Глава 294. болезнь ходжкина и лимфоцитарные лимфомы

Винсент Г. ДеВита, Джон Е. Ултман

Определение. Лимфомы следует рассматривать как опухоли иммунной системы. К ним относятся лимфоцитарные опухоли и болезнь Ходжкина, а иногда в группу лимфом включают и опухоли гистиоцитарного происхождения. Ранее лимфомы подразделяли на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, но в настоящее время более совершенные методы диагностики позволяют определеннее высказаться о характере заболевания. Старые термины употреблять не следует.

Эпидемиология. В 1985 г. было зарегистрировано 34 000 новых случаев заболе­вания лимфомами, 40 % из которых приходилось на болезнь Ходжкина. Наиболее распространенными среди лимфоцитарных лимфом бывают фолликулярные лимфо­мы, а также диффузные крупноклеточные лимфомы. На каждую из этих форм при­ходится примерно 40 % от всех лимфом, за исключением болезни Ходжкина. Сред­ний возраст больных относительно небольшой (32 года при болезни Ходжкина и 42 года при всех остальных формах лимфом взрослых), и по показателю непрожи­тых человеко-лет лимфомы занимают 4-е место среди всех опухолевых заболеваний. Несмотря на то что заболеваемость лимфомами год от года повышается, в резуль­тате совершенствования методов лечения уровень смертности при них постоянно снижается. Например, с 1970 г. продолжительность жизни при болезни Ходжкина существенно увеличилась, и с 1973 г. по настоящее время общенациональный пока­затель смертности в США уменьшился на 58 %. При диффузных крупноклеточных лимфомах общенациональный уровень 5-летнего срока жизни повысился с менее чем 5 % до 40 % и более.

Больные с лимфомами распределяются по регионам мира неравномерно. В США отмечают два возрастных пика заболеваемости лимфомой Ходжкина, один из ко­торых приходится на возраст 15—35 лет, а второй — на возраст после 50 лет. У мо­лодых заболевание особенно часто протекает по типу нодулярного склероза. В Япо­нии ранний возрастной пик не определен. Болезнь Ходжкина у детей в возрасте до 10 лет регистрируется преимущественно в слаборазвитых странах, при этом ее гис­тологические формы и распространенность соответствуют таковым при наиболее запущенных случаях. Все это, а также немногочисленные сообщения об очагах рас­пространения болезни позволяют думать о роли окружающей среды и/или генети­ческих факторов в ее развитии. После сообщения о том, что в США выявлено не­сколько очагов болезни Ходжкина, были проведены популяционные исследования с использованием раковых регистров штатов Коннектикут и Калифорния. Резуль­таты этих исследований свидетельствуют о том, что в этих случаях дело имели, ве­роятно, со случайными заболеваниями. Медицинский персонал, контактирующий с больными, заболевает не чаще, чем любой человек в популяции. Однако резуль­татами тщательно проведенного эпидемиологического анализа доказано, что болезнь Ходжкина, возможно, представляет собой необычное проявление какой-то распро­страненной инфекции. Установлено, что факторы, повышающие риск раннего кон­такта с инфекциями (например, большие семьи, скученность проживания нескольких семей), одновременно снижают риск развития болезни Ходжкина. Эти данные сви­детельствуют и о том, что, по-видимому, у лиц молодого и пожилого возраста в раз­витии болезни играют роль разные факторы риска, чем можно объяснить некото­рые курьезные результаты эпидемиологических наблюдений, например тот факт, что пик заболеваемости в раннем возрасте в Японии не зарегистрирован. Уникальные эпидемиологические характеристики свойственны некоторым формам лимфоцитар­ных лимфом. Так, лимфома Беркитта распространена преимущественно среди детей в странах Центральной Африки, в то время как в США зарегистрированы единич­ные случаи заболевания, причем с другими клиническими проявлениями. Абдоми­нальные лимфомы, продуцирующие иммуноглобулины с тяжелыми цепями, регист­рируются преимущественно в странах Средиземноморья, в других же регионах мира они крайне редки.

Источники лимфом. Лимфомы развиваются в лимфатических узлах или в лим­фоидных тканях паренхиматозных органов (кишечник, легкие), а также в коже. У 90 % лиц с болезнью Ходжкина первично повреждаются лимфатические узлы, а у остальных 10 % источником заболевания служит внеузловой очаг. Первичная локализация процесса в паренхиматозных органах при лимфоцитарных лимфомах встречается чаще: 60 % лимфом происходят из лимфатических узлов, а 40 % — из опухолевых очагов другой локализации.

Таблица 294-1. Клеточное происхождение злокачественных лимфом

Опухоли
В-клеточные	Т-клеточные	гистйоцитарно/ретикулярно-клеточные
Хронический лимфоид­ный лейкоз, 98 %	Хронический лимфоид­ный лейкоз, 2 %	Злокачественный гис­тиоцитоз (гистиоцитар­ный медуллярный рети­кулёз)
Малая лимфоцитарная (хорошо дифференциро­ванная) лимфома	Грибовидный микоз/синд­ром Сезари	Моноцитарный лейкоз
Промежуточная и/или малая расщепленная лим­фоцитарная лимфома	Диффузные агрессивные лимфомы взрослых, 25 % Смешанные Большие, иммунобластные	Крупноклеточные лим­фомы, <5 % Болезнь Ходжкина
Фолликулярные лимфо­мы	Т-клеточный лейкоз/лим­фома взрослых
Диффузные агрессив­ные лимфомы взрослых, 65%	Ангиоцентрические лим­фомы (лимфоматозный гра­нулематоз) (полиморфный ретикулёз)
Смешанные
Большие
Большие иммунобластные
Малые нерасщепленные
Лимфома Беркитта (малая нерасщепленная)
Острый лимфоидный лейкоз, 70 %	Острый лимфоидный лей­коз, 25 %
Лимфобластные лим­фомы, 10 %	Лимфобластные лимфо­мы, 85 %

Фенотип. С появлением более специфичных сывороток появилась возмож­ность классифицировать лимфомы в зависимости от их клеточного происхождения (табл. 294-1). В 75 и 30—40 % случаев лимфомы лимфоцитарного происхождения обусловлены соответственно моноклональными В- и Т-клеточными популяциями. С помощью зондов ДНК к гену иммуноглобулина и b-цепи Т-клеточных рецепторов можно определить принадлежность лимфоидной опухоли к Т- и В-клеточной ли­ниям. Однако при использовании этих методов в ряде случаев было установлено, что до 10 % опухолей имеют биклональную природу, т. е. обладают признаками как Т-, так и В-клеток. Несмотря на морфологическое сходство клеток злокачествен­ных лимфом с тканевыми гистиоцитами, лишь немногие из них, по-видимому, пред­ставляют собой истинные производные последних. Помимо этого, есть возможность отнести В-клеточную опухоль к тому или другому функциональному подтипу В-кле­точной популяции. Например, фолликулярные лимфомы представляют собой про­изводные пролиферативного очага В-системы — лимфоидного фолликула, тогда как диффузные малые лимфоцитарные лимфомы развиваются из секреторных компо­нентов мякотных тяжей. Лимфомы В-клеточной природы распознаются по моно­клональному иммуноглобулину, их поверхности, а при его отсутствии — по реаранжировке генов иммуноглобулинов при помощи специфических зондов ДНК. В США реже, чем в других странах, встречаются больные с лимфомой Т-клеточного происхождения. Примерно в 15—35 % случаев диффузные большие (крупноклеточные) лимфомы имеют Т-клеточную природу, поэтому их называют периферическими Т-клеточными в отличие от незрелых Т-клеточных тимического происхождения (например, лимфобластная лимфома у детей и подростков). Т-клетки идентифици­руют по характерной для них способности образовывать розетки с эритроцитами барана, а также по взаимодействию с моноклональными антителами к дифференцировочным антигенам. Иногда исследование фенотипической экспрессии Т-клеток дополняется изучением их функциональных свойств. При грибовидном микозе/ синдроме Сезари, представляющем собой периферическую Т-клеточную лимфому, клетки несут маркеры хелперов. У этих же клеток определяют и соответствующие функциональные свойства. Для характеристики Т-клеток получено большое коли­чество моноклональных антител к их дифференцировочным антигенам. К специфи­ческим В-клеточным антигенам антител получено меньше. Наибольшей специфич­ностью обладают моноклональные антитела анти-В1 (пан-В-клеточные антитела). Широко используются и другие моноклональные антитела (I₅), которые, как перво­начально предполагали, реагируют исключительно с общим антигеном, ассоцииро­ванным с острым лимфобластным лейкозом (CALLA). В дальнейшем было показано, что этот антиген экспрессируется при многих В-клеточных опухолях, включая боль­шинство фолликулярных лимфом и лимфому Беркитта. Источником болезни Ходжкина могут быть дендритные ретикулярные клетки, осуществляющие презентацию антигена и локализующиеся в паракортикальных зонах лимфатических узлов. В культуре клетки Штернберга—Рид и их мононуклеарные варианты несут на мембране Ia-антигены, Fc и С3-рецепторы. Они не синтезируют иммуноглобулины, неспособны к фагоцитозу, в них не выявляется диффузная активность неспеци­фической эстеразы и кислой фосфатазы. Все это свидетельствует в пользу проис­хождения клеток Штернберга—Рид от антигенпрезентирующих клеток. Клетки Штернберга—Рид могут образовывать розетки с Т-клетками и даже в парафиновых срезах реагировать с моноклональными антителами анти-Leu Ml, также взаимо­действующих с дендритными ретикулярными клетками после обработки их нейра­минидазой. Антитела анти-Leu Ml не реагируют с морфологически сходными Т-клетками. Моноклональные антитела Kil, направленные против клеточных линий болезни Ходжкина, также взаимодействуют с этими клетками в замороженных сре­зах лимфатических узлов, однако, как было установлено, они реагируют и с поверх­ностными антигенами при больших (крупноклеточные) лимфомах В-клеточного происхождения. Ряд моноклональных антител используется для определения общих лейкоцитарных антигенов, т. е. экспрессируемых на всех нормальных лимфоретикулярных клетках. Эти антигены позволяют дифференцировать карциномы и сар­комы от злокачественных лимфом.

Этиология. Существуют доказательства того, что вирусы могут вызывать лим­фомы у грызунов, птиц, кошек и коров. Впервые вирусная природа лимфомы была доказана американскими и японскими исследователями, которые выделили уникаль­ный ретровирус от больных грибовидным микозом в США и острой Т-клеточной лимфомой в Японии. Последнее заболевание относительно новое, редко встреча­ющееся в США, но весьма часто в Японии и среди лиц негроидной популяции, про­живающих в странах Карибского региона. Этот класс вирусов назвали вирусом человеческого Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV). По этой причине предпо­лагают, что и другие лимфомы человека могут быть обусловлены этим вирусом. Отмечены случаи развития диффузных иммунобластных лимфом у больных с синдро­мом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Несмотря на то что до сих пор HTLV идентифицируют как Т-лимфотропные вирусы, обнаружен дальнеродственный вирус коровьей лимфомы/лейкоза, вызывающий В-клеточный лейкоз/лимфому. Вирус, подобный HTLV, был изолирован также из клеток В-клеточных лимфом человека. В настоящее время с помощью современных методов культивирования клеток лимфом в длительно поддерживаемых культурах вирусная этиология лимфом человека проверяется. Вирус может рассматриваться как этиологический фактор болезни Ходжкина, при которой нарушения иммунитета, сопровождающие заболе­вание, имеют Т-клеточную основу и могут быть следствием инфицирования Т-кле­точным лимфотропным вирусом. Кроме того, отмечена строгая связь между ДНК-содержащим вирусом Эпстайна—Барр (ВЭБ) и редкой лимфомой, охарактеризо­ванной Беркиттом, обследовавшим больных в Восточной Африке (в их сыворотке обнаруживают антитела к ВЭБ, а в человеческом геноме клеток Беркитта определяют комплементарную ДНК). Связь лимфомы Беркитта с ВЭБ у больных, проживающих в США, представляется менее постоянной. Помимо этого, у большого числа лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз (вызываемый ВЭБ), по прошествии про­должительного периода незначительно, но постоянно повышается уровень заболе­ваемости лимфомами по сравнению с контрольной группой лиц. Другая разновид­ность герпесподобного ДНК-содержащего вируса вызывает лимфоматоз цыплят (болезнь Марека), для профилактики которой в настоящее время создана вакцина.

Значение наследственных факторов в развитии лимфом подчеркивается повы­шенной частотой заболеваемости среди лиц с наследственными формами иммунной недостаточности и незначительным увеличением заболеваемости среди членов семей больных с иммунными нарушениями. Как было отмечено, у потомства родителя, страдающего болезнью Ходжкина (особенно у однополого), риск заболевания резко повышается. Несколько чаще лимфомы сопровождают коллагенозы у больных со­поставимого возраста. Увеличение их частоты составляет 10% при длительно теку­щем синдроме Шегрена, при котором отмечается склонность к развитию диффузных лимфом или иммунобластных сарком.

Лимфоподобные синдромы появляются у лиц, принимающих фенитоин. Не­смотря на то что в большинстве случаев болезненные проявления разрешаются после прекращения приема препарата, у значительного числа лиц развиваются ис­тинные лимфомы нескольких разновидностей, включая болезнь Ходжкина. По-ви­димому, действие фенитоина объясняется генетической предрасположенностью к лимфомам. Частота диффузных крупноклеточных и иммунобластных лимфом (часто с вовлечением в процесс головного мозга) повышена при состояниях хрони­ческой иммунодепрессии, особенно при синдроме приобретенного иммунодефицита и после трансплантации почки или сердца.

Цитогенетические нарушения при лимфомах. Опухолевые клетки при болезни Ходжкина проявляют анеуплоидные свойства, однако каких-либо специфичных хромосомных аномалий при этом заболевании не установлено. Напротив, неслучайные хромосомные изменения свойственны практически всем формам лимфом, причем чаще всего в процесс транслокации вовлекается хромо­сома 14 (8; 14, 11; 14, 14; 18). Впервые транслокация была выявлена при лимфоме Беркитта. В ее результате онкоген c-myc, локализующийся в нормальной позиции на хромосоме 8, оказывается в непосредственной близости к промоторной последо­вательности гена, кодирующего тяжелые цепи иммуноглобулина, в результате чего усиливается экспрессия c-myc. Другие частые транслокации (8; 12, 8; 22) переводят тот же онкоген под контроль промоторов соответственно -л- и \- цепей. Транслокации 14; 11 и 14; 18 свойственны фолликулярным лимфомам, причем обнаружены два ранее не известных гена, вероятно, представляющих собой лимфомоспецифичные онкогены, локализующиеся в хромосомах 11 и 18 (обозначены как BCL1 и BCL2) в непосредственной близости к точке разрыва. Метод клонирования рекомбинантной ДНК, содержащей фрагменты ДНК из области точек разрыва при этих транслока­циях, позволил разработать специфические зонды, которые могут служить средством идентификации лимфоцитов с этими хромосомными нарушениями.

Болезнь Ходжкина

Естественное течение и клинические проявления. Существует два мнения о раз­витии болезни. Тщательное картирование опухолевых очагов позволяет сделать вывод об унилокальной природе болезни и распространении ее путем вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. Однако эта теория не может объяснить высо­кую частоту вовлечения в процесс забрюшинных и левых шейных лимфатических узлов без расположенных между ними узлов средостения, а также повреждения селезенки, которая, как известно, не снабжена афферентными лимфатическими путями. Kaplan предполагал, что забрюшинные лимфатические узлы вовлекаются в процесс за счет ретроградного тока лимфы через грудной проток, блокируемый уве­личенными шейными лимфатическими узлами. Это объяснение трудно принять, так как для этого требуется почти полная окклюзия протока. Smithers предложил альтер­нативную теорию, назвав ее теорией восприимчивости. Он высказал предположение о свободной циркуляции злокачественных клеток Ходжкина, растущих лишь в «из­любленных» местах, откуда опухоль распространяется путем лимфогенной диссеминации. В пользу этой теории свидетельствует раннее вовлечение в опухолевый процесс селезенки. Согласно теории Smithers, представляется невозможным факт успешного, т. е. местного, а не системного воздействия облучения многоцентричной опухоли. Возможным объяснением этого может быть лишь разрушение восприимчивых участ­ков под воздействием рентгеновских лучей, что ограничивает возможность роста опухоли.

При болезни Ходжкина обычно происходит либо бессимптомное, безболез­ненное увеличение не спаянных между собой и эластичных на ощупь лимфати­ческих узлов, либо лимфаденопатия сопровождается лихорадочным состоянием, потливостью в ночное время, уменьшением массы тела и иногда кожным зудом. Безболезненное увеличение лимфатических узлов может обнаружить сам больной или врач при рутинном физикальном обследовании. Часто увеличенные лимфати­ческие узлы в средостении выявляются при рентгеноскопии или рентгенографии органов грудной клетки, которые проводятся по поводу жалоб больного на сухой, непродуктивный кашель. Эти проявления более типичны для больных молодого возраста, у которых часто отмечают нодулярный склероз. У остальных больных (как правило, более старшего возраста) выражена общая симптоматика: лихорадоч­ное состояние, потливость в ночное время, к которым позднее присоединяются общее недомогание и похудание. В то время как у большей части больных на каком-то этапе увеличиваются поверхностные узлы, в некоторых случаях увеличи­ваются исключительно брюшные лимфатические узлы, что создает определенные трудности для дифференциальной диагностики при лихорадочных состояниях. Обычно при этих проявлениях болезни отмечают обеднение лимфатических узлов лимфоцитарными клетками. Лихорадка при болезни Ходжкина, как правило, носит ремиттирующий характер. Ее циклический тип (Пела—Эбстайна) в виде периодов повышения температуры тела на протяжении нескольких дней или недель, чере­дующихся с афебрильными промежутками, часто приписываемый болезни Ходжки­на, на самом деле редко сопровождает ее. Повышение температуры тела, потли­вость по ночам и похудание (обозначаемые как симптомы «Б») прогностически неблагоприятны. Значение для прогноза кожного зуда неясно, он редко появляется в отсутствие лихорадки и/или ночных потов, поэтому был исключен из критериев определения стадии болезни. Боли, обусловленные приемом алкоголя, появляются нечасто, но совпадают с выраженной эозинофильной инфильтрацией опухолевых очагов. Болезненность определенных лимфатических узлов после приема алкоголя может указать врачу на опухолевый очаг, из которого желательно получить биоптат. Иногда первым клиническим проявлением болезни служат признаки сдавления верхней полой вены. Болезнь Ходжкина может проявиться признаками сдавления спинного мозга, хотя чаще они появляются уже после установления диагноза при прогрессировании болезненного процесса.

Аденопатия с постепенным увеличением лимфатических узлов на фоне отсут­ствия общей симптоматики может определяться в течение продолжительного времени. Ретроспективный анализ рентгенограмм органов грудной клетки иногда указывает на расширение средостения еще за несколько лет до установления диагноза. Болезнь медленно прогрессирует (особенно при нодулярном склерозе) в основном за счет вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. При вовлечении в процесс лимфатических узлов ворот легких опухоль может ин­вазировать в их паренхиму. На определенном этапе болезни (особенно при наибо­лее злокачественных гистологических вариантах) опухоль может прорастать в стенки сосудов, что легко определяется при исследовании биоптатов лимфоидной ткани при окраске по Вигерту. Склонность к вовлечению в процесс селезенки, не имеющей афферентных лимфатических сосудов, свидетельствует о том, что даже при несомненно локализованной опухоли обычно наблюдаются прорастание сосу­дистых стенок и свободная циркуляция злокачественных клеток. Позднее, по мере развития болезни и появления четких признаков сосудистых поражений, в процесс вовлекаются костный мозг, печень и др. Общая симптоматика, если только она не появилась в самом начале болезни, присоединяется при увеличении объема опу­холи, и при неудовлетворительном лечении усиливается кахексия, опухоль диссеминирует во внутренние органы, присоединяются инфекции, и в итоге больной умирает. Раннее появление общей симптоматики, по-видимому, обусловлено более быстрым прогрессированием болезни. Лимфатические узлы при этом увеличиваются незначительно, но в процесс вовлекаются очень многие из них. Гистологически при этом определяются обеднение узлов лимфоцитарными клетками и смешанно-клеточный вариант на фоне раннего поражения костей скелета и внутренних ор­ганов. Очаги повреждения в костях скелета зачастую отличаются остеобласти­ческим характером, поэтому «слоновые» позвонки патогномоничны для болезни Ходжкина. Как правило, при вовлечении в процесс костей появляются боли, но патологические переломы происходят редко.

Дифференциальная диагностика. У лиц молодого возраста аденопатия чаще бывает обусловлена инфекциями, сопровождающимися лихорадочным состоянием и головной болью, или фарингитом. Нередко она определяется при инфекционном мононуклеозе, вирусных синдромах или токсоплазмозе. У лиц более старшего возраста лимфатические узлы могут увеличиваться при локальных формах рака в области головы и шеи. Требуется биопсия любого лимфатического узла, диаметр которого превышает 1 см и который не регрессирует в течение 6 нед.

Увеличение лимфатических узлов средостения и ворот легких следует диффе­ренцировать от саркоидоза, при котором почти всегда в процесс вовлекаются сим­метричные лимфатические узлы ворот легких, а также от синдрома Лефгрена и первичного туберкулеза. Для последнего, как и для болезни Ходжкина, типично одностороннее увеличение лимфатических узлов ворот легких, сопровождающееся, однако, деструктивными инфекционными изменениями в легких. Лимфатические узлы средостения при этом обычно не увеличиваются. У лиц пожилого возраста при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность первичной опухоли легкого и средостения, особенно овсяноклеточной и эпидермоидного рака. За болезнь Ходжкина можно принять реактивный медиастинит и увеличение лимфатических узлов ворот легких при гистоплазмозе, поскольку у лиц молодого возраста заболевание не сопровождается выраженной клинической симптоматикой. Подобная ошибка часто бывает при обследовании больного, проживающего в регионе, эндемичном по гистоплазмозу. При гистоплазматическом медиастините в процесс часто вовлекается пищевод. Его можно заподозрить при указании в анамне­зе на затрудненное глотание. Диагноз подтверждается изменениями, выявляемыми при рентгенологическом исследовании пищевода или обнаружении кальциноза лимфатических узлов. Их биопсия может осложниться кровотечением. Болезнь Ходжкина, протекающая под маской лихорадки неизвестного происхождения, так и может остаться недиагностированной, несмотря на тщательное обследование, пока больному не будет проведена диагностическая лапаротомия.

Диагностика и гистологические варианты опухоли. Точная диагностика и классификация лимфомы возможны только на основании микроскопического ис­следования полученной при биопсии ткани. Цитологическое исследование пунктата лимфатического узла, хотя и позволяет в предположительной форме диагности­ровать лимфому, однако количество получаемой при этом ткани не дает возмож­ности точно классифицировать заболевание, поэтому если ограничиться только этим методом исследования, то очень высока вероятность ошибочного диагноза. Впрочем, с помощью этого метода можно дифференцировать лимфому от реактив­ной гиперплазии лимфатических узлов. Кроме того, полученные клетки могут быть использованы для анализа реаранжировки генов, что позволяет отнести лимфому к Т- или В-клеточному типу. Даже опытные морфологи при изучении фиксиро­ванных срезов лимфатических узлов в 25 % случаев расходятся во мнении относи­тельно классификации лимфомы, а в 6 % — относительно признаков озлокачествле­ния в резецированной ткани. При подозрении на лимфому не следует ограничи­ваться только изучением замороженных срезов, так как незначительные повреж­дения ткани здорового лимфатического узла при этом могут имитировать злокаче­ственные изменения. Однако в настоящее время в замороженных срезах с по­мощью панели моноклональных антител можно фенотипировать клетки, т. е. классифицировать их по принадлежности к Т- или В-ряду.

Болезнь Ходжкина занимает особое место среди злокачественных опухолей, так как опухоль при ней содержит в основном морфологически здоровую ткань, реактивные лимфоциты, плазматические клетки и фиброзную строму. Удается выявить лишь небольшое количество злокачественных клеток, так называемых клеток Штернберга—Рид. Очень редко удается диагностировать болезнь Ходжкина, не обнаружив эти клетки, хотя сами по себе они не патогномоничны для нее, по­скольку сходные клеточные элементы выявляются при инфекционном мононуклеозе и раке молочной железы. Обнаружение в биоптатах костного мозга и печени мононуклеарных клеток Штернберга—Рид с крупным эозинофильным ядрышком свиде­тельствует о вовлечении в процесс этих тканей при уже распознанной болезни Ходжкина, тем не менее эти клетки в препаратах не могут служить основанием для диагностики первичного опухолевого процесса.

На основании гистологической классификации и темпов распространения опу­холи, вероятно, во многих случаях можно предсказать, будет ли в дальнейшем диссеминировать явно локализованный очаг. В табл. 294-2 представлена гистоло­гическая классификация Lukes и Butler болезни Ходжкина и более ранняя класси­фикация Jackson—Parker. Оригинальная и более полная морфологическая клас­сификация Lukes и Butler, приведенная на конференции в г. Ри (Франция), была модифицирована. Включающая в себя четыре основных гистологических варианта болезни, она представлена в правой колонке таблицы.

Иммунологические аномалии. В 50-х годах настоящего столетия впервые было отмечено, что при болезни Ходжкина высока частота отрицательных кожных проб на целый ряд внутрикожных тест-антигенов. На основании результатов большинства исследований установлено, что при современных методах лечения иммунологиче­ский дефект не влияет на прогноз в конкретной стадии болезни. Это представ­ляется очень важным, поскольку свидетельствует о том, что даже у больных почти с полностью подавленным иммунитетом иммунодепрессивные препараты (пока они оказывают тумороцидное действие) не вызывают нежелательных эффектов, что можно с полным основанием отнести и к другим онкологическим заболеваниям.

В настоящее время кожная проба с динитрохлорбензолом и культивирование in vitro лимфоцитов с митогеном (фитогемагглютинин, ФГА) позволяют диагности­ровать дефект функциональной активности Т-лимфоцитов уже на стадии I болезни Ходжкина. Результаты этих проб отражают сопутствующие болезни Ходжкина нарушения Т-системы иммунитета. Перманентная иммунная недостаточность в виде Т-лимфоцитопении и изменений функциональной активности Т-лимфоцитов сохраняется и после успешного завершения курсов химио- или лучевой терапии. Дефект Т-клеточного иммунитета сохраняется и у больных, в течение многих лет находящихся в состоянии полной ремиссии, чего не происходит у лиц с другими формами лимфом при тех же методах лечения.

Антителообразование у большинства больных не изменяется, хотя нарушения выработки антител могут быть обусловлены проводимым лечением. Комплексная лучевая и полихимиотерапия ослабляет первичный иммунный ответ на капсульный антиген Haemophilus influenzae типа В, особенно после спленэктомии. В ре­зультате учащаются случаи развития сепсиса, обусловленного Н. influenzae и другими инкапсулированными микроорганизмами, что свидетельствует о неэффек­тивности пневмококковых вакцин у спленэктомированных больных. Вопрос об иммунизации пневмококковой вакциной следует рассматривать (несмотря на отсут­ствие данных об ее эффективности) еще до проведения лапаротомии со спленэкто­мией и начала лечения.

Таблица 294-2. Гистопатологическая классификация болезни Ходжкина¹

Классификация
Jackson—Parker (1947)	Lukes—Butler (1966)	принятая в г. Ри (1966)
Парагранулема	Лимфоцитарный и/или гис­тиоцитарный вариант Нодулярный Диффузный Нодулярный склероз Смешанно-клеточный вари­ант Диффузный фиброз Ретикулярный вариант	Преобладание лимфоци­тарного варианта Нодулярный склероз Смешанно-клеточный ва­риант Уменьшение числа лим­фоцитов
Гранулема
Саркома

¹ Современная классификация Lukes et al. позволяет получить более значимую прог­ностическую информацию, чем старая классификация Jackson — Parker, в связи с вы­делением ими особой группы больных с признаками выраженного фиброза лимфа­тических узлов.

Гематологические аномалии. При болезни Ходжкина возможна умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия на фоне уменьшения количества сывороточ­ного железа и железосвязывающей способности сыворотки. В то же время количе­ство железа в костномозговом депо увеличивается. Таким образом, красная кровь и обмен железа при болезни Ходжкина сходны с таковыми при других злокачест­венных опухолях. Почти 1 % больных на поздней стадии болезни выявляют гемо­литическую анемию с положительной пробой Кумбса. Скорость оседания эритро­цитов (СОЭ) обычно увеличена и может оказаться ценной при определении активности болезни. Впрочем, чувствительность этого теста весьма ограничена, так как СОЭ нормализуется еще до наступления ремиссии. В ремиссии определение СОЭ может помочь в раннем выявлении рецидива. При этом следует учитывать, что на протяжении одного года после окончания лучевой терапии СОЭ может оставаться ускоренной и при отсутствии признаков рецидивирующей опухоли. Ряд других более сложных и, как правило, дорогостоящих методов определения ак­тивности болезни не обеспечивает большей информацией по сравнению с СОЭ. Болезнь Ходжкина (особенно на фоне общей симптоматики) часто сопровождается лейкемоидной реакцией, которая может быть умеренной или выраженной. Число лейкоцитов может составить 67•10⁹/л, когда болезнь можно легко принять за хронический гранулоцитарный лейкоз. По мере успешного лечения лейкемоидная реакция разрешается. Нередко в периферической крови выявляют некоторую эозинофилию, особенно у больных, страдающих кожным зудом. Абсолютная лим­фоцитопения (лейкоцитов менее 1•10⁹/л) обычно появляется на поздних стадиях болезни.

Морфологический анализ костного мозга, полученного с помощью пункции, менее ценен, чем гистологическое исследование биоптата, что, по-видимому, обус­ловлено формированием фиброза костного мозга и гранулем. В мазках костного мозга или гистологических срезах можно видеть увеличенное соотношение клеток белой и красной крови, нередко увеличенное число эозинофилов, однако ни то, ни другое не может быть основанием для диагностики опухолевого процесса в нем. Достоверным признаком вовлечения в процесс костного мозга служат только классические клетки Штернберга—Рид либо их мононуклеарная разновидность. Опухолевый процесс в костном мозге может быть ограниченным и диффузным. Нередко он сочетается с ретикулярным фиброзом, в некоторых случаях стирающим нормальную архитектонику костного мозга. Выраженный фиброз в отсутствие специфических клеток доказывает поражение костного мозга. Удивительно, что эффективное лечение химиопрепаратами (достижение ремиссии) часто сопро­вождается разрешением фиброза.

Отдельные клинические проблемы. К частым осложнениям болезни Ходжкина относятся инфекции. По мере прогрессирования опухолевого процесса больные умирают обычно в результате осложнений, например дисфункции костного мозга, бактериемии или диссеминированных микозов. У больных в состоянии ремиссии в период между курсами химиотерапии могут образовываться инфильтраты в ткани легких вследствие инвазии пневмоцист, столь часто определяемой у больных СПИДом. Первые случаи пневмоцистной пневмонии были выявлены у взрослых, больных СПИДом, а позднее и у детей, больных лейкозом. При болезни Ходжкина отмечена склонность к криптококкозу, протекающему в форме менингита либо первичного легочного инфильтрата как в сочетании с менингитом, так и без него. Практически 20 % спленэктомированных больных и 10 % больных с неудалённой селезенкой заболевают опоясывающим лишаем. У большинства из них высыпания бывают единичными и разбросаны вне основных кожных элементов. При этих минимальных проявлениях генерализации процесса не требуется системного лече­ния.

К наиболее тяжелым острым осложнениям относится сдавление спинного мозга растущими опухолевыми массами, что обычно происходит при прогресси­рующем процессе в случае неэффективности первичного лечения. Сдавление спин­ного мозга может быть обусловлено компрессией тела позвонка, что легко можно выявить при рентгенологическом или радиоизотопном исследовании. Возможно прорастание опухоли в эпидуральное пространство из забрюшинных лимфатических узлов со сдавлением как спинного мозга, так и питающих его сосудов. В диагностике повреждения спинного мозга, исходящего из забрюшинного про­странства, может оказаться полезной компьютерная томография. Для диагностики очаговой денервации применима селективная электромиография, однако для подтверждения заинтересованности спинного мозга необходима миелография. Опухолевые массы иногда закупоривают просвет верхней полой вены, причем окклюзия ее может быть первоначальным проявлением болезни Ходжкина, а также появиться на поздней стадии, когда диагноз совершенно очевиден.

Определение стадии болезни. Клиническая классификация болезни Ходжкина, применимая и для классификации других форм лимфом, представлена в табл. 294-3. Точно определить стадию болезни крайне важно для долгосрочного планирования лечения. При первичном обращении больного врач должен собрать подробный анамнез, провести тщательное физикальное обследование, обратить внимание на общие симптомы: повышение температуры тела, ночные поты, похудание. Умень­шение массы тела на 10 % и более при соблюдении обычной диеты, как правило, свидетельствует о тяжести процесса. Неблагоприятным признаком служат обильные поты в ночное время, поэтому им придается особое значение. Каждая из доступных групп лимфатических узлов должна быть тщательно обследована, при этом врача, который будет лечить больного в дальнейшем, следует поставить об этом в извест­ность. Обращают внимание на размеры, форму и консистенцию узлов. Окружающие их лимфатические узлы также оказываются увеличенными за счет реактивной гиперплазии, особенно в области шеи. Из наиболее увеличенных узлов получают биоптат для исследования. Его получают не только из первично вовлеченных в процесс лимфатических узлов, но и из других, что необходимо для установления степени генерализации процесса. К сожалению, врачи-терапевты нередко пренебре­гают непрямой ларингоскопией для обследования рото- и носоглотки, тогда как она совершенно необходима для установления поражения узлов кольца Вальдейера, хотя их вовлечение в процесс более типично для лимфоцитарных лимфом, чем для болезни Ходжкина. Вовлечение в процесс лимфатических узлов в области внутреннего надмыщелка плечевой кости также может свидетельствовать о лимфо­цитарной лимфоме. Необходимо определить размеры печени и селезенки. В