Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления)

Общее название наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом - внутриклеточных органелл, которые осуществляют переваривание экзогенного материала или отработавших органелл клетки с помощью ферментов. Генетически детерминированное нарушение синтеза одного или нескольких ферментов лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов. Проявляются прогресирующим отложением вещества определенного типа (например, гликогена, гликозаминогликанов (мукополисахаридов) ) в клетках различных тканей. Примерами таких заболеваний являются гликогенозы , мукополисахаридозы .

Болезни накопления липидов характеризуются рядом постоянных признаков:

1) в тканях накапливаются сложные липиды, структурным компонентом которых является церамид ;

2) скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;

3) при этих заболеваниях наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах , необходимого для гидролиза липида;

4) степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова. С учетом всех вышеизложенных признаков были разработаны специальные методы диагностики данных заболеваний. Стало возможным также выявлять гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие этих заболеваний, и определять сфинголиподистрофию у плода.

Лизосомные болезни накопления сыграли решающую роль в раскрытии механизма сортировки лизосомных гидролаз . Эти болезни обусловлены генетическими нарушениями, в результате которых одна или несколько лизосомных гидролаз оказываются дефектными. Нерасщепленный субстрат такой гидролазы накапливается в лизосомах, что и обусловливает патологию. Обычно такие болезни вызываются мутацией в структурном гене, кодирующем отдельную гидролазу. Наиболее тяжелые симптомы характеризуют редкую форму патологии, называемую I-клеточной болезнью (inclusion cell disease). У таких больных в лизосомах фибробластов отсутствуют почти все гидролитические ферменты, а соответствующие нерасщепленные субстраты накапливаются в клетках в виде крупных "включений. I-клеточная болезнь обусловлена рецессивной мутацией единственного гена. Это означает, что она проявляется только у людей, получивших дефектные копии гена от обоих родителей.

При изучении I-клеточной болезни оказалось, что в лизосомах все гидролазы отсутствуют, но в крови они обнаруживаются. Из этого следует, что структурные гены, кодирующие их, не повреждены. Аномалия в данном случае вызвана нарушениями процесса сортировки в аппарате Гольджи , в результате чего гидролазы вместо того, чтобы поступать в лизосомы, секретируются. Неправильная сортировка происходит из-за повреждения или отсутствия GlcNAc-фосфотрансферазы . Лизосомные ферменты в таких клетках не фосфорилируются и маннозофосфатный рецептор не может собрать их окаймленные пузырьки в транс-сети Гольджи . Вместо этого они доставляются к клеточной поверхности и секретируются. Те олигосахариды, которые у нормальных лизосомных ферментов содержали бы М6Ф , превращаются в олигосахариды "сложного" типа, содержащие GlcNAc, галактозу и сиаловую кислоту. Это показывает, что в норме фосфорилирование маннозы в цис- компартменте Гольджи предотвращает последующий процессинг олигосахаридов гидролаз в сложные формы в промежуточном компартменте Гольджи и транс- компартменте Гольджи .

Установлено, что все лизосомные ферменты имеют общий маркер - маннозо-6-фосфат ; выделены и очищены рецептор маннозо-6-фосфата, GlcNAc- фосфотрансфераза, кроме того была выяснена роль аппарата Гольджи в механизме сортировки лизосомных гидролаз.

При I-клеточной болезни лизосомы в клетках некоторых типов, например, в гепатоцитах , содержат нормальный набор лизосомных ферментов. Это означает, что существует и другой механизм, направляющий гидролазы в лизосомы, который используется в одних клетках и не используется в других. Природа этого М6Ф - независимого пути в настоящее время неизвестна. Возможно, в данном случае сортировка гидролаз происходит путем прямого узнавания их сигнальных участков. Подобный М6Ф-независимый путь существует во всех клетках в транс-сети Гольджи для сортировки лизосомных мембранных белков и направления их в эндолизосомы .

26. Изоферменты ЛДГ в диагностике, оценка качества лечения заболевания.

Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления) - student2.ru Функция: окислительно-восстановительные реакции гликолиза:

ЛДГ содержит цинк, состоит из 4-х субъединиц 2 типов М (muscle) и Н (heart), которые в разных комбинациях образуют 5 изоформ

Н (heart) - 330АК, 35 кДа, в составе преобладают дикарбоновые АК

М (muscle) - 330 АК, 35 кДа, в составе преобладают диаминомонокарбоновые АК

Изоформы:

ЛДГ1 (НННН)

ЛДГ2 (НННМ)

ЛДГ3 (ННММ)

ЛДГ4 (НМММ)

ЛДГ5 (ММММ)

Локализация по тканям ЛДГ:

Присутствуют во всех тканях:

• Почки (ЛДГ1)

• Скелетная мускулатура (ЛДГ5)

• Миокард (ЛДГ1)

• Поджелудочная железа (ЛДГ3)

• Печень (ЛДГ5)

• Селезенка

• Плацента

• Эритроциты (ЛДГ1)

• Тромбоциты (ЛДГ3)

• Лейкоциты (ЛДГ1)

• Нервная ткань (ЛДГ1)

Причины повышения ЛДГ
в сыворотки крови

Орган Патология ЛДГ
Печень Гепатит, гипоксия печени, интоксикация, цирроз, опухоли, травмы ЛДГ5↑
Скелетные поперечно-полосатые мышцы Нейромышечные заболевания, Прогрессирующие мышечные дистрофии ЛДГ5↓
Легкие Эмболия легочных артерий (ферменты из лизирующих тромбоцитов, коры надпочечников, почек в условиях гипоксии) ЛДГ2↑ ЛДГ3↑
     
Орган Патология ЛДГ
Эритроциты Мегалобластная, гемолитическая анемия ЛДГ1, ЛДГ2↑
  Железодефицитная анемия, панцитопении, вторичные полицитемии N
почки Хронические заболевания, уремии N
Миокард Инфаркт ЛДГ↑↑↑ макс к 2 сут, к норме 14-16 сут Все формы ЛДГ↑, На ЛДГ1 ↑ 55-65%, растет быстрее всех

Наши рекомендации