Аномальные функции нейтрофилов

Врожденные и приобретенные нарушения функции фагоцитов представлены в табл. 56-3. Известны заболевания, рассматриваемые с точки зрения функцио­нальных нарушений адгезии, хемотаксиса или бактерицидной активности нейтро­филов. Отличительные характеристики основных наследственных нарушении представлены в табл. 56-4, некоторые из них дискутируются далее.

Недостаточность С3bi (СR3)-рецептора. У больных с врожденной аномальной адгезией фагоцитов (тип, наследования аутосомно-рецессивный) отсутствуют мембранные рецепторы для фрагмента С3-компонента комплемента, по другой терминологии называемого C3bi/CR3. Клинически большинство больных с этим синдромом страдают рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфек­циями, выраженным периодонтитом, устойчивым лейкоцитозом (15—20•10⁹/л), в их анамнезе обычно есть указания на замедленное отделение культи пуповинного канатика. Нейтрофилы (и моноциты), выделенные от этих больных, отли­чаются аномалией адгезии, распространения, агрегации и хемотаксиса.

Таблица 56-3. Типы дисфункции нейтрофилов

Функция	Дисфункция нейтрофилов
Вызванная лекарст­венными средствами	приобретенная	врожденная
Адгезия — агрегация	Ацетилсалициловая кислота, колхицин, алко­голь, кортико­стероиды, ибу-профен, пиро-	У новорожденных при гемодиализе	Дефицит С3bi-рецептора
Способность к дефор­мации		Лейкоз у новорожденных, сахарный диабет, не­зрелые нейтрофилы
Хемокинез— хемотак­сис	Кортикостероиды, (большие дозы), ауранофин, кол­хицин (слабый эффект), фен ил-бутазон, напроксен, индомета-цин	Терминальные ожоги, опухоли, недостаточ­ность питания, перио­донтит, у новорожден­ных, системная крас­ная волчанка, ревма­тоидный артрит,сахар­ный диабет, сепсис, грипп, инфекция виру­сом простого герпеса, акродерматит энтеро-патический, синдром Дауна, дефицит a-маннозидазы, выражен­ный комбинированный иммунодефицит, синд­ром Вискотта — Олд-рича	Рецидивирующая инфекция с ги-пер-IgE (синдром Джоба), синдром Чедиака —Хига-си, дефицит спе­цифических гра­нул
Бактерицид­ная актив­ность	Колхицин, цикло-фосфамид, кор­тикоиды (высо­кие дозы)	Лейкоз, апластическая анемия, некоторые ви­ды нейтропении, дефи­цит туфтсина, тер-мальные ожоги, сепсис у новорожденных, са­харный диабет, недос­таточность питания	Синдром Чедиака— Хигаси, дефицит специфических гранул, хрониче­ский гранулема-тоз

Таблица 56-4. Отличительные признаки синдрома врожденного нарушения функции нейтрофилов

Заболевание	Дефект	Клинические проявления
Дефицит С3bi-рецеп-тора	Адгезия, агрегация, распределение на по­верхности, хемотаксис, лейкемоидная реакция	Замедленное отделение культи пупочного канатика, подавление воспалительной реакции, бакте­риальные инфекции, гингивит, болезнь периодонта
Рецидивирующая ин­фекция с гипер-IgE	Вариабельные де­фекты хемотаксиса, очень высокий уровень IgE с антистафилокок1 ковыми антителами и низкий уровень IgA с антистафилококковы­ми антителами	Грубые черты лица у боль­шинства больных, «холодные» абсцессы кожи, рецидивирующие инфекции легких и костей, верх­них дыхательных путей, вызван­ные золотистым стафилококком или гемофильной палочкой, уме­ренная эозинофилия, кожно-сли-зистый кандидоз
Дефицит миелоперок-сидазы	Отсутствие миелопе-роксидазы	Минимально выраженные на­рушения, за исключением канди-доза (Candida albicans) или дру-
Синдром Чедиака— Хигаси	Гигантские лизосом-ные гранулы, нейтро-пения, хемотаксис, де-грануляция, бактери­цидная активность, из­быточные потребления кислорода и продукция воды	Рецидивирующие гнойные ин­фекции, особенно вызванные зо­лотистым стафилококком, разви­тие в пубертатном периоде у большинства больных лимфо-матозноподобного заболевания, болезнь периодонта, частичный кожно-глазной альбинизм, нис­тагм, прогрессирующая перифе­рическая нейропатия
Дефицит специфиче­ских гранул	Отсутствие специфи­ческих гранул, хемо­таксис, продукция кис­лорода, снижение бак­терицидной активности	Рецидивирующие бактериаль­ные инфекции кожи, уха, легких, подавление воспалительной ре­акции
Хронический грануле-матоз	Отсутствие продук­ции воды в нейтрофи-лах и моноцитах, ано­мальное подавление воспалительной реак­ции	Выраженные инфекции кожи, уха, легких, печени, костей, вы­званные каталазоположительны-ми микроорганизмами (золотис­тый стафилококк, синегнойная палочка, аспергиллы, хромобак-терии), часто устойчивыми в ус­ловиях культуры, выраженное воспаление с гранулемой, частые случаи нагноения лимфатиче­ского узла, возможно грануле-матозное поражение желудочно-кишечного тракта и мочеполовых путей, гингивит, афтозные язвы

Рецидивирующая инфекция с гипериммуноглобулинемией Е (синдромом Джоба). Аномальный хемотаксис нейтрофилов и моноцитов отмечается при рецидивирующей инфекции на фоне гиперпродукции IgE. У больных при этом рецидивируют инфекции, вызванные золотистым стафилококком, часто они имеют характерные черты лица, у них выявляют «холодные» абсцессы кожи, дерматит, заметно повышенный уровень в сыворотке IgE, в том числе уровень антистафилококкового IgE, низкий уровень антистафилококкового IgA или его отсутствие, умеренно выраженную эозинофилню и недостаточность функции Т-супрессорных лимфоцитов. В течение многих лет считали, что «холодный» абсцесс отражает дефект хемотаксиса, когда некоторые фагоциты слишком поздно достигают очага воспаления, что, возможно, объясняется действием вторичного по отношению к лимфоцитам фактора ингибнции хемотаксиса. Однако, согласно новым пред­ставлениям, дефект хемотаксиса у этих больных вариабелен и основа для сни­жения защитной функции организма представлена целым комплексом факторов и их неадекватностью.

Дефицит миелопероксидазы. К основным общим дефектам нейтрофилов от­носят дефицит миелопероксидазы, который наследуется по аутосомно-рецесснвному типу и встречается с частотой примерно 1 на 2000. Изолированный дефицит миелопероксидазы обычно не связан с тяжелой и опасной для жизни формой нарушений, поскольку усиливается активность других систем защиты, таких как продукция перекиси водорода. Однако если речь идет о других состояниях, например о слабоконтролируемой форме сахарного диабета, сопровождае­мого дефицитом миелопероксидазы, то защита организма может подвергаться значительному риску. Приобретенная форма дефицита миелопероксидазы встре­чается при миеломоноцитарном и остром миелобластном лейкозах. При остром миелогенном лейкозе выявляют окрашенные в розовый цвет атипично увеличен­ные первичные гранулы, называемые тельцами Ауэра.

Синдром Чедиака—Хигаси. Этот редко встречающийся синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования клинически проявляется рецидивирующей пиогенной инфекцией, периодонтитом, частичным кожно-глазным альбинизмом, нистагмом и прогрессирующей периферической нейропатией. Почти у 50% боль­ных в пубертатном периоде развивается лимфоматозная (ускоренная) фаза за­болевания. Нейтрофилы и другие типы клеток, содержащие лизосомы, содержат крупные гранулы. При этом синдроме нарушается хемотаксис нейтрофилов и моноцитов и снижается интенсивность уничтожения микроорганизмов, что обус­ловлено замедленным слиянием лизосомных гранул с фагосомами.

Хронический гранулематоз. Хронический гранулематоз отмечается у больных с нарушением окислительного метаболизма нейтрофилов и моноцитов. Несмотря на то что это довольно редкое заболевание (один случай на 1 млн популяции), оно остается основной моделью аномалии окислительного метаболизма нейтрофилов. Чаще всего заболевание наследуется по сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу, но у 15% больных наследование происходит но аутосомно-рецессивному и аутосомно-доминантному тину, о чем сообщалось по отношению к членам одной семьи. В лейкоцитах больных заметно снижена продукция перекиси водорода. Дефекты в системе гексозомонофосфатного шунта или ферменты NADPH-оксидазы в лейкоцитах могут привести к клиническим проявлениям заболевания. Больные с хроническим гранулематозом более подвержены инфек­циям, как правило, вызванным каталаза-положительными микроорганизмами (их разрушение зависит от собственной продукции перекиси водорода). К воз­будителям инфекций относятся золотистый стафилококк, кишечная палочка, Serratia marcescens, Chromobacteriuin violaceum, нокардии и некоторые грибы (Aspergillus и Candida albicans). He отмечено увеличения числа случаев инфек­ционных заболеваний, обусловленных каталаза-отрицательным микроорганизмом, например пневмококком. После инфицирования у больного с хроническим гранулематозом часто развиваются выраженная реакция воспаления и нагноение лимфатического узла, несмотря на интенсивное лечение антибиотиками. Обычно появляются афтозные язвы, развиваются гингивит и хроническое воспаление в носовых ходах. Часто образуются гранулемы, которые могут обтурировать желудочно-кишечный тракт и мочеполовые пути. Чрезмерно выраженные воспалительные реакции, вероятно, отражают аномальный процесс переработки хемоаттрактантов и антигенов, что в конечном счете приводит к персистирующему скоплению нейтрофилов. Несостоятельность макрофагов в отношении действия на внутриклеточные микроорганизмы может привести к активации факторов клеточного иммунитета и образованию гранулемы. К помощи хирургических методов прибегают с целью дренажа полости абсцессов в легких, печени и костях.

Мононуклеарные фагоциты

Определяя систему мононуклеарных фагоцитов, следует отметить, что она объединяет связанные воедино монобласты, промоноциты, моноциты и различные по структуре тканевые макрофаги, которые ранее относили к ретикулоэндотелиальной системе. Макрофаги — это долгоживущие фагоцитарные клетки, об­ладающие большинством функций нейтрофилов. Они представляют собой важные секреторные клетки, которые с помощью своих рецепторов и продуктов секреции участвуют в целом комплексе иммунологических и воспалительных процессов, не опосредуемых нейтрофилами. Моноциты покидают кровеносное русло, через стенки сосудов путем диапедеза, причем значительно медленнее, чем нейтрофилы, их период полужизни составляет 12—24 ч.

После того как моноциты покинут кровоток, они мигрируют в ткани, в ко­торых дифференцируются в макрофаги со специализированными функциями в соответствии с анатомической локализацией. Особыми функциями обладают альвеолярные макрофаги, звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени (клетки Купфера), перитонеальные макрофаги, клетки микрогдии головного мозга, макро­фаги костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, дендритные макрофаги. Факторы, секретируемые макрофагами, включают лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, ряд компонентов комплемента, ингибиторы фер­ментов (плазмин, a₂-макроглобулин), связующие протеины (трансферрин, фибронектин, транскобаламин II), нуклеозиды, а также интерлейкин-1 (пироген). Последний выполняет многие важные функции, стимулирует гипоталамус, что сопровождается лихорадочной реакцией: мобилизует лейкоциты из костного моз­га, а также активирует лимфоциты и нейтрофилы. Другая группа продуктов, секретируемых макрофагами, включает реактивные метаболиты кислорода, био­логически активные липиды (метаболиты арахидоновой кислоты и факторы ак­тивации тромбоцитов), нейтрофильный хемоаттрактант, факторы регуляции син­теза белка других клеток, колониестимулирующий фактор относительно клеток костного мозга, факторы стимуляции фибробластов и пролиферации элементов микроциркуляции, а также факторы, ингибирующие процесс репликации лимфо­цитов, опухолей, вирусов и некоторых видов бактерий (листерии). Макрофаги функционируют и как клетки-эффекторы, участвующие в элиминации внутри­клеточных микроорганизмов. Их способность к слиянию с образованием гигант­ских клеток, которые формируются в гранулему в ответ на воспалительную ре­акцию, представляет собой важное звено в элиминации внутриклеточных микро­организмов; этот процесс может находиться под контролем у-интерферона.

Макрофагам принадлежит важная роль в иммунном ответе. Они возбуж­дают антиген для представления его лимфоцитам, модулируют функцию лимфоидных клеток, участвуют в аутоиммунной реакции, удаляя иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества из кровотока. Кроме того, макро­фаги играют определенную роль в заживлении ран, элиминации стареющих раз­рушающихся клеток и развитии атеромы.