Наследственная копропорфирия

Определение и генетика. Наследственная копропорфирия (НКП) представ­ляет собой печеночную порфирию, характеризующуюся приступами нейропсихи­ческих расстройств, идентичных таковым при ИОП и ПП. Кроме того, у некоторых больных повышена светочувствительность кожи. Первичный генетический дефект заключается в частичной недостаточности копропорфириногеноксидазы. Болезнь наследуется как аутосомный доминантный признак. Частота ее неизвестна, так как в большинстве случаев клиническая симптоматика отсутствует.

Патогенез и клинические проявления. При НКП экскретируются большие количества копропорфирина III, особенно с калом. Экскреция АЛК и ПБГ усили­вается во время острых приступов (положительные тесты Уотсона—Шварца или

Хоша), но в период ремиссии она обычно остается в пределах нормы. Острые приступы неотличимы от таковых при ИОП и ПП и провоцируются теми же фак­торами. Светочувствительность кожи повышена примерно у '/з больных. Частичную недостаточность копропорфириногеноксидазы можно обнаружить в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов.

Лечение идентично таковому при ИОП.

Пестрая порфирия

Определение. Пестрая порфирия (ПП, южноафриканская генетическая пор­фирия) характеризуется как острыми приступами нейропсихических нарушений, так и хронической чувствительностью кожи к солнечному свету и механическим травмам. Первичный ферментный дефект на пути синтеза гема заключается в частичной недостаточности протопорфириногеноксидазы.

Генетика, частота и патогенез. Пестрая порфирия наследуется как аутосомный доминантный признак. Она особенно распространена среди представителей евро­пеоидной популяции Южной Африки, где ее частоту оценивают в 1:400, причем часто заболевают потомки женщин, эмигрировавших в Кейптаун из Голландии в 1688 г. В других регионах больные встречаются реже, но все же их выявляют во многих странах. Ферментный дефект обусловливает экскрецию больших коли­честв протопорфирина с желчью и калом (с менее выраженным усилением экскре­ции копропорфирина с калом) и АЛК, ПБГ и копропорфирина с мочой во время острых приступов.

Клинические проявления и диагностика. Явная ПП развивается обычно на втором—третьем 10-летии жизни. Клиника заключается в острых приступах болей в животе и нейропсихических нарушениях на фоне повреждения кожи, вызванного солнечными лучами. Неврологические и кожные проявления могут сосуществовать или появляются в разное время. У большинства больных, проживающих в Южной Африке, после незначительных механических травм на открытых участках кожи появляются ссадины, поверхностные эрозии и волдыри. На их месте часто остаются депигментированные или пигментированные рубцы. Заживление задерживается при вторичной инфекции. Кожа лица и рук у больных обычно гиперпигментирована, а женщины часто страдают гирсутизмом. Кожные повреждения неотличимы от таковых при хронической кожной порфирии (ХКП). Резкое обострение кожных изменений может быть связано со случайными заболеваниями печени, предполо­жительно сопровождающимися снижением экскреции порфиринов с калом и одно­временно усилением их экскреции с мочой. Острые приступы нейропсихических расстройств неотличимы от таковых при ИОП и НКП и провоцируются теми же факторами. Характерным химическим признаком служит постоянная экскреция больших количеств прото- и копропорфирина даже в тех случаях, когда клиниче­ская симптоматика минимальна или вообще отсутствует. Количество протопор­фирина превышает количество копропорфирина, т. е. ситуация обратна той, которая имеет место при НКП. Экскреция АЛК, ПБГ и порфиринов с мочой у больных при бессимптомной форме или у тех, у кого появляются только кожные изменения, либо не изменяется, либо несколько усилена. Во время острых приступов экскреция АЛК и ПБГ с мочой повышается (положительные тесты Уотсона—Шварца или Хоша), увеличивается и экскреция с мочой копропорфирина и уропорфирина. Содержание порфиринов в эритроцитах находится в пределах нормы, что отличает пеструю порфирию от протопорфирии.

Лечение. Профилактика и лечение при острых приступах инфузиями глюкозы и, возможно, гематина те же, что и при ИОП и НКП, хотя опыт при­менения гематина при ПП более ограничен. Рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и носить защитную одежду (шляпы, перчатки). Прогноз сходен с таковым при ИОП или несколько более благоприятен.

Хроническая кожная порфирия

Определение. Хроническая кожная порфирия (ХКП, симптоматическая кожно-печеночная порфирия, симптоматическая порфирия) — наиболее распро­страненная из всех порфирий. Она характеризуется хроническими изменениями кожи, частой печеночной патологией (и печеночным сидерозом), особенностью экскреции порфиринов с мочой. Заболевание обусловлено, вероятно, врожденной или приобретенной недостаточностью печеночной уропорфириногендекарбоксилазы. Неврологические нарушения отсутствуют.

Генетика, частота и патогенез. Хроническую кожную порфирию считали приобретенным заболеванием из-за ее спорадического (и обычно несемейного характера) начала в зрелом возрасте и частой связи с алкогольным повреждением печени и ее сидерозом.

Распространенность болезни не установлена, но у больных алкоголизмом с пе­регрузкой железом развивается часто, как, например, среди племен банту в Южной Африке. Она может быть и семейной патологией, передаваясь как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью (семейная ХКП). Врож­денный дефект заключается в некотором снижении активности уропорфириноген­декарбоксилазы в печени, эритроцитах и культуре фибробластов. Клинически и химически выявлены латентные носители дефекта. При спорадической ХКП час­тичная недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы обнаруживается только в печени. Неизвестно, является ли это результатом генетического или приобре­тенного (токсический) механизма. Недостаточность (какова бы ни была ее этио­логия) уропорфириногендекарбоксилазы, которая катализирует превращение уро­порфириногена в копропорфириноген, приводит к нарушению печеночного синтеза гема с последующим развитием светочувствительности кожи только при воздей­ствии дополнительных факторов, например перегрузки железом, обычно в сочетании с повреждением печени и длительным приемом эстрогенов. Механизм, посредством которого перегрузка железом и гормоны вызывают клиническую экспрессию латентной ХКП, неизвестен. В отличие от ИОП, НКП и ПП ферментный дефект при ХКП не служит результатом нарушенной регуляции в цепи реакций синтеза гема в печени, и активность АЛК-синтазы не изменяется или лишь несколько усиливается даже при явной патологии. Это, вероятно, объясняет отсутствие острых нейропсихических приступов, обычно нормальный уровень АЛК и ПБГ в моче и переносимость таких средств, как барбитураты.

Клинические проявления и диагностика. Единственным выраженным проявле­нием болезни служит повышенная светочувствительность кожи. Ее изменения идентичны таковым при ПП. Они обычно появляются исподволь, чаще всего у муж­чин в возрасте 40—60 лет, и заключаются в усиленной пигментации кожи лица, повышении ее чувствительности к травмам, в эритеме, а также появлении пузырей и язв. Часто появляются склеродерматозные изменения и чрезмерный рост волос в области лба, скуловой области и предплечий.

Обычно выявляют патологию печени, часто связанную с алкоголизмом, и почти всегда — ее сидероз, хотя количество скопившегося железа варьирует и редко бывает значительным. Может наступить спонтанная ремиссия. Иногда кли­ническая симптоматика провоцируется эстрогенами (включая контрацептивы) или известными гепатотоксическими веществами. При ХКП увеличена частота сахар­ного диабета, кроме того, она сочетается с системной красной волчанкой и дру­гими аутоиммунными синдромами.

Экскреция уропорфирина и в меньшей степени копропорфирина с мочой усиливается. Моча может иметь розовый или коричневый цвет. Экскреция АЛК и ПБГ с мочой обычно не изменяется (отрицательные тесты Уотсона—Шварца или Хоша). Кроме уропорфирина, основного порфирина мочи, в ней находят и проме­жуточные порфирины (в частности, гептакарбоксильный). Увеличение содержания порфиринов в кале выражено слабее и обычно ограничено копропорфириновой фракцией. Диагноз устанавливают на основании сочетания повышения светочув­ствительности кожи, печеночной патологии, повышенной экскреции уропорфирина с мочой, отсутствия увеличения предшественников порфиринов (АЛК, ПБГ) и ней­ропсихических приступов в анамнезе.

Приобретенная токсическая порфирия, напоминающая ХКП, может развиться у лиц, случайно подвергшихся воздействию гексахлорбензена, полихлорированных бифенилов, тетрахлордибензо-р-диоксина (ТХДД) и других полихлорированных углеводородов. Кроме того, известно несколько случаев ХКП, сочетающейся с доброкачественными или злокачественными первичными опухолями печени.

Лечение. Отказ от приема алкоголя обычно приводит к улучшению состояния больного. Выведение железа из печени путем повторных кровопусканий также может обусловливать длительную ремиссию: еженедельно или реже забирают 400 мл крови (или эквивалентное количество эритроцитов) при тщательном наблю­дении за уровнем гемоглобина и белков плазмы. У больных, которым кровопускание противопоказано, вывести уропорфирины из печени и добиться ремиссии можно, вероятно, с помощью малых доз хлорохина (125 мг дважды в неделю). Однако он может оказывать токсическое действие на печень. Альтернативой служит также хелатообразующее средство дефероксамин. Местное экранирование от солнца и пероральный прием каротиноидов не оказывают защитного действия.

Протопорфирии

Определение. Протопорфирия (ПрП, эритропоэтическая протопорфирия, эритропеченочная протопорфирия) — заболевание, при котором некоторая светочувстви­тельность кожи сочетается с высокой концентрацией протопорфирина в эритро­цитах, обусловленной недостаточностью феррохелатазы. Протопорфирин может накапливаться и в печени.

Генетика, частота и патогенез. Протопорфирия наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Активность феррохелата­зы, катализирующей включение двухвалентного железа в протопорфирин, снижена в костном мозге, периферической крови, печени и культивируемых фибробластах кожи. Эта недостаточность приводит к чрезмерному накоплению протопорфирина в зрелых нормобластах, ретикулоцитах и молодых эритроцитах. По мере старения эритроцитов протопорфирин поступает из них в плазму. Светочувствительность' кожи опосредуется протопорфирином плазмы и кожи и вызывается видимой частью спектра (380—560 нм). Светочувствительность кожи обнаруживает сезон­ную вариабельность. У некоторых больных печень принимает участие в избыточной продукции порфиринов или, наоборот, может поглощать протопорфирин из плазмы. Многие носители этого дефекта остаются клинически (и химически) здоровыми, и диагноз можно установить только с помощью исследования ферментов.

Клинические проявления и диагностика. Некоторая светочувствительность кожи возникает обычно в детстве. Пребывание на солнце приводит к появлению зуда, эритемы и иногда отека (солнечная крапивница). Через несколько часов или дней эти явления стихают, не оставляя рубцов. Кожные проявления могут возникать лишь после длительного пребывания на солнце. В других случаях началь­ные изменения кожи прогрессируют до хронической экзематозной фазы (солнеч­ная экзема). При этом заболевании кожа достаточно устойчива к механическим воздействиям, на ней не образуются волдыри в отличие от ПП и ХКП. Не опре­деляются также эритродонтия, гипертрихоз и гиперпигментация. Не наступает и приступов нейропсихических нарушений.

Протопорфирия — болезнь обычно доброкачественная, но может сопровож­даться патологией печени, желчных путей или крови. При ней увеличивается частота холелитиаза, причем в состав желчных камней входит протопорфирин. Иногда патология печени вследствие отложения большого количества протопор­фирина может прогрессировать до цирроза, приводящего к смерти больного, поэто­му у каждого больного следует проводить обычные функциональные печеночные пробы. Нередко протопорфирия сопровождается некоторой анемией.

Диагноз основан на обнаружении высоких концентраций протопорфирина в эритроцитах. При флюоресцентной микроскопии можно видеть большое число флюоресцирующих красным цветом эритроцитов. Уровень протопорфирина может быть повышен и в плазме и кале, тогда как в моче его количество, а также АЛК и ПБГ обычно не изменяется.

Лечение. Местная защита от солнца обычно неэффективна. Пероральный прием b-каротина (обычно в виде смеси р-каротина и кантаксантина) существенно повышает переносимость солнечных лучей. Содержание каротина в сыворотке сле­дует поддерживать на уровне 6000—8000 мкг/л.