Нетрепонемные (реагиновые) реакции

Микроскопическая флоккуляция: Научно-исследовательская лаборатория венерических болезней (VDRL) Макроскопическая флоккуляция: быстрый сывороточный реагин (RPR)

Трепонемные реакции

Иммунофлюоресценция: флюоресцентная абсорбция антител к трепонемам

(FTA-ABS) Гемагглютинация: определение гемагглютинации Т. pallidum (MHA-TP,

HATTS, ТРНА) Иммобилизация: иммобилизация Т. pallidum (TPI)

Таблица 122-2. Эффективность серологических диагностических реакций при нелеченом сифилисе

Реакция	Стадия болезни, доля положительных результатов,%
первичная	вторичная	скрытая	трегичная
VDRL	59—87		73—91	37—94
FTA-ABS	86—100	99—100	96—99	96—100
MHA-TP	64—87	96—100	96—100	94—100

Представленные цифры процентов не следует интерпретировать как абсолютные, так как в некоторых категориях обследовано малое число больных и результаты исследований варьируют в разных сериях. Из: Н. Jaffe, Management of the reactive serology.— In: Sexually Transmitted Diseases [Eds. K. K. Holmes et al. — New York: McGraw-Hill, 1984 (с разре­шения).]

цент широко варьирует в зависимости от состава обследуемого населения. Среди населения, отобранного для скрининга в связи с наличием сходных с сифилисом симптомов, наличием в анамнезе указания на экспозицию инфекции или находя­щегося в группе повышенного риска по данной инфекции, процент ложноположительных результатов значительно ниже. Ложноположительные реагиновые реакции классифицируются как острые, если они стали отрицательными в тече­ние 6 мес. Острые ложноположительные реагиновые реакции наблюдаются при целом ряде заболеваний, таких как вирусные инфекции, микоплазменные пневмо­нии и малярия, а также в результате иммунизации против некоторых инфекций. Хронические, реакции, сохраняющиеся в течение 6 и более месяцев, наблюдаются при наркомании, аутоиммунных заболеваниях и в пожилом возрасте. Ложнопо­ложительные реакции отмечаются у 25% наркоманов и у 10—20% больных с активной системной красной волчанкой. У 15—45% лиц, имеющих хронические ложноположительные реакции, предполагается их аутоиммунный характер, обу­словленный наличием у больных системной красной волчанки или других заболе­ваний соединительной ткани. К числу антител, с большой частотой обнаруживае­мых в сыворотке крови лиц с ложноположительными реакциями, относятся анти­ядерные, антитиреоидные и антимитохондриальные антитела, а также ревматоидный фактор и криоглобулины. Антитела Доната—Ландштейнера, ответственные за холодовую пароксизмальную гемоглобулинурию, относятся к гемолизинам, выявляемым при сифилисе. По мере увеличения возраста частота ложноположительных реакций возрастает и у лиц старше 70 лет 10% дают ложноположи­тельные реакции на реагины сифилиса. Другие заболевания, связанные с гиперглобулинемией, в частности лепра, могут также вызывать хронические ложнопо­ложительные реакции.

У больных с ложноположительными реагиновыми реакциями диагноз сифи­лиса исключается при получении отрицательных результатов специфических трепонемных тестов. Результаты FTA-ABS-теста обычно бывают отрицательными, сомнительными или положительными. Сомнительные (пограничные) результаты наблюдаются главным образом у беременных женщин или у лиц, страдающих болезнями, для которых характерен нарушенный или повышенный уровень глобулинов, что обычно не связано с клиническими, анамнестическими или другими серологическими признаками сифилиса. Следовательно, сомнительные реакции следует всегда повторять и интерпретировать с особой осторожностью. Типичные положительные результаты теста FTA-ABS, как правило, свидетельствуют о на­личии сифилиса. Хотя ложноположительные результаты FTA-ABS-тестов отмече­ны в 15% у больных с активной системной красной волчанкой, флюоресцентная окраска при этом в большинстве случаев была «сомнительной» или атипичной, выявляя структуры в форме четок. По всей вероятности, это объясняется при­креплением антиядерных антител к ДНК трепонемы или просачиванием нуклеопротеина через щели в наружной мембране микроорганизма. Тем не менее из-за вероятности лождоположительных реакций FTA-ABS только положительные результаты TPI считаются доказательными в отношении текущей или имевшей место в прошлом сифилитической инфекции.

В практических целях большинство клиницистов должны быть знакомы с тремя основными направлениями применения серологических реакций на сифилис: для тестирования больших количеств сывороток в целях скрининга или в диагно­стических целях (например, RPR или VDRL); для количественной оценки титра реагиновых антител в целях определения клинической активности сифилиса или эффективности лечения (например, VDRL или RPR); для подтверждения диагно­за сифилиса у больных с положительными результатами реагиновых реакций или с наличием клинического подозрения на сифилис (например, FTA-ABS, MHA-TP, HATT).

Оценка бессимптомного нейросифилиса. Бессимптомное вовлечение в процесс центральной нервной системы выявляется при исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). На стадии первичного сифилиса изменения состава ЦСЖ наблюдаются редко, но при вторичном или скрытом сифилисе плеоцитоз или повышение уровня протеина обнаруживаются у 40% больных. При заражении кроликов ЦСЖ, полученной от больных вторичным сифилисом, возбудитель выявляется в 40% проб, при скрытом сифилисе — значительно реже. Присутствие бледной трепонемы в ЦСЖ часто сопровождается наличием каких-либо других изменений в ее составе, но в то же время микроорганизм может быть обнаружен и в пробах ЦСЖ от больных без признаков плеоцитоза или повышен­ного уровня белка. В допенициллиновую эру риск развития клинически выражен­ного нейросифилиса в значительной степени коррелировал с интенсивностью из­менений состава ЦСЖ на ранней стадии течения болезни. Исследование ЦСЖ следует рекомендовать всем больным с положительными серологическими реак­циями и неврологическими признаками или симптомами, а также больным с не­леченым сифилисом неизвестной продолжительности или с сифилисом длитель­ностью более 1 года. Возможность того, что бессимптомный нейросифилис уже развился у некоторых больных с вторичным или ранним скрытым заболеванием, не исключает этих рекомендаций. Из-за того что стандартная терапия, проводи­мая по поводу раннего сифилиса, не позволяет достигнуть в ЦСЖ бактерицидных для возбудителя концентраций лекарственных препаратов, некоторые специалис­ты советуют производить при вторичном и раннем скрытом сифилисе люмбальные пункции с последующим длительным наблюдением тех больных, у которых выяв­ляются изменения состава ЦСЖ.

ЦСЖ исследуют на наличие плеоцитоза, повышение уровня белка и реактив­ность в VDRL. Реакция ЦСЖ-VDRL высокоспецифична, если ЦСЖ не содержит примеси крови. Однако эта реакция относительно нечувствительна и может быть отрицательной даже в случае прогрессирующего симптоматического нейросифи­лиса. Неабсорбированный FTA-тест, применяемый для исследования ЦСЖ, зна­чительно чаще дает положительные результаты на всех стадиях сифилиса, чем VDRL, но может отражать пассивное проникновение сывороточных антител в

ЦСЖ. Вследствие этого большинство специалистов не рекомендуют применять FTA-тест для исследования цереброспинальной жидкости. Аналогичным образом, получение положительных результатов при исследовании ЦСЖ в FTA-ABS при отсутствии других характерных изменений ее состава у больного с неспецифиче­ской неврологической симптоматикой не может служить доказательством нали­чия у этого больного «атипичного» нейросифилиса. Однако даже при отсутствии подтверждающего исследования ЦСЖ у любого больного с положительными результатами исследования сыворотки крови на антитела к трепонемам, имею­щего также симптомы, позволяющие заподозрить нейросифилис, вполне обосно­ванным является применение терапевтических доз пенициллина,, согласно дози­ровкам, рекомендуемым при лечении нейросифилиса.

К попыткам найти более чувствительный и специфичный маркер для диагно­стики нейросифилиса относится олигоклональное связывание ЦСЖ и измерение продукции антитрепонемных IgM и IgG. В ЦСЖ, выделенной от 80% больных множественным склерозом и приблизительно от 40% больных с другими воспа­лительными заболеваниями ЦНС (нейросифилис, бактериальный менингит, вирус­ный энцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит), наблюдается дис­кретное олигоклональное связывание иммуноглобулина в области гамма-глобу­лина под влиянием электрофореза ЦСЖ в агарозном геле. Считается, что эти антитела продуцируются интратекально и обладают специфичностью в от­ношении этиологического агента (например, Т. paiiidum при сифилисе и вирус кори при подостром склерозирующем панэнцефалите). Однако тест олигоклонального связывания per se неснецифичен для нейросифилиса у больных с поло­жительными серологическими реакциями. Интратекальная продукция специфичес­ких антисифилитических антител IgG и IgM установлена разными методами, но этот вопрос еще. находится в стадии исследования.

Лечение приобретенного сифилиса. Пенициллин G является препаратом вы­бора для лечения больных на всех стадиях сифилиса. Бактерицидное действие препарата по отношению к возбудителю проявляется при очень низких его кон­центрациях. Лечение продолжительное, что обусловлено медленным размноже­нием трепонем. Для лечения больных сифилисом применяются также препараты группы тетрациклина, эритромицин и цефалоспорины. Аминогликозиды подавля­ют рост бледной трепонемы только в очень высоких дозах, сульфаниламиды неэффективны. Оптимальные дозы и продолжительность лечения не установлены ни для одного антимикробного препарата и ни для одной стадии течения болезни. Рекомендации Службы Здравоохранения США основаны на ограниченных кли­нических испытаниях и их следует интерпретировать в свете приводимых ниже соображений.

Продолжительность применения конкретного лечебного режима возрастает по мере прогрессирования инфекции и перехода ее из инкубационного периода в серонегативный первичный, серопозитивный первичный, вторичный и поздний сифилис. Следовательно, вполне вероятно, но не подтверждено, что по мере про­грессирования болезни продолжительность лечения следует увеличивать. На ос­новании этого при лечении вторичного, скрытого или позднего сифилиса неко­торые специалисты используют более длительные курсы лечения, чем это реко­мендовано Службой Здравоохранения США.

Оптимальные дозы и продолжительность лечения не подвергались тщатель­ной оценке в хорошо контролируемых исследованиях. Многочисленные данные позволяют предположить, что для излечения больного с ранним сифилисом не­обходимо довести уровень содержания пенициллина G в сыворотке крови до 0,03 мкг/мл или более на протяжении по крайней мере 7 дней. Другие полученные экспериментальным путем выводы, которые можно извлечь из опубликованных материалов, заключаются в следующем: 1 — расширенное лечение водными су­спензиями бензилпенициллина G новокаиновой соли продолжительностью до 2 нед не улучшает результаты терапии по поводу первичного или вторичного сифилиса; 2 — изучение экспериментального сифилиса показало, что Т. paiiidum начинает регенерировать, если содержание пенициллина в крови снижается до суббактериостатического уровня на период длительностью от 18 до 24 ч; 3 — повышение дозы кристаллического пенициллина G от 0,03 до 0,6 мкг/мл на период времени более 9 ч приводит к прогрессирующему увеличению скорости исчезновения возбудителя из области твердого шанкра, но дальнейшее повыше­ние дозы не оказывает такого влияния; 4 — концентрация пенициллина G, дости­гаемая в сыворотке крови после одной инъекции 2400 000 ЕД бициллина-1, недостаточна для максимальной элиминации возбудителя.

Медикаментозные режимы, рекомендуемые в настоящее время Центром по борьбе с болезнями для лечения больных сифилисом, суммированы в табл. 122-3 и представлены ниже.

Ранний сифилис. Если в самом начале инкубационного периода сифилиса проводится лечение по поводу одновременно приобретенной гонореи (4800000 ЕД бензилпенициллина G новокаиновой соли в сочетании с 1 г пробенецида), то это способствует излечению от сифилиса. Ампициллин — пробенецид и тетрациклин при применении их в режимах, рекомендованных для лечения гонореи, вероятно, также эффективны при сифилисе в инкубационный период болезни, хотя доказательств этого нет. Для больных гонореей, получавших лече­ние рекомендованными дозами бензилпенициллина G новокаиновой соли, ампициллина или тетрациклина, последующее серологическое исследование на сифи­лис считается необязательным. Профилактическое (абортивное, «эпидемиологи­ческое») лечение рекомендуется лицам с признаками серонегативного сифилиса, имевших контакт с сифилитической инфекцией на протяжении предшествующих 6-нед.-Перед началом лечения должны быть предприняты все возможные иссле­дования для установления диагноза и подтверждения его данными серологи­ческого исследования. Лекарственные режимы, рекомендуемые для профилактики сифилиса, аналогичны терапевтическим режимам для лечения раннего сифилиса.

Бициллин-1 — наиболее широко применяемый препарат для лечения раннего сифилиса, включая первичный, вторичный и ранний скрытый сифилис, несмотря на то что этот препарат гораздо более болезненный при инъекциях, чем новокаиновая соль бензилпенициллина G. Эффективность однократной дозы в 2 400 000 ЕД при первичном сифилисе составляет более 95%, а при лечении боль­ных с вторичным сифилисом применяют вторую дозу в 2400000 ЕД спустя 1 нед после введения первой дозы препарата.

Поздний скрытый и поздний сифилис. Для лечения больных с поздним скрытым сифилисом (с нормальным составом ЦСЖ), сифилисом сер­дечно-сосудистой системы и поздним доброкачественным сифилисом (гумма) рекомендуется применение бициллина-1 в дозе 2400000 ЕД 1 раз в неделю в течение 3 нед (суммарная доза 7200000 ЕД). Для оценки состояния больного при скрытом сифилисе длительностью более 1 года, при подозрении на нейросифи­лис, а также в случае поздних осложнений, не относящихся к проявлениям симп­томатического нейросифилиса, необходимо производить люмбальную пункцию, так как бессимптомный нейросифилис может сочетаться с другими поздними осложнениями. Динамика изменений состава ЦСЖ может в дальнейшем исполь­зоваться как руководство к терапии. В отношении применения бициллина-1 при сифилисе сердечно-сосудистой системы в литературе сообщений нет, и эффектив­ность препарата ни при одной из разновидностей этой формы заболевания не доказана. Эффективность пенициллинов при сифилисе сердечно-сосудистой систе­мы редко бывает выраженной, так как аневризму аорты или аортальную регургитацию невозможно излечить с помощью антибиотиков, хотя они и в состоянии приостановить дальнейшее прогрессирование болезни.

Таблица 122-3. Рекомендованные схемы лечения больных сифилисом

Стадия заболевания	Больные без повышенной чувстви­тельности к пенициллину	Больные с повышен­ ной чувствительностью к пеницил­лину
Первичный, вторич­ный или ранний скры­тый сифилис	Бициллин-1 2400000 ЕД в од­нократной дозе внутримышечно (по 1 200 000 ЕД в каждое бедро)	Тетрациклина гид­рохлорид, 2 г еже­дневно в течение 15 дней
Поздний скрытый сифилис или скрытый неопределенной про­должительности	Люмбальная пункция ЦСЖ не изменена; бициллин-1 2 400 000 ЕД внутримышечно 1 раз в неделю в течение 3 нед ЦСЖ измененная: лечение как при нейросифилисе	Люмбальная пунк­ция ЦСЖ не изменена: лечение, как при ней­росифилисе ЦСЖ изменена: лечение, как при ней­росифилисе
Стадия заболевания	Больиые без повышенной чувстви­тельности к пенициллину	Больные с повышен­ной чувствитель­ностью к пеницил­лину
Нейросифилис (бессимптомный или с симптомами)	Водная суспензия бензилпенициллина G новокаиновой соли 2 400 000 ЕД внутримышечно еже­дневно -)- пробенецид 500 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней; затем бициллин-1 2 400 000 ЕД внутримышечно 1 раз в неделю в течение 3 нед Или водный раствор пеницил­лина G 12 000 000—24 000 000 ЕД в сутки внутривенно в течение не менее 10 дней, затем бициллин-1, 2 400 000 ЕД внутримышечно 1 раз в неделю в течение 3 нед	Тетрациклина гид­рохлорид, 2 г еже­дневно в течение 30 дней
Поздний сифилис сердечно-сосудистой системы или доброка­чественный третичный сифилис	Бициллин-1, 2400000 ЕД внут­римышечно ежедневно в течение 3 нед	Лечение, как при нейросифилисе
Врожденный сифи­лис (см. текст)	Водная суспензия бензилпенициллина G 50000 ЕД/кг внутри­мышечно ежедневно в течение не менее 10 дней Или водный кристаллический пе­нициллин G по 25000 ЕД/кг 2 раза в сутки, внутримышечно или внутривенно, в течение не ме­нее 10 дней Или только при неизмененной ЦСЖ: бициллин-1 50000 ЕД/кг внутримышечно в однократной дозе	Антибиотики, не относящиеся к пенициллинам, не должны использоваться
Сифилис в период бе­ременности	Согласно стадии болезни	См. текст

Бициллин-1 дает худшие результаты при лечении симптоматического нейросифилиса. Несмотря на то что тетрациклин был рекомендован CDC Комитетом по лечению сифилиса для лечения больных с сифилисом центральной нервной системы и повышенной чувствительностью к пенициллину, опыт применения препарата при этой форме заболевания минимальный (не удается достичь высокого уровня содержания препарата в ЦСЖ). Теоретически доксициклин при нейросифилисе обладает более высокой эффективностью, чем тетрациклина гидрохлорид, благодаря лучшей проницаемости в ЦСЖ, хотя контрольные ис­следования не были проведены. Многие больные, у которых в анамнезе имеется аллергия к пенициллину, при постановке кожных проб на немедленную чувстви­тельность к пенициллину дают отрицательную реакцию и могут получать водный кристаллический пенициллин G при сифилисе ЦНС под строгим контролем в стационаре. Некоторые цефалоспорины третьей генерации (например, цефтриаксон, цефотаксим) дают при сифилисе ЦНС хорошие результаты у больных с повышенной чувствительностью к пенициллину, однако это требует дальнейшего изучения.

Из: Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 1985. — Morb. Mort.

Week. Rep., 1985, Suppi 34 (4S).

Напротив, при третичном доброкачественном и менингеально-сосудистом си­филисе ответная реакция на введение пенициллина G достаточно выражена. Эф­фективность пенициллина при паренхиматозном нейросифилисе варьирует. При совместном исследовании эффективности лечения 1086 лиц, страдающих пареза­ми, было установлено, что частота клинического улучшения или стабилизации процесса при применении пенициллина колебалась от 38% у лиц с тяжелыми поражениями до 81% у лиц с легкими формами заболевания. Оказалось, что все больные с рецидивом заболевания после первоначально достигнутого улучше­ния состава ЦСЖ получили в процессе лечения менее 6000000 ЕД пенициллина, и после повторного лечения у всех было достигнуто излечение и нормализация клеточного состава ЦСЖ. Сухотка спинного мозга и атрофия зрительного нерва лечению поддаются редко. В целом в случае неактивного нейросифилиса с уже сформировавшимися неврологическими осложнениями лечение лишь иногда при­водит к клинически выраженному улучшению состояния больного и повторное лечение нецелесообразно. Однако сохраняющийся плеоцитоз ЦСЖ или повторное его выявление после первоначального улучшения, наступившего в результате ле­чения, указывают на наличие активной инфекции в организме, при которой дополнительное лечение может оказаться эффективным. Оптимальная доза пре­парата и продолжительность лечения пенициллином при нейросифилисе не определены, но эффективность применения от 600 000 до 900 000 ЕД новокаино­вой соли бензилпенициллина ежедневно в течение 10 дней около 90%. Рекомен­дации по лечению нейросифилиса, разработанные в 1985 г. Центром по борьбе с болезнями, представлены в табл. 122-3. Так как однократное применение бициллина-1 в дозе 2 400 000 ЕД для взрослых или 50 000 ЕД на 1 кг массы тела у де­тей не создает достаточных концентраций в ЦСЖ, применение этой формы пенициллина нецелесообразно при лечении больных нейросифилисом. Кроме того, установлено, что у 25% больных бессимптомным нейросифилисом, полу­чавших лечение однократной дозой бициллина-1, равной 2400000 ЕД, в после­дующем развивались рецидивы заболевания. С другой стороны, применение пенициллина G внутривенно в дозе 12000000 ЕД и более в сутки в течение 10 дней и дольше обеспечивает в ЦСЖ бактерицидную для возбудителя концент­рацию препарата и в ряде случаев позволяет излечить даже тех больных, у кото­рых обычная терапия оказалась неэффективной. Не существует данных, обосно­вывающих применение при нейросифилисе каких-либо других антибиотиков, кро­ме пенициллина G, однако некоторые представители цефалоспоринов третьего поколения (например, цефтриаксон, цефотаксим) могут оказаться перспективны­ми и заслуживают дальнейшего изучения.

Лечение сифилиса при беременности. При первичном посе­щении женской консультации по поводу беременности каждая женщина должна быть обследована на отсутствие сифилиса, а женщины, принадлежащие к груп­пам повышенного риска заболевания инфекциями, передающимися половым пу­тем, должны подвергаться повторному обследованию в III триместре беременно­сти. В случае серологически подтвержденного наличия сифилиса, даже при отсут­ствии клинических проявлений болезни и сведений в анамнезе о лечении по поводу сифилиса, необходимо незамедлительное адекватное лечение, которое должно проводиться в соответствии со стадией заболевания так же, как и у других кате­горий больных. Из-за риска развития реакции Яриша—Герсгеймера некоторые эксперты рекомендуют лечение женщин, срок беременности которых исчисляется несколькими месяцами, проводить в условиях стационара с тем, чтобы в случае преждевременных родов иметь возможность своевременно применить токолитическую терапию.

Если у больной наблюдается повышенная чувствительность к пенициллину, подтвержденная немедленной аллергической кожной реакцией при постановке кожных проб с тест-препаратами пенициллина, в распоряжении врачей практи­чески нет доказанной альтернативы пенициллинотерапии. Эритромицин, наиболее часто рекомендуемый при наличии повышенной чувствительности к пенициллину у беременных женщин, плохо проникает через плаценту, в результате чего кон­центрация препарата в крови плода составляет лишь 0—20,% от концентрации его в крови матери. Есть сообщения о рождении инфицированных детей после лечения их матерей от сифилиса в период беременности рекомендуемыми дозами эритромицина. Эритромиина эстолат обладает токсическим воздействием на пе­чень беременных женщин. Альтернативу могут составить доксициклин в дозе 100 мг- 2 раза в день в течение 15 дней, или некоторые цефалоспорины (например, цефтриаксон), однако доксициклин потенциально токсичен для женщин в период беременности, а цефалоспорины в ряде случаев могут вызвать аллергические реак­ции у лиц, страдающих повышенной чувствительностью к пенициллину.

После проведенного лечения на протяжении всей беременности следует еже­месячно проверять количественную реагиновую реакцию и в случае четырех­кратного повышения титра курс лечения должен быть повторен. Женщины, по­лучившие курс терапии, у которых на протяжении последующих трех месяцев не будет установлено четырехкратное снижение титра, также подлежат обяза­тельному повторному лечению.

Оценка и лечение больных с врожденным сифилисом. Новорожденные младенцы матерей, положительно реагирующих в VDRL или FTA-ABS реакциях, как правило, тоже имеют положительные реакции, незави­симо от того, инфицированы они сифилисом или нет, так как происходит транс­плацентарное распространение материнских антител IgG. Антитела IgM обнару­живаются у новорожденного в пуповине или в крови с помощью модифицирован­ной реакции FTA-ABS с использованием меченного флюоресцеином античелове­ческого IgM. Однако вследствие того, что в организме младенца с возможными различными врожденными заболеваниями могут продуцироваться антитела IgM к материнским аллотипам IgG (ревматоидный фактор), специфичность этой реак­ции сомнительна. Обнаруженные в реакции IgM-FTA-ABS антитела IgM могут затем быть с большей вероятностью направлены против материнских антител IgG, специфично связанных с бледной трепонемой, чем против самого возбудителя. В связи со спорной чувствительностью и специфичностью реакция IgM-FTA-ABS в настоящее время не рекомендуется для применения. Вместо этого ежемесячно проводятся количественные реагиновые реакции у детей без клинически выра­женных признаков болезни, рожденных матерями, получавшими в период бере­менности адекватную пенициллинотерапию. Возрастающие или персистирующие титры указывают на наличие инфекции и на необходимость немедленного лече­ния ребенка. Если сероположительная мать получила недостаточное лечение пенициллином, лечение другими препаратами (не пенициллином), если сведения об этом отсутствуют или систематическое наблюдение за ребенком затруднено, лечение такого ребенка необходимо начать сразу после рождения. Неблагоразум­но в таких случаях откладывать лечение до получения доказательств его необ­ходимости. Перед началом лечения в подобных случаях следует провести иссле­дование ЦСЖ.

Расчет дозы пенициллина для лечения больных с поздним врожденным сифилисом аналогичен расчету, применяемому при лечении младенцев, и ему следуют до тех пор, пока величина дозы, основанная на расчете на 1 кг массы тела, не достигнет величины, обычно применяемой при лечении нейросифилиса у взрослых.

Реакция Яриша—Герсгеймера. В начале лечения у больных может развиться тяжелая реакция, проявляющаяся повышением температуры тела (в среднем на 1,5°С), ознобом, миалгией, головной болью, тахикардией, учащением дыхания, повышением количества нейтрофилов в периферической кро­ви (число лейкоцитов достигает 12,5•10⁹/л), легкой гипотензией с расширением сосудов. Эта реакция наблюдается примерно у 50% больных первичным сифи­лисом, у 90% больных вторичным сифилисом и у 25% больных с ранним скры­тым сифилисом. Развитие симптомов наблюдается примерно через 2 ч после на­чала лечения, повышенная температурная реакция сохраняется в течение 7 ч, а снижение температуры до исходных цифр достигается в течение 12--24 ч. Наибо­лее замедленное развитие реакции (через 12-14 ч) отмечается при нейросифилисе. У больных вторичным сифилисом одновременно отмечается усиление эрите­мы и отека в области очагов поражения на слизистых оболочках и коже. Иногда во время этой реакции впервые проявляются ранее протекавшие незаметно суб­клинические или ранние слизисто-кожные очаги. Патогенез этой реакции противо­речив. Больных необходимо предупредить о возможности развития таких симпто­мов, и в случае их возникновения рекомендовать им постельный режим и прием ацетилсалициловой кислоты. При нейросифилисе или сифилисе сердечно-сосуди­стой системы, за редким исключением, реакцию Яриша—Герсгеймера связыва­ют с острым прогрессированием необратимых повреждений органов.

Отдаленная оценка эффективности лечения больных на всех стадиях сифилиса. Ответную реакцию больного с ранним сифилисом на лечение определяют по количественным показателям титра в VDRL через 1, 3, 6 и 12 мес после лечения. Так как реакции FTA-ABS и гемагглютинации остаются положительными почти у всех больных, леченных по поводу раннего сероположительного сифилиса, они не используются для оценки эффек­тивности терапии. В то же время при успешном лечении больных с сероположительным первичным или вторичным сифилисом титр реакции VDRL прогрессивно снижается и становится отрицательным в течение 3—12 мес почти у 75% и 40% больных соответственно. Спустя 2 года после лечения первичного сифилиса почти у всех больных наблюдается отрицательная реакция VDRL, хотя v 25% больных, лечившихся по поводу вторичного сифилиса, и у еще большего процента лиц, лечившихся по поводу раннего скрытого сифилиса, низкий титр реагинов сохраняется. Если реакция VDRL становится отрицательной или титр определяемых в ней реагинов достигает низкого фиксированного уровня в тече­ние 1 или 2 лет после лечения, то проведение в этот период люмбальных пункций становится излишним, так как состав ЦСЖ почти неизменно оказывается при этом нормальным и риск последующего развития нейросифилиса ничтожен. Одна­ко, если на протяжении 12 мес наблюдения титр VDRL, равный 1:8 и более, не снижается по крайней мере в 4 раза, повышается в 4 раза или если клинические симптомы болезни персистируют или рецидивируют, показано повторное лечение. Все усилия должны быть направлены на дифференциацию результата неэффек­тивной терапии от реинфекции с обязательным исследованием ЦСЖ. В случае подозрения на неэффективную терапию, особенно при нарушениях в составе ЦСЖ, лечение следует проводить согласно схеме, рекомендуемой для нейросифи­лиса. Если после повторного курса лечения положительные серологические реак­ции сохраняются, но симптомы болезни не выявляются, дальнейшее лечение из­лишне. У больных, получавших лечение по поводу позднего скрытого сифилиса, до начала лечения часто наблюдается низкий титр VDRL, и поэтому после при­менения пенициллина у них не удается выявить четырехкратного снижения титра;

56% таких больных остаются сероположительными при низком титре реакции на протяжении нескольких лет после завершения лечения. Повторное лечение проводить не рекомендуется до тех пор, пока титр не начнет повышаться или не рецидивируют симптомы сифилиса.

Активность нейросифилиса хорошо коррелирует со степенью плеоцитоза ЦСЖ. Изменения клеточного состава ЦСЖ и, в меньшей степени, концентра­ции белка являются-наиболее чувствительным показателем эффективности прове­денного лечения. При бессимптомном нейросифилисе исследования ЦСЖ необ­ходимо повторять каждые 3—6 мес на протяжении 3 лет после завершения лече­ния. Повышенное количество клеточных элементов в ЦСЖ снижается до 0,01•10⁹/л и менее в течение 3—12 мес у 95% адекватно леченых больных и во всех случаях нормализуется через 2—4 года. Повышенный уровень белка и титр реагинов в ЦСЖ снижаются медленнее и для нормализации их требуется не­сколько лет.

Персистенция возбудителя. На основании данных микроскопи­ческих исследований в темном поле зрения, реакции иммунофлюоресценции антител и метода серебрения сделано предположение о персистировании бледной трепонемы в водных средах, цереброспинальной жидкости, лимфатических узлах, мозге, воспаленных височных артериях и других тканях организма после «адек­ватной» пенициллинотерапии скрытого или позднего сифилиса. Не удивительно, что, несмотря на лечение пенициллином, возбудитель может персистировать в водных средах или ЦСЖ, что объясняется плохим проникновением антибиотика в эти области, но персистенция в лимфатических узлах и других местах локализа­ции остается необъяснимой. Существующие ограниченные сведения указывают на то, что резистентность такого персистирующего возбудителя к пенициллину не повышается. Так как данные о персистировании трепонем немногочисленны, нет достаточных оснований для разработки модификаций лечебных комбинаций.

Иммунитет и профилактика сифилиса. Инфицированию подвергаются около 50% лиц, имевших контакт с больными первичным или вторичным сифилисом. Истинный риск заражения при однократной экспозиции, вероятно, намного ниже. При этом остаются неустановленными относительная важность различных ситуа­ций в практике половых контактов и гигиенических процедурах, дозы инфицирования, температуры тела и окружающей среды и других местных и системных факторов, воздействующих на распространение сифилитической инфекций. Вы­зывает некоторый интерес возможная эффективность влагалищных контрацептив­ных гелей как профилактических средств против венерических болезней, включая сифилис, так как многие из имеющихся в распоряжении препаратов такого рода обладают бактериостатическими и спермицидными свойствами. У человека нет естественной резистентности к инфекции патогенными трепонемами. Частота раз­вития приобретенной резистентности к возбудителю сифилиса после естествен­ной или экспериментальной инфекции находится в прямой зависимости от вели­чины антигенного стимула, которая в свою очередь зависит от дозы заражения и продолжительности течения заболевания до начала лечения. Резистентность людей к реинфекции при внутрикожном внедрении бледной трепонемы изучали на добровольцах. У тех из них, которые прежде лечились по поводу раннего сифи­лиса, развился первичный очаг поражения и положительная серологическая реакция, тогда как у большинства из тех, кто прежде проходил лечение по поводу позднего скрытого сифилиса, и у лиц с нелеченым скрытым сифилисом первичные очаги или серологические реакции на заражение не развивались. У двух больных, получавших лечение по поводу позднего или позднего врожденного сифилиса, на месте введения возбудителя развились гуммы.

Роль сывороточных антител в иммунитете при сифилисе остается противоре­чивой. Реагиновые антитела не обладают защитной функцией. Пассивно приме­ненные антитела, полученные от кроликов, выздоравливающих от эксперимен­тального сифилиса, предотвращают или отдаляют развитие клинических проявле­ний болезни; но все это не предотвращает развитие инфекции. Важность кле­точного иммунитета демонстрируется гистологическими исследованиями при эк­спериментальном сифилисе кроликов, которые выявляют клиренс возбудителя из первичных очагов поражения вскоре после пиковой инфильтрации очагов Т-лимфоцитами и макрофагами. Гистологическое исследование гумм позволяет предположить, что в патогенезе этих очагов принимают участие клеточные им­мунные механизмы.

Невозможность культивирования патогенных спирохет in vitro затрудняет анализ, очистку и концентрацию трепонемного антигена, и попытки индуцировать иммунитет против сифилиса с помощью вакцинации мало обнадеживают. Однако повторные инъекции кроликам, обработанным гамма-лучами, подвижных штам­мов трепонем вызывают у них развитие иммунитета к повторному заражению возбудителем в дозе 10⁵ микробных тел. В настоящее время профилактика сифи­лиса зависит от применения механических или антисептических профилакти­ческих средств и от выявления и лечения больных.