Аутоиммунные гемолитические анемии
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) включают формы заболеваний, связанные с образованием антител к собственным антигенам эритроцитов.
Частота АИГА составляет 1 случай на 75 000 - 80 000 населения. Иммунные гемолитические анемии могут возникать под влиянием антиэритроцитарных изо- и аутоантител и подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные.
К изоиммунным относятся гемолитические анемии новорожденных, обусловленные несовместимостью по системам АВО и резус между матерью и плодом, посттрансфузионные гемолитические анемии.
При АИГА происходит срыв иммуннологической толерантности к неизмененным антигенам собственных эритроцитов, иногда - к антигенам, имеющим сходные с эритроцитами детерминанты. Антитела к подобным антигенам способны вступать во взаимодействие и с неизмененными антигенами собственных эритроцитов. Неполные тепловые агглютинины являются наиболее частой разновидностью антител, способных вызывать развитие АИГА. Эти антитела относятся к IgG, редко - к IgM, IgA.
Классификация. Серологический принцип дифференциации АИГА на изоиммунные и аутоиммунные позволяет выделить формы, обусловленные неполными тепловыми гемолизинами, Холодовыми агглютининами, двухфазными Холодовыми гемолизинами (типа Доната-Ландштейнера) и эритроопсонинами. Некоторые авторы выделяют форму гемолитической анемии с антителами против антигена нормобластов костного мозга.
АИГА встречаются в виде идиопатических и симптоматических форм на фоне других заболеваний с макроцитозом и микросфероцитозом эритроцитов, в сочетании с аутоиммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера-Ивенса). По клиническому течению выделяют острые и хронические варианты.
Клиника. При остром начале АИГА у больных появляются быстро нарастающая слабость, одышка и сердцебиение, боли в области сердца, иногда в пояснице, повышение температуры тела и рвота, интенсивная желтуха. При хроническом течении процесса самочувствие больных относительно удовлетворительное даже при глубокой анемии, нередко выражена желтуха, увеличена селезенка, иногда и печень, периоды обострения чередуются с периодами ремиссии.
Анемия носит характер нормохромный, иногда гиперхромный. При гемолитических кризах отмечается ретикулоцитоз. В периферической крови -макроцитоз и микросфероцитоз эритроцитов, возможно появление нормобластов. СОЭ чаще увеличена. Содержание лейкоцитов при хронической форме нормальное, при острой - лейкоцитоз со значительным сдвигом формулы влево. Количество тромбоцитов в норме.
При синдроме Фишера - Ивенса АИГА сочетается с аутоиммунной тромбоцитопенией. В костном мозге эритропоэз усилен, редко обнаруживаются мегалобласты. У большинства больных снижена осмотическая резистентность эритроцитов, что обусловлено значительным числом микросфероцитов в периферической крови. Содержание билирубина увеличено за счет свободной фракции, повышено содержание стеркобилина в кале.
Неполные тепловые агглютинины обнаруживаются с помощью прямой пробы Кумбса с поливалентной антиглобулиновой сывороткой. При положительном тесте с помощью антисывороток уточняется, к какому классу иммунноглобулинов относятся выявляемые антитела. Проба Кумбса считается положительной, если на поверхности эритроцитов более 500 фиксированных молекул IgG. У больных с хронической формой АИГА или перенесших острый гемолиз, а также в случаях, когда на эритроцитах фиксированы антитела, принадлежащие к IgA или IgM, проба Кумбса может быть отрицательной.
В 50% случаев идиопатических АИГА одновременно с появлением иммун-ноглобулинов, фиксированных на поверхности эритроцитов, выявляются антитела к собственным лимфоцитам.
Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми гемолизинами, встречается редко. Для нее характерны гемоглобинурия с выделением мочи черного цвета, чередование периодов острого гемолитического криза и ремиссии. Гемолитический криз сопровождается развитием анемии, ретикулоцитоза (иногда тромбоцитоза) и увеличением селезенки. Отмечается повышение уровня свободной фракции билирубина, гемосидеринурия. При обработке эритроцитов папаином обнаруживаются монофазные гемолизины. У некоторых больных проба Кумбса положительная.
Гемолитическая анемия, обусловленная Холодовыми агглютининами (холодовая гемагглютининовая болезнь) имеет хроническое течение. Она развивается при резком повышении титра Холодовых гемагглютининов. Различают идиопатические и симптоматические формы заболевания. Ведущим симптомом болезни является чрезмерное повышение чувствительности к холоду, проявляющееся в виде посинения и побеления пальцев рук и ног, ушей, кончика носа. Расстройства периферического кровообращения приводят к развитию синдрома Рейно, тромбофлебитов, тромбозов, трофических изменений вплоть до акрогангрены, холодовой крапивницы. Вазомоторные нарушения связаны с образованием при охлаждении крупных внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов с последующим спазмом сосудистой стенки. Эти изменения сочетаются с внутриклеточным гемолизом. Печень и селезенка могут быть увеличены. Наблюдается умеренная нормохромная или гиперхромная анемия, ретикулоцитоз, ускорение СОЭ, повышение свободной фракции билирубина, высокий титр полных Холодовых агглютининов, иногда признаки гемоглобинурии. Характерна агглютинация эритроцитов in vitro, возникающая при комнатной температуре и исчезающая при подогревании. При невозможности проведения иммуннологических тестов диагностическое значение приобретает провокационная проба с охлаждением (в сыворотке крови, полученной от перетянутого жгутом пальца после опускания его в ледяную воду, определяется повышенное содержание свободного гемоглобина).
В отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии гемолитический криз и вазомоторные нарушения при холодовой гемагглютининовой болезни возникают только от переохлаждения тела и гемоглобинурия, начавшаяся в условиях холода, прекращается с переходом больного в теплое помещение.
Симптомокомплекс, свойственный холодовой гемагглютининовой болезни, может возникнуть на фоне различных острых инфекций и некоторых форм гемобластозов. При идиопатических формах заболевания полного выздоровления не наблюдается, при симптоматических- прогноз зависит от тяжести основного процесса.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия - редкая форма гемолитических анемий. Болеют чаще дети. После пребывания на холоде могут появиться общее недомогание, головная боль, ломота в теле, озноб, повышение температуры, тошнота, рвота. Моча приобретает черную окраску. Иногда появляется желтушность, увеличение селезенки, вазомоторные нарушения. На фоне гемолитического криза обнаруживают анемию, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, гемосидеринурию и протеинурию.
Диагноз пароксизмальной холодовой гемоглобинурии устанавливают на основании обнаруженных двухфазных гемолизинов по методу Доната-Ландштейнера. Для нее не характерна аутоагглютинация эритроцитов, постоянно наблюдающаяся при холодовой гемагглютинационной болезни.
Гемолитическая анемия, обусловленная эритроопсонинами. Общепризнано существование аутоопсонинов к клеткам крови. При приобретенной идиопатической гемолитической анемии, циррозе печени, гипопластической анемии с гемолитическим компонентом и лейкозах обнаружен феномен аутоэритрофагоцитоза.
Течение заболевания хроническое. Периоды ремиссии, сменяются гемолитическим кризом, характеризующимся иктеричностью видимых слизистых оболочек, потемнением мочи, анемией, ретикулоцитозом и повышением непрямой фракции билирубина, иногда увеличением селезенки и печени.
При идиопатических и симптоматических гемолитических анемиях выявление аутоэритрофагоцитоза при отсутствии данных, указывающих на наличие других форм аутоиммунных гемолитических анемий, дает основание отнести их к гемолитической анемии, обусловленной эритроопсонинами.
Иммунногемолитические анемии, обусловленные применением лекарств.
Некоторые медикаменты (хинин, допегит, сульфаниламиды, тетрациклин, цепорин и др.) образуют комплексы со специфическими гетероантителами, оседают на эритроциты и присоединяют комплемент, что нарушает мембрану эритроцитов и вызывает гемолиз. Характерно острое начало с признаками внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинурия, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, усиление эритропоэза). На фоне гемолитического криза может развиться острая почечная недостаточность.
Гемолитические анемии, развивающиеся при назначении больших доз пенициллина (15 000 и более ЕД в сутки) характеризуются внутриклеточным гипергемолизом. При этом наблюдается положительная прямая проба Кумбса.
При длительном применении метилдофы гемолитический синдром имеет черты идиопатической формы АИГА.
Гемолитико - уремический синдром (болезнь Мошковича, синдром Гассера) может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий. Заболевание аутоиммунной природы, характеризуется гемолитической анемией (резко выраженной), тромбоцитопенией, поражением почек. Отмечаются диссиминированное поражение сосудов и капилляров с вовлечением практически всех органов и систем, выраженные изменения со стороны коагулограммы, характерные для ДВС-синдрома.
В остром периоде заболевания наблюдается тромбоцитопенический геморрагический синдром вплоть до кровоизлияний в жизненно важные органы. Поражение почек сопровождается развитием острой почечной недостаточности и уремии.
Верификация диагноза. Диагностика приобретенных АИГА основывается на наличии анемии, увеличении эритробластического ростка в костном мозге за счет незрелых форм эритро- и нормобластов, лимонно-желтом оттенке кожных покровов, тромбозах, нередки увеличение селезенки и печени. Серологические исследования позволяют определить вариант заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИЙ
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
Основа лечения - предотвращение избыточной потери железа и обеспечение достаточного поступления железа с пищей. Всем больным ЖДА показана патогенетическая терапия препаратами железа. Следует подчеркнуть ошибочность мнения о возможности коррекции дефицита железа с помощью пищевых продуктов с высоким содержанием железа, что является одним из мифов в представлениях о ведении больных ЖДА. Об этом должны быть осведомлены больные, что следует считать важным образовательным компонентом ведения данной категории пациентов. Разумеется, пища должна быть богата продуктами, содержащими железо. Однако следует иметь в виду неодинаковую степень всасываемости железа из различных продуктов. Так, например, железо, содержащееся в мясе в виде гема, всасывается на 40-50%, в то время как из растительных продуктов, овощей, фруктов всасывается всего 3-5% содержащегося в них железа. Поэтому средством выбора для коррекции дефицита железа и уровня гемоглобина у больных ЖДА являются лекарственные препараты железа.
Всасывание железа в ЖКТ регулируется двумя механизмами.
1. Физиологический механизм — быстро насыщаемый ферритиновый активный транспорт, обеспечивающий поступление небольшого количества железа, содержащегося в пище (до 3-4 мг/сут). Двухвалентный ион железа всасывается значительно лучше трехвалентного. Физиологическое всасывание железа происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Содержащийся в слизистой оболочке ЖКТ белок апоферритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним комплекса - ферритина. После прохождения кишечного барьера в сыворотке крови двухвалентное железо окисляется ферроксидазой I до трехвалентного состояния и связывается с трансферрином, поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В тканевых депо железо также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).
2. Пассивная абсорбция за счет простой диффузии по градиенту концентрации наблюдается при приеме железа в дозах, существенно превышающих его содержание в обычной пище. Она происходит на протяжении всего кишечника, однако интенсивность всасывания уменьшается по направлению к толстой кишке. Соляная кислота увеличивает всасывание молекулярного железа (переводит в ионизированную форму), существенно не влияет на абсорбцию лекарственного Fe2+. Трехвалентное железо под влиянием восстановителей, (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, янтарной кислот) переходит в двухвалентное.
При выборе лекарственного препарата железа (ПЖ) следует ориентироваться на содержание в нем двухвалентного железа, которое только и всасывается в кишечнике. Входящие в состав многих лекарственных форм ПЖ аскорбиновая кислота, цистеин, фруктоза усиливают всасывание железа.
Назначение препаратов железа в высоких дозах (300 мг в сутки) не приводит к увеличению всасывания ионов железа, однако вызывает значительное увеличение числа побочных эффектов. Следовательно, минимально эффективная суточная доза Fe2+ для взрослого 100 мг Fe2+, а максимальная 300-400 мг Fe2+. В этом диапазоне суточных доз выбор режима дозирования определяет только индивидуальная переносимость. Суточную дозу делят на 3-4 приема с интервалом между ними не менее 4 ч, а при разовой дозе 50 мг — не менее 6-8 ч. при невысокой переносимости препаратов железа большие суточные дозы делят на 6-8 приемов. Иногда более частые приемы меньших доз могут улучшить переносимость препаратов железа. Их назначают за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды.
Общая продолжительность лечения ПЖ для приема внутрь составляет не менее 2-3 месяцев, а нередко и до 4-6 мес. После достижения содержания гемоглобина 120 г/л прием ПЖ продолжают еще не менее 1,5-2 мес. После нормализации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимости ПЖ, дозу можно снизить до профилактической (30-60 мг Fe + в сутки). При продолжающихся потерях железа профилактический прием проводят в течение 6 мес. и более после нормализации содержания гемоглобина.
Применение парентеральных препаратов железа рекомендуется только при содержании гемоглобина <80 г/л. Показания к парентеральному введению препаратов железа:
v развитие побочных эффектов при назначении препаратов per os;
v прогнозируемая неэффективность оральных форм препаратов вследствие нарушения абсорбции в кишечнике;
v противопоказания к назначению оральных препаратов железа.
Современные препараты железа для приема внутрь должны отвечать следующим требованиям:
v эффективность - высокая терапевтическая биодоступность;
v безопасность - минимальный риск интоксикации при случайных передозировках;
v хорошая переносимость желудочно-кишечным трактом;
v комплаентность - регулярность приема назначаемого препарата или минимальный отказ от продолжения ферротерапии;
v нет взаимодействия с компонентами пищи и другими медикаментами;
v не вызывает оксидативный стресс - перекисное окисление липидов;
v нет риска окрашивания эмали зубов;
v разнообразие форм для разных возрастных групп;
v хорошие органолептические свойства.
Побочные эффекты. При приеме энтеральных ПЖ могут возникнуть диспептические расстройства (анорексия, металлический вкус во рту, боль, тошнота, рвота или понос; чаще - запор), потемнение зубов.
1. При внутримышечном введении — образование болезненных инфильтратов, кожа в месте укола может стать коричневой; при внутривенной инъекции - тромбофлебит.
2. При парентеральном назначении препаратов железа у больных со сниженным уровнем трансферрина возникает отравление из-за увеличения уровня свободного железа в крови, которое является капиллярным ядом. У больного наблюдается покраснение кожи лица, шеи, снижение АД, тахикардия. Нарушение кровотока в кишечнике и других тканях приводит к высвобождению из них ферритина - мощного гипотензивного вещества, подавляющего реакцию сосудов на норадреналин и ангиотензин. В итоге возникают шок, судороги, гипоксия и ацидоз, которому способствует и угнетающее влияние железа на цикл трикарбоновых кислот. Железо катализирует пероксидацию липидов в митохондриях, содержащих высокие концентрации полиненасыщенных жирных кислот, приводя тем самым к повреждению мембран митохондрий и к нарушению цикла Кребса и транспорта электронов. Повышение проницаемости сосудов приводит к выходу жидкой части плазмы в ткани и к диапедезу эритроцитов не только в просвет желудка и кишечника (кровавые рвота и понос), но и в ткани мозга (инсульт) и т.д.
3. Аллергические реакции (лихорадка, сыпь, артралгии, лимфоаденопатии, редко — анафилактический шок). В больших дозах железо вызывает преципитацию белка, превращая его в аутоантиген.
4. Хроническая перегрузка железом приводит к гемосидерозу и гемохроматозу.
При незначительно передозировке препаратов железа необходимо сразу назначить диету, обогащенную молочными продуктами.
Специфическая терапия при тяжелых отравлениях заключается в применении дефероксамина (десферал). При остром отравлении для связывания невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают перорально по 5-10 г (10-20 ампул), предварительно растворенных в воде. Для связывание всосавшегося железа дефероксамин вводят по 12-2 г каждые 3-12 ч в/м. при развитии шока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптоматическую терапию.