Ингибиторозащищенные пенициллины
Ингибиторы защищают пенициллины от гидролитического влияния β-лактамаз. Они имеют β-лактамное кольцо, но оказывают только слабое антибактериальное действие. В наибольшей степени ингибиторы инактивируют β-лактамазы, слабее действуют на ферменты, гены которых находятся в хромосомах. Ингибиторы β-лактамаз и полусинтетические пенициллины не влияют на фармакокинетику друг друга.
Продукт жизнедеятельности Streptomyces clavuligerus КЛАВУЛА-НОВАЯ КИСЛОТА необратимо связывается с β-лактамазами грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, хорошо всасывается при приеме внутрь, пригодна для парентерального введения. Ее комбинируют с амоксициллином (АМОКСИКЛАВ, АУГМЕНТИН) и тикарциллином (ТИМЕНТИН).
Амоксициллин/клавулонат оказывает бактерицидное влияние на продуцирующие β-лактамазы штаммы стафилококков, гонококка, моракселлы, бактероидов, гемофильной палочки и энтеробактерий. Противомикробный спектр тикарциллин/клавулоната расширен за счет стафилококков, аэробных грамотрицательных бактерий и бактероидов, эффективность против серраций и синегнойной палочки не возрастает.
СУЛЬБАКТАМ по химическому строению близок клавулановой кислоте, применяется внутрь, в мышцы и вену. Этот ингибитор комбинируют с ампициллином (СУЛЬТАМИЦИЛЛИН, УНАЗИН) для воздействия на золотистый стафилококк, грамотрицательные аэробные (кроме синегнойной палочки) и анаэробные бактерии. Сультамициллин – пролекарство, которое в процессе всасывания в кишечнике гидролизуется с освобождением активных компонентов, при этом биодоступность ампициллина оказывается более высокой, чем при использовании антибиотика самостоятельно.
Сульфон пенициллановой кислоты ТАЗОБАКТАМ блокирует активность плазмидных β-лактамаз, включая ферменты расширенного спектра действия. инактивирует также хромосомные β-лактамазы золотистого стафилококка, клебсиелл, бактероидов, слабее действует на ферменты кишечных бактерий и синегнойной палочки. Тазобактам потенцирует бактерицидное действие пиперациллина на стафилококки, гонококки, моракселлы, энтеробактерии, гемофильную палочку и бактероиды. Комбинированный препарат пиперациллин/тазобактам (ТАЗОЦИН) вводят в вену капельно.
Ингибиторозащищенные препараты ампициллина и амоксициллина применяют при среднем отите, синуситах, инфекциях кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекциях, острой гонорее. Они особо рекомендуются при заражении штаммами гемофильной палочки, продуцирующими β-лактамазу (частые обострения хронического бронхита с выраженной обструкцией дыхательных путей, госпитальная пневмония), а также при аспирационной пневмонии, вызванной анаэробной микрофлорой.
Тикарциллин/сульбактам и пиперациллин/тазобактам эффективны при госпитальных инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой. Их назначают при сепсисе, госпитальной пневмонии, эмпиеме плевры, абсцессе легких и печени, тяжелых инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей, диабетической стопе, интраабдоминальных поражениях, инфекциях органов малого таза, послеродовых гнойно-септических осложнениях, инфекциях у пациентов с агранулоцитозом (табл. 2).
Таблица 2
Эффективности пиперациилин/тазобактама при лечении
больных с инфекцией различной локализации
| Локализация инфекционного процесса | Эффективность, % | |
| Клиническая | Бактериологическая | |
| Кожа и мягкие ткани | 68 – 100 | 79 – 100 |
| Кости и суставы | 95 – 100 | 89 – 91 |
| Мочевыводящие пути | 82 – 94 | 73 – 98 |
| Нижние дыхательные пути | 87 – 98 | 83 – 93 |
| Интраабдоминальная инфекция | 84 – 98 | 77 – 98 |
| Гинекологическая инфекция | 78 – 85 | 77 - 86 |
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Первый антибиотик группы цефалоспоринов был выделен в 1948 г. на острове Сардиния из сточных вод, попадавших в Тирернское море. Сточные воды были загрязнены грибом Cephaljsporinum acremonium. В его культуральной среде были обнаружены 3 антибиотика, получивших название цефалоспорины P, N и C. Они подавляли in vitro рост золотистого стафилококка, оказывали лечебный эффект в клинике при стафилококковой инфекции и тифозной лихорадке. С начала 1960-х годов синтезировано около 50 цефалоспориновых антибиотиков.
Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспориновой кислотыЦефалоспорины в зависимости от противомикробного спектра принято разделять на 4 генерации (табл. 3).
Таблица 3
Антибиотики группы цефалоспорина
| Генера-ция | Основной противомикробный спектр | Препарат | Особенности действия1 |
| I | Золотистый стафилококк2, стрептококки3, пневмококки, возбудители сибирской язвы, дифтерии (инактивируются β-лактамазами большинства грамотрицательных бактерий) | Цефазолин | Подавляет кишечную палочку и клебсиеллы, оказывает длительное действие |
| Цефалотин | Больше других цефало-споринов устойчив к β-лактамазам стафилококков (применяется при эндокардите), 20 - 30% дозы подвергается деацетилированию в метаболит с умеренной противомикробной активностью | ||
| Цефалексин | Слабее других цефало-споринов I генерации подавляет стафилококки, хуже проникает в бронхи | ||
| Цефадроксил | Пара-гидроксипроизвод-ное цефалексина (создает в крови и моче более высокие концентрации) | ||
| Цефрадин | Создает в крови одинаковые концентрации при приеме внутрь и введении в мышцы | ||
| II | Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефамандол | Подавляет грамположительные кокки, включая штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к метициллину |
| Цефокситин | Подавляет гонококки, клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды (в отношении B. fragilis активнее цефалоспоринов III генерации) |
Продолжение таблицы 3
| II | Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефотетан | Подавляет клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды |
| Цефуроксим | По противомикробному спектру близок к цефамандолу, но более устойчив к β-лактамазам, подавляет пневмококки и гонококк, 10% дозы проникает в ЦНС4 | ||
| Цефаклор | Подавляет грамположительные кокки, создает концентрацию в крови, равной 50% концентрации цефалексина | ||
| III | Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефоперазон | Подавляет синегнойноую палочку и бактероиды, слабо действует на стрептококки; при почечной недостаточности не требуется коррекция дозы, так как возрастает экскреция с желчью |
| Цефотаксим | Больше других цефалоспоринов III генерации подавляет грамположительные кокки; проникает в ЦНС; подвергается деацетилированию в метаболит с противомикробной активностью | ||
| Цефтазидим | Подавляет синегнойную палочку сильнее цефоперазона и пиперациллина, слабо действуцет на стрептококки; проникает в ЦНС | ||
| Цефтизоксим | По противомикробному спектру близок цефотаксиму; проникает в ЦНС |
Окончание таблицы 3
| III | Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефтриаксон | Подавляет стрептококки, бледную трепонему, боррелии, нокардии; проникает в ЦНС, выводится с мочой и желчью; действует длительно |
| Цефиксим | Подавляет бактероиды, слабо действует на золотистый стафилококк | ||
| Цефподоксим | Больше других цефалоспоринов подавляет гемофильную палочку; накапливается в бронхиальной слизи, альвеолярных макрофагах, плевральной жидкости | ||
| Цефтибутен | Слабо действует на золотистый стафилококк и стрептококки, хорошо проникает в среднее ухо, назальный, трахеальный и бронхиальный секреты | ||
| IV | Те же микроорганизмы + синегнойная палочка, энтеробактер, ацинетобактер, цитобактер (устойчивы к β-лактамазам большинства бактерий) | Цефелим | Сильнее цефотаксима подавляет гонококки, менингококки, гемофильную палочку; больше цефтазидима подавляет стрептококки и штаммы золотистого стафилококка, чувствительные к метициллину, в равной степени с цефтазидимом подавляет синегнойную палочку; хорошо проникате в ЦНС при менингите |
| Цефпиром | Сильнее доругих цефалоспоринов вызывает эрадикцию госпитальных штаммов бактерий |
1 Указаны микроорганизмы, не включенные в основной противомикробный спектр. 2 Кроме штаммов, резистентных к метициллину. 3 Кроме энтерококков. 4 Применяются при менингите, вызываемом гемофильной палочкой (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), менингококками и пневмококками. 5 Синегнойную палочку подавляют цефоперазон и цефтазидим.
- I генерация – антибиотики эффективны против большинства грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, слабо влияют на грамотрицательные бактерии;
- II генерация – антибиотики оказывают бактерицидное действие на метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка и грамотрицательные бактерии (моракселлы, гемофильная палочка, бактероиды);
- III генерация – антибиотики подавляют грамотрицательные бактерии кишечной группы, гемофильную палочку, протей. Слабее цефалоспоринов I генерации действуют на грамположительные кокки, инактивируются β-лактамазами расширенного спектра;
- IV генерация – антибиотики обладают высокой эффективностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка, пневмококки, синегнойную палочку, энтеробактер и цитробактер, устойчивы к β-лактамазам расширенного спектра.
Механизм бактерицидного действия цефалоспоринов близок к механизму действия пенициллинов.
Цефалоспорины I – III генераций назначают внутрь (биодоступность 40 – 95%), вводят в мышцы и вену, препараты IV генерации предназначены только для парентерального введения. Связь цефалоспоринов с белками крови варьирует от 5 до 90%. Они проникают в легкие, печень, почки, скелетные мышцы, кости, кожу и мягкие ткани, синовиальную, перикардиальную, плевральную и перитонеальную жидкости, среды глаза, через плацентарный барьер. Цефурорксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон и цефепим создают концентрацию в центральной нервной системе, достаточную для лечения менингита.
Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводится в неизмененном виде с мочой.
Цефалоспорины занимают ведущее место при лечении инфекционной патологии в стационаре, им отдается предпочтение в схемах стартовой эмпирической терапии инфекций различной локализации. Назначение цефалоспоринов возможно у большинства больных, страдающих аллергией на пенициллины. Сведения о клиническом использовании цефалоспориновых антибиотиков представлены в таблице 4.
Подобно другим антибиотикам группы β-лактамов, цефалоспорины вызывают аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм). В тяжелых случаях развиваются анафилактический шок, гемолитическая анемия и агранулоцитоз. Аллергия является перекрестной с пенициллинами у 10% больных, получающих цефалоспорины I генерации, и у 2 – 3% пациентов, которые лечатся препаратами поздних генераций.
Таблица 4
Применение антибиотиков группы цефалоспоринов
| Показания к применению | Антибиотики |
| Цефалоспорины I генерации | |
| Профилактика септических осложнений при хирургических операциях | Цефазолин, цефалотин |
| Стрептококковый тонзиллофарингит | Цефрадин, цефадроксил, цефалексин |
| Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести | |
| Цефалоспорины II генерации | |
| Обострение хронического бронхита | Цефаклор, цефуроксим аксетил |
| Внебольничная пневмония, требующая госпитализации | Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим |
| Пиелонефрит: - легкой и средней степени тяжести - средней степени тяжести и тяжелый - у беременных женщин и детей | Цефаклор, цефуроксим аксетил Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим Цефаклор, цефуроксим аксетил |
| Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести | Цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефаклор |
Окончание таблицы 4
| Цефалоспорины III генерации | |
| Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции - менингит - пневмония - пиелонефрит, цистит - инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов - интраабдоминальные инфекции - инфекции органов малого таза - генерализованный сильмонеллез | Цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон |
| Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции при подтвержденной или вероятной этиологической роли синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов | Цефоперазон, цефтазидим |
| Цефалоспорины III генерации | |
| Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицитных состояний | Цефоперазон, цефтазидим |
| Ступенчатая терапия тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, после достижения стойкого эффекта от применения цефалоспоринов, введенных парентерально | Цефиксим, цефподоксим, цефтибутен |
| Острая гонорея | Цефотаксим, цефтриаксон |
| Цефалоспорины IV генерации | |
| Тяжелые госпитальные инфекции, вызыванные полирезистентными микроорганизмами (эмпирическая терапия): - сепсис; - менингит; - пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры; - осложненные пиелонефрит, цистит; - инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; - интраабдоминальная инфекция | Цефепим, цефпиром |
| Инфекции на фоне нефтропении и иммунодефицитных состояний |
Первые цефалоспориновые антибиотики (цефалоридин) обладали нефротоксичностью вплоть до некроза почечных канальцев. В настоящее время применение таких препаратов запрещено. Современные цефалоспорины могут в дозах 8 – 12 мг/сутки повреждать почки у пациентов с почечной недостаточностю. Нефротоксичность цефалоспоринов усиливается при их комбинированном применении с аминогликрзидами и "петлевыми" мочегонными средствами. На фоне приема цефамандола, цефотетана и цефоперазона возникает непереносимость спирта этилового по типу тетурам-алкогольной пробы.
Цефоперазон может вызывать диарею, так как в значительном количестве выводится с желчью в кишечник. Серьезным осложнением терапии цефалоспоринами (особенно цефоперазоном) являются кровотечения вследствие гипопротромбинемии, тромбоцитопении, нарушения агрегации тромбоцитов. При кровотечении используют препараты витамина К. Цефалоспорины для приема внутрь опасны из-за развития дисбактериоза и псевдомембранозного колита.
Противопоказанием к применению всех цефалоспоринов является гиперчувствительность. Большинство антибиотиков этой группы не назначают при беременности, заболеваниях пищеварительного тракта и кровотечениях в анамнезе. На период лечения прекращают грудное вскармливание. При применении цефалоспоринов (кроме цефоперазона) на фоне почечной недостаточности требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина.
Прочие антибиотики,