Глава 313. болезни накопления гликогена

Артур Л. Воде (Arthur L. Beaudet)

Болезни накопления гликогена представляют собой группу наследственных нарушений путей накопления углеводов в виде гликогена и путей его утилизации для поддержания уровня сахара в крови и обеспечения тканей энергией. При некоторых формах этой патологии содержание гликогена в тканях не увеличи­вается.

Гликоген — это сильно разветвленный полимер глюкозы, в котором большин­ство остатков имеют 1,4-связи, а 7—10% остатков—1,6-связи. Древовидная структура подвергается надстройке и отщеплению остатков на периферии моле­кулы. Молекулярная масса гликогена составляет несколько миллионов, его молеку­лы могут агрегировать с образованием структур, видимых при электронной микро­скопии. В печени гликогена обычно содержится менее 70 мг/г, а в мышцах — менее 15 мг/г, но эти величины колеблются в зависимости от питания и гормо­нальных влияний. Нарушения структуры гликогена могут быть связаны как с уменьшением, так и с увеличением ветвления молекулы.

Метаболические пути синтеза и распада гликогена схематически изображены на рис. 313-1. В разных тканях эти пути различны; например, некоторые реакции активно протекают в печени, но слабо представлены или отсутствуют в мышцах, а некоторые ферменты в мышцах и печени кодируются разными генами. Глюкоза плазмы проникает в клетку и фосфорилируется глюкокиназой или гексокиназой. Первая содержится в печени, осуществляющей фосфорилирование основной массы глюкозы, тогда как многочисленные гексокиназы распределены по тканям более широко. Глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) превращается в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф) в обратимой реакции, катализируемой фосфоглюкомутазой. Уридиндифосфатглюкоза (УФДГ) синтезируется из Г-1-Ф и УТФ под действием УДФГ-пирофосфорилазы. Генетическая недостаточность ни одного из этих печеночных ферментов не была зарегистрирована. Молекула гликогена затем удлиняется путем присоединения отдельных остатков глюкозы из УДФГ, в результате чего образуется полимер. Эта реакция катализируется гликогенсинтазой, которая существует в активной дефосфорилированной и неактивной фосфорилированной формах. Для синтеза нормально разветвленной молекулы гликогена требуется также участие ветвящего (бранчер) фермента (1,4-a-гликан: 1,4-a-гликан-6-гликозилтрансфераза), который переводит 1,4-связи олигосахарида в положение 1,6-связей.

Глюкоза мобилизуется из гликогена целым рядом ферментативных реакций. На гликоген непосредственно действует активная форма фосфорилазы — фосфо­рилаза а, отщепляя отдельные остатки глюкозы и образуя Г-1-Ф. В мышцах и печени фосфорилаза кодируется разными генными продуктами. В обеих тканях фермент может существовать в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Фосфорилаза представляет собой димер, состоящий из одинаковых субъединиц, причем обе формы фермента подвергаются сложной аллостерической регуляции. Неактивная фосфорилаза b превращается в активную форму под действием фосфорилазо-b-киназы, которая существует и в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Этот фермент состоит из четырех разных субъединиц (a, b, g, d₄), причем d-цепь идентична связывающему кальций белку — кальмодулину. Скорость мобилизации глюкозы этой системой регулируется каскадом киназных реакций, включающих цАМФ

Рис.313-1. Метаболические пути, имеющие отношение к болезням отложения гликогена.

Изображена гипотетическая клетка, объединяющая особенности печеночной и мышечной. Затененные участки соответствуют реакциям, заблокированным при печеночно-гипогликемических или мышечно-энергетических болезнях. Помимо общепринятых, использо­ваны следующие сокращения: GSa— активная гликогенсинтаза, GSb — неактивная гликогенсинтаза, Ра— активная фосфорилаза, Рb— неактивная фосфорилаза, РаР — фосфатаза фосфорилазы а, РbКа—активная киназа фосфорилазы b, РbКb—неактивная киназа фосфорилазы b.

Таблица 313-1. Болезни накопления гликогена (гликогенозы)

Тип

Основной дефект'

Клинические проявления

Лабораторные данные

Диагностика

Лечение

Примечание

Печеночно-гипогликемическая патофизиология

1а (фон Гирке)

Недостаточ­ность глюкозо-б-фосфатазы

Гипогликемия, гепатомегалия, кровоточивость, малый рост, за­держка развития, аденомы печени, увеличенные почки

Повышение уров­ней лактата, холе­стерина, триглице­ридов и мочевой кислоты

Определение ферментов в пече­ни или кишечнике, увеличение запасов гликогена с нор­мальной структу­рой в печени

Частый прием пищи, ночное кормление через зонд, 60—70 % углеводов, ограни­чение сахарозы и лактозы, при не­обходимости гид­рокарбонат и ал­лопуринол

Частое тяжелое аутосомно-рецес­сивное заболевание

Недостаточ­ность микросо­мальной Г-б-Ф-транслоказы

То же, что при 1а, а также нейтро­пения и повторные рецидивирующие инфекции

То же

Определение ферментов в пече­ни с детергентом или без него

То же

Редкое тяжелое аутосомно-рецес­сивное заболевание

III (Кори)

Недостаточ­ность дебран-чера

Гипогликемия, гепатомегалия, у некоторых больных малый рост и за­держка развития, легкая миопатия, утяжеляющаяся у некоторых взрос­лых больных

Уровни лактата и мочевой кислоты в пределах нормы, повышение уровней холестерина, три­глицеридов и глу-тамикооксалаце-таттрансаминазы в сыворотке

Определение ферментов в печени мышцах или фиб­робластах; непо­стоянные измене­ния в лейкоцитах; увеличение уровня гликогена с изме­ненной структурой в печени и мышцах

Частый прием пищи, ночное кормление через зонд, 50 % углево­дов и 15—20 % белка

Частое, умерен­ной тяжести забо­левание; умерен­ный фиброз печени

VI (Эра)

Недостаточ­ность фосфо­рилазы в пече­ни

Гепатомегалия, непостоянная гипо­гликемия

Минимальные изменения, ? гипер­липидемия

Определение ферментов в пече­ни; повышенный уровень гликогена с нормальной структурой в пе­чени

Диета та же, что при типе III, серьезного лече­ния часто не тре­буется

Редкое и недос­таточно охаракте­ризованное заболе­вание; ? аутосомно-рецессивное насле­дование

Патоло­гия, ранее называемая VI6, VIII или IX

Недостаточ­ность фосфо-рилазо-Ь-кина-зы в печени

Гепатомегалия, непостоянная гипо­гликемия, случай­ные находки у жен­щин-гетерозигот

Минимальные изменения

Определение ферментов в лейко­цитах, фиброблас­тах, или печени; по­вышенный уровень гликогена с нор­мальной структу­рой в печени

То же

Очень легкое, но, возможно, широко распространенное заболевание, сцеп­ленное с Х-хромо­сомой

Мышечно-энергетическая патофизиология

V (Мак-Ардл)

Недостаточ­ность фосфо­рилазы в мыш­цах

Боли, судороги и миоглобинурия при тяжелой физиче­ской нагрузке

В периоды при­ступов повышен уровень КФК, не­достаточная про­дукция лактата при тесте с ишемиче­ской нагрузкой

Определение ферментов в мыш­цах, повышенный уровень гликогена с нормальной струк­турой в мышцах

Исключение на­грузок, прием глюкозы или фруктозы перед нагрузкой

В некоторых случаях явное аутосомно-рецес­сивное наследова­ние, болеют в ос­новном мужчины

VII

Недостаточ­ность фосфо­фруктокиназы в мышцах

То же, что при типе V, а также не­значительная гемо­литическая анемия

То же

То же

То же

Редкое заболева­ние, аутосомно-ре­цессивное наследо­вание

Недостаточ­ность фосфо-глицеромутазы в мышцах

То же, что при типе V

» »

Определение ферментов в мыш­цах, нормальное содержание глико­гена

? То же

Выявлен всего один больной (мужчина)

Недостаточ­ность М-субъ-единицы ЛДГ

То же

В периоды при­ступов повышен уровень КФК; при тесте с ишемиче­ской нагрузкой по­вышается уровень пирувата, но не лактата

Определение изоферментов ЛДГ в сыворотке, эрит­роцитах или лейко­цитах; определение ферментов в мыш­цах; ? нормальное содержание глико­гена

? То же

Выявлено трое больных мужчин и одна женщина

Индивидуальные особенности патофизиологии

II (Помпе)

Недостаточ­ность лизосом­ной а-глюко-зидазы

Инфантильная форма: гипотензия, мышечная сла­бость, увеличение размеров сердца и сердечная недоста­точность, увеличе­ние размеров язы­ка, ранняя смерть; ювенильная форма: прогрессирующая слабость скелетных

Повышенная КФК без гипогли­кемии

Определение ферментов в мыш­цах или фиброблас­тах, возможно оп­ределение фермен­тов в лейкоцитах (чревато серьезны­ми ошибками)

Эффективного лечения не разра­ботано

Частое, аутосом­но-рецессивное за­болевание; возмо­жен пренатальный диагноз; проводит­ся широкое обсле­дование новорож­денных

мышц; взрослая форма: прогресси­рующая слабость скелетных мышц явления легочной недостаточности

,

IV (Андер­сена)

Недостаточ­ность ветвя-щего фермента

Замедленное раз­витие новорожден­ных, цирроз и не­достаточность пе­чени, резкая гипо­тензия и слабость у некоторых боль­ных, ранняя смерть

Уровень сахара в пределах нормы, изменения, харак­терные для болез­ни печени

Определение ферментов в пече­ни, мышцах, лейко­цитах или фибро­бластах; уровень гликогена изменен слабо, но его струк­тура нарушена

То же

Очень редкое за­болевание с ауто­сомно-рецессив­ным типом насле­дования

Эти нарушения определяют предпочтительное название болезни.

К мышечно-энергетическим нарушениям относятся недостаточность мышечной фосфорилазы (тип V), фосфофруктокиназы (тип VII), фосфоглицеромутазы и М-субъединицы ЛДГ. В клинической картине при этой патологии доминируют боли в мышцах, миоглобинурия и повышение уровня мышечных ферментов в сы­воротке при тяжелой физической нагрузке. Все эти состояния объединяют разрыв цепи реакций от гликогена до лактата с сопутствующей неспособностью окислять НАД-Н. Неувеличивающийся уровень лактата в крови в ответ на физическую нагрузку служит диагностическим признаком нарушения мышечно-энергетического типа. Недостаточность блокирующего ветвление фермента формирует смешанный синдром; в основном эта недостаточность проявляется как нарушение печеночио-гипогликемического типа, и количества глюкозы, высвобождаемой под действием фосфорилазы, по-видимому, достаточно для предотвращения миоглобинурии, но не миопатии и слабости скелетных мышц.

Два других нарушения следует обсуждать каждое в отдельности. Недостаточ­ность лизосомной a-глюкозидазы — это лизосомная патология, не оказывающая сильного влияния ни на углеводный обмен, ни на механизмы поддержания уровня сахара в крови (см. гл. 316). Основной патологический процесс при недостаточ­ности ветвящего фермента — это выраженный цирроз печени, вероятно, вследствие повреждающего эффекта накопления гликогена с нарушенной структурой. Коли­чество гликогена обычно не изменено. Не нарушается и способность поддерживать нормальный уровень сахара в крови.