение первых суток у 75% пациентов с болезнью Кушинга, обус­ловленной гипофизарной микроаденомой, акромегалией при концентрации ГР менее 40 нг/мл и микропролактиномами при концентрации пролактина в сыворотке менее 200 нг/мл. По данным разных клиник, начальная эффeктивнocть такой операции колеблется от 50 до 95%. К сожалению, после первоначального снижения уровня пролактина в после­дующие 3—5 лет гиперпролактинемия восстанавливается примерно у 17%), а через 5—10 лет — почти у 50% больных. Частота рецидивов после операции по поводу акромегалии и болезни Кушинга определена менее четко.

Смертность при транссфеноидальных операциях по поводу микроаденом гипофиза составляет 0,27%, а осложнения возникают примерно в 1,7% случаев (по результатам 2600 операций). Большинство осложнений характеризуется истечением спинномозговой жид­кости через нос, параличом глазодвигательных нервов и потерей зрения.

При крупных секретирующих опухолях операции на гипофизе менее эффективны. У больных с уровнем пролактина в сыворотке выше 200 нг/мл или уровнем ГР выше 40 нг/мл концентрация гормонов после операции нормализуется лишь в 30% случаев. Операция эффективна примерно у 60% пациентов с болезнью Кушинга, обусловленной кортикотропной макроаденомой. Частота рецидивов при таких макроаденомах после хирургичес­кой ремиссии неизвестна: в случае пролактинсекретирующих опухолей частота рецидивов гиперпролактинемии составляет 10—80%.

Эффекты массы крупных опухолей также с трудом устраняются с помощью только оперативного лечения, В тех случаях, когда операция была единственным методом, сим­птомы болезни в течение 10-летнего периода возобновились у 85% больных. При сочета­нии операции с лучевой терапией частота рецидивов за 10 лет составила 15%.

Смертность при операциях по поводу макроаденом составляет около 0,86%, а ослож­нения встречаются примерно в 6,3% случаев. Из них почти в 5% случаев наблюдается транзиторный, а в 1% — постоянный несахарный диабет. К тяжелым осложнениям операции по поводу макроаденомы относятся также ринорея спинномозговой жидкости (3,3%), не­обратимая потеря зрения (1,5%), стойкий паралич глазодвигательных нервов (0,6%) и ме­нингит (0,5%).

Лучевая терапия. После проведения традиционной лучевой терапии рост опу­холи прекращается у 70—100%) больных, тогда как быстро нормализовать функцию гипо­физа удается у гораздо меньшего их числа. Лечение проводится с применением ротацион­ных методик и заключается в подведении к гипофизу 4500 сГр (4500 рад) за 4,5—5 нед. У 50% больных с акромегалией через 5 лет и у 70%) через 10 лет уровни ГР становятся ниже 5 нг/мл. Обычное облучение в качестве монотерапии редко позволяет достичь успеха в лече­нии взрослых больных с кортикотропными аденомами. Отдаленные результаты облуче­ния больных с пролактиномами в настоящее время изучаются. Осложнения традиционной лучевой терапии характеризуются гипопитуитаризмом, который развивается почти у 50%) больных.

Облучение тяжелыми нуклидами — протонным пучком или альфа-частицами — эф­фективный метод лечения больных с секретирующими аденомами, но эффект этот насту­пает достаточно медленно. Опухоли с супраселлярным распространением или инвазией окружающих тканей подобным образом обычно не облучают. При облучении протоно­вым пучком на гарвардском циклотроне можно давать до 14 000 сГр (14 000 рад) без риска повредить окружающие структуры. Через 2 года у 28% больных с акромегалией уровень ГР был ниже 5 нг/мл, через 5 лет — у 56%, а через 10 лет — у 75%. Облучение протоновым пучком при болезни Кушинга через 2 года привело к устранению гиперкортизолемии у 55%, а через 5 лет— у 80%о больных. Воздействие на организм протоновым пучком эффективно снижает уровень АКТГ и останавливает рост большинства кортикотропных аденом у больных с синдромом Нельсона, за исключением тех случаев, когда опухоли к началу лечения уже прорастают окружающие ткани. Отдаленных результатов лечения пролакти­ном с помощью протонного пучка пока нет.

Осложнения терапии тяжелыми частицами, включая гипопитуитаризм, встречаются не менее чем у 10%о больных; точных данных о развитии отдаленных осложнений нет. При­мерно у 1,5%о больных отмечались обратимые дефекты полей зрения и глазодвигательные нарушения. Основной недостаток этого вида лечения заключается в значительной отсроченности нормализации секреции гормонов.

Для лечения микропролактином мы, как правило, применяем бромкриптин. Однако тем больным с микропролактиномами, которые нуждаются в лечении, но не переносят аго­нистов дофамина, мы рекомендуем оперативное вмешательство. При этом относительно доброкачественном заболевании операция обычно не приводит к гипопитуитаризму. У больных с акромегалией или болезнью Кушинга средством выбора мы считаем опера­цию, поскольку в большинстве случаев необходимо добиться достаточно быстрого пре­кращения гиперсекреции гормонов. Так как болезнь Кушинга и акромегалия потенциаль­но смертельны, может потребоваться более обширная операция, приводящая к гипопитуи­таризму.

Многие больные с макропролактнномами принимают только бромкриптин; эта схема лечения заслуживает внимания, и ее необходимо попытаться использовать. Транссфенои­дальную операцию и/или лучевую терапию при крупных пролактиномах мы рекомендуем в случаях планирования беременности, наличия постоянных структурных нарушений или сохранения симптомов гиперпролактинемии, несмотря на прием агонистов дофамина, а также при непереносимости дофаминергических средств. Больным с нефункционирующи­ми аденомами гипофиза при наличии структурных изменений требуется транссфеноидаль­ная операция, как правило, с последующей традиционной лучевой терапией. Альтерна­тивным методом лечения больных акромегалией или болезнью Кушинга, у которых име­ются противопоказания к операции или которые отказываются от ее проведения, является облучение тяжелыми частицами. Воздействие на организм тяжелыми частицами или тра­диционное облучение эффективны в том случае, если после транссфеноидальной операции сохраняется повышенный уровень ГР. Облучение тяжелыми частицами эффективно также при сохранении болезни Кушинга. Облучение протоновым пучком успешно применяется при лечении большинства больных с синдромом Нельсона и может иметь преимущества перед традиционным облучением при лечении больных с макронролактиномамн и несек­ретирующими макроаденомами. Иногда, особенно при гигантских аденомах, требуется трансфронтальная операция.

Гипопитуитаризм. Гипопитуитаризмом называют недостаточность одного или более гипофизарных гормонов. Известно много причин гипопитуитаризма (табл. 321-6).

Недостаточность гипофизарных гормонов может быть врожденной и приобретенной. Часто встречается изолированная недостаточность ГР или гонадотропинов. Нередко имеет мес­то и временная недостаточность АКТГ как результат длительной глюкокортикоидной те­рапии, но постоянная изолированная недостаточность АКТГ или ТТГ встречается редко. Недостаточность любого гормона передней доли гипофиза может обусловливаться пато­логией как гипофиза, так н гипоталамуса. При наличии несахарного диабета первичный дефект почти всегда локализуется в гипоталамусе или в верхних отделах ножки гипофиза; часто при этом наблюдаются также легкая гиперпролактинемия и гипофункция передней доли гипофиза.

Прояв