Факторы, связываемые с риском возникновения лейкозов

· Ионизирующая радиация.

o Внутриутробное облучение внутриутробное при рентгенологическом обследовании беременной матери

o Атомные катастрофы - бомбардировка Хиросимы, Чернобыльская авария

Доказательства - возрастание количества случаев лейкоза после бомбардировки Хиросимы. Знаменитый физик Мария Складовская Кюри умерла от лейкоза после неконтролируемых экспериментов над радиоактивными веществами.

· Воздействие электромагнитных полей

· Токсические и лекарственные препараты, применяемые матерью. Цитотоксические агенты и химиопрепараты (например, циклофосфан), бензол, ядохимикаты.

· Вирусные факторы - Ретровирусы (особенно Т - клеточные лейкозы), вирус Эпстайна-Бар, генные мутации (траслокации - «филадельфийская" хромосома при хроническом миелолейкозе).

· Синдромно-генетическое предрасположение

o лейкозы у однояйцовых близнецов

o дети с синдромом Дауна 1%. Относительный риск (ОР) возникновения лейкоза увеличивается в 50 раз

o синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия)

o синдром Блума

· Иммунологические факторы. Врождённые и приобретенные иммунодефицитные состояния.

· Гормональные факторы - избыточная гормональная стимуляция СТГ и другими гормонами способствующими росту.

· Гипопластические состояния - анемия типа Фанкони, Блекфена-Дайемонда. Анемия Фанкони увеличивает ОР возникновения острого миелобластного лейкоза в 1000 раз.

· Акселерация физического развития

· Спленэктомия в анамнезе увеличивает так же существенно повышает ОР острого миелобластного лейкоза

Совокупность клинических признаков, объединяемых под названием "лимфатизм" И.М.Воронцов (1979).

1. Лимфатизм акселерационный

2. Гипопластический (лимфатико-гипопластический диатез).

3. Лимфатизм алиментарно-иммунологический (при пищевой аллергии).

4. Лимфатизм иммунологической недостаточности.

Развитие лейкоза можно крайне упрощенно представить следующим образом:

1. Онкогены передаются антенатально вертикально и приводят к образованию мутантных клеток, рост которых до поры сдерживается, или же они уничтожаются. (первое событие).

2. В трансформированном клоне перинатально или постнатально при воздействии провоцирующих факторов (вирусные инфекции или другие экзогенные причины) при наличии соответствующих констуциональных условий и преморбидных причин происходит вторая мутация (второе событие).

Лейкозные клетки происходят от одной клетки - родоначальника, прекратившей дифференцировку на ранней стадии развития. Вероятнее всего, первая мутация клеток происходит еще внутриутробно.

Лейкозный клон состоит из двух фракций - активно пролиферирующей и "дремлющей"фракции.

Дремлющая фракция периодически пополняет пролиферирующую популяцию, начиная так же активно делиться.

Для возникновения клинических проявлений лейкоза необходимо, что бы в состав клона вошло не менее 1012 клеток. Срок необходимый, для того, чтобы накопилось такое количество клеток составляет приблизительно 1 год., максимальный 10 лет, минимальный 3,5 года.

Классификации лейкозов

Лейкозы согласно современным классификациям, классифицироваться по следующим критериям: морфологическим, иммунологическим, биохимическим и цитогенетическим.

Морфологическая классификация:
Выделяют две большие основные группы лейкозов

· Лимфобластные лейкозы

· Нелимфобластные лейкозы

Франко-Американско-Британская рабочая группа (FAB) по лейкемии в 1976 г. приняла общепринятую в настоящее время классификацию лейкозов по морфологическим характеристикам лейкозных лимфобластов.

А) L1 мелкие с узким ободком цитоплазмы и трудно различимым ядрышком клетки. Наиболее распространённая клетка при всех типах ОЛЛ у детей

В) L2 - крупнее L1, более широкий ободок цитоплазмы, одно или больше выраженных ядрышек. Клетки менее типичны, чем L1, их иногда ошибочно принимают за миелобласты.

С) L3 крупные клетки с базофильной вакуолизированной цитоплазмой и чётко выраженными ядрышками. Встречаются редко и, как правило, являются маркерами В-клеточного варианта ОЛЛ.

85% пациентов имеют L1 субтип ОЛЛ, менее 2% L3, 13%-L2. Такое деление практически важно, так как L1 имеют более благоприятный прогноз.

Иммунологическая классификация основана на происхождении от Т или В-лимфоцитов.

· 15%-25% - Т-клеточный лейкоз,

· 1-3% - В-клеточный и пре-В-клеточный

· 0 клеточный - неидентифицируемый

Цитогенетическая классификация. Если лейкемические клетки имеют гипердиплоидный кариотип (более 50 хромосом), это дает хороший прогноз по выживаемости.

Ферментная терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (её нахождение в 90% случаев характерно для ОЛЛ у детей). Таким образом, дифференцируют ОЛЛ от ОНЛ.

Среди острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ) выделяют:

1. Острый миелоидный лейкоз:
М0- недифференцированный
М1 - острый миелобластный лейкоз недифференцированный
М2 - острый миелобластный лейкоз с дифференциацией
М3 – острый промиелоцитарный лейкоз
М4 – острый миеломонобластный лейкоз
М5 – острый монобластный лейкоз
М6- острый эритролейкоз
М7 - острый мегакариобластный лейкоз

2. При Хроническом миелолейкозе выделяют взрослый тип, ювенильный тип, бластный криз.

3. Врождённый лейкоз является особой формой острого лейкоза

Клинические проявления.

Следует отметить, что в силу полиморфности клиники у большого количества детей диагноз может устанавливаться случайно. Ниже приводим наиболее частые клинические проявления острых лейкозов.

По образному выражению в основе клиники лейкозов лежат два факта:

1. У больных слишком много лейкоцитов

2. Слишком мало эритроцитов и тромбоцитов

Наиболее типичны:

· Повышение температуры тела на субфебрильных цифрах или умеренный фебрилитет. Гипертермия связана с тем, что лейкозные клетки могут продуцировать эндогенные пирогены, а у части больных в силу бактериемии или вирусемии.

· Костно-суставной синдром (иногда ложный ревматизм) - боли в трубчатых костях нижних и реже верхних конечностей, позвоночнике, ребрах. В некоторых случаях, а наблюдается ограничение подвижности, нарушение походки.

· Кожные покровы и слизистые оболочки. Бледность кожных покровов. Лейкемиды (пролифераты лейкозных клеток)- образования темно-желтого или бурого цвета, выступающие над поверхностью тела в области грудной клетки, волосистой части головы, таза. Пролифераты в костях орбиты могут приводить к экзофтальму. Со стороны полости рта за 1-5% месяца до начала заболевания могут проявляться кровоточивость и гиперплазия дёсен, герпетические периоральные высыпания. Сухость и заеды красной каймы губ. Стоматит от катарального до язвенного.

· Геморрагический синдром. Кровоизлияния чаще на коже нижних конечностей и реже на туловище. Необильные носовые кровотечения, кровотечения из дёсен. Редко - желудочно-кишечные кровотечения и гематурия.

· Лимфоаденопатия - патогномоничный признак лейкоза. Лимфоаденопатия, как правило, генерализованная. Наиболее часто увеличиваются передне и заднешейные, подчелюстные и паховые лимфоузлы. Более значительное увеличение лимфоузлов характерно для нелимфобластных вариантов лейкоза.

· Гепатолиенальный синдром - чаще имеет место умеренно выраженная гепатоспленомегалия. Печень и селезенка, гладкие при пальпации.

· Изменения со стороны нервной системы на ранних этапах в виде астеноневротического и астеновегетативного синдромов. На поздних стадиях в виде нейролейкоза. Клинические проявления нейролейкоза - тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов, парезы, параличи, судороги.

· Поражения слюнных желёз - синдром Микулича.

· Редкие проявления виде пневмониеподобного синдрома, кардиоваскулярные расстройства по типу функциональной кардиопатии, увеличение почек, лейкозная инфильтрация яичек др.

Диагноз острого лейкоза ставится клинически, но всегда должен быть подтверждён лабораторно:

· Периферическая кровь: бластные клетки, анемия, тромбоцитопения

· В типичных случаях "лейкемический провал" - отсутствие переходных форм между юными недифференцированными и зрелыми кровяными клетками

· Миелограмма - обилие бластов. Количество бластов превышающее30% в костномозговом аспирате - необходимый критерий для диагноза острой лейкемии

· Угнетение эритро и -тромбоцитопоэза

· Цитохимические критерии дифференциальной диагностики ОЛЛ и ОНЛ.

(!) Диагноз острого лейкоза без пункции костного мозга и цитологического исследования аспирата костного мозга неправомерен.

При ОЛЛ наблюдается скопление РАS-положительного материала виде гранул вокруг ядра не менее чем у 10% бластов. Гранулярная окраска на бета глюкоронидазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстеразу.

При ОНЛЛ - положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу, слабое диффузное окрашивание при ШИК реакции на бета глюкоронидазу.

1. Затрудняет диагностику и «маскирует клинику».

2. Снижает эффективность последующего лечения.

Лечение острого ОЛЛ.

Какова судьба больных лейкемией, которые не получают специфического лечения?(Aplenc R, 2002)

При отсутствии специфического лечения от появления симптомов до диагноза при ОЛЛ и ОНЛЛ проходит в среднем 1,2 мес.

От установления диагноза до наступления смерти при ОЛЛ проходит в среднем
3,5 мес., а при остром миелобластном лейкозе смерть наступает через 1, 2 мес.

Современные методы лечения лейкозов дают возможность не только продлить жизнь больным, но и в некоторых случаях излечиться от заболевания.

Современные схемы лечения позволяют достичь 70% выживаемости детей с ОЛЛ. При ОНЛЛ выживаемость составляет свыше 40%.

К сожалению, стоимость курса лечения очень высока и составляет примерно 3500 $ США. Операция по трансплантации костного мозга обходится по скромным подсчетам в 50 тыс. долларов. Следует отметить, что даже в развитых странах такие затраты не по силам среднему гражданину, поэтому основные денежные средства поступают от благотворительных фондов и из государственных источников. В наши задачи не входит конкретизированное изложение современных алгоритмов лечения лейкозов у детей. Ниже приводим только основные принципы терапии и ведения данной категории больных