Основные принципы химиотерапии
МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ
на тему:
"Антибиотики"
А.В. Тихонов,
Л.В. Муртазаева
Около половины заболеваний человека вызывается живыми возбудителями. В настоящее время известно более 1000 различных видов возбудителей. Среди них бактерии, патогенные грибки, спирохеты, простейшие, риккетсии и вирусы. Кроме того, заболевания могут вызываться некоторыми червями (плоскими, ленточными, круглыми) и членистоногими (например, чесоточным зуднем).
Для борьбы с этими возбудителями применяется большое количество лекарственных препаратов, которые по преимущественному применению делят на три группы:
1. Дезинфицирующие средства предназначены для уничтожения возбудителей во внешней среде. Эти средства используются для обезвреживания предметов ухода за больными, помещений, средств транспорта, выделений и одежды больных и т.д.
Они должны обладать мощным противомикробным и противопаразитарным действием, но при этом не повреждать предметов и не представлять опасности для лиц, соприкасающихся с ними.
II. Антисептические средства используются для воздействия на возбудителей заболеваний, находящихся на поверхности тела человека (кожа, слизистые оболочки открытых полостей, раны и соприкасающиеся с ними ткани). Антисептические препараты не должны вызывать:
1) повреждения или раздражения тканей больного;
2) всасываться в значительных количествах в кровь;
3) задерживать процессы регенерации.
III. Xимuoтерапевтические средства - это лекарственные препараты различных химических групп, обладающие антимикробными и антивирусными свойствами, подавляющие жизнедеятельность возбудителей заболеваний в организме человека (во внутренних средах). Задерживая рост или вызывая гибель возбудителей болезни, они не должны нарушать основные функции человеческого организма (макроорганизма).
Химиотерапевтические препараты обязательно должны вступить в контакт с возбудителем заболевания в организме больного. В связи с этим большое значение имеют вопросы распределения и длительности нахождения химиотерапевтических веществ в организме.
Разработаны общие принципы химиотерапии, которые необходимо соблюдать при применении противомикробных препаратов лечебной целью.
Классификация химиотерапевтических средств
1. Антибиотики.
2. Сульфаниламидные препараты.
3. Производные нитрофурана, 8-оксихинолина и нафтиридина.
4. Противотуберкулезные средства.
5. Противомалярийные препараты.
6. Средства для лечения заболеваний, вызванных амебами, лямблиями, трихомонадами.
7. Противосифилитические средства.
8. Противогрибковые препараты.
9. Антигельминтозные средства.
Классификация носит смешанный характер, т.к. первые три группы выделены по химической структуре и способу получения, а остальные - по показаниям к применению.
Принципы антибиотикотерапии
Успех антибиотикотерапии зависит от выполнения следующих основных условий:
- необходимо не только правильно выбрать антибиотик, но и своевременно отменить его;
- заканчивая антибиотикотерапию, препарат отменяют сразу, а не постепенно;
- длительность курса лечения антибиотиками должна быть не менее 6 - 8 (иногда 10) дней;
- при комбинированном лечении антибиотиками с глюкокортикоидами антибиотик отменяют через 3 - 5 дней после окончания курса гормонотерапии;
- в большинстве случаев рекомендуется употреблять антибиотик внутрь за 50-60 мин до еды или через 2 - 3 часа после еды; при возникновении тошноты или рвоты оральный путь непригоден;
- бесконтрольное назначение антибиотиков ведет к аллергизации больных и увеличению числа антибиотикоустойчивых микроорганизмов;
- способ введения антибиотиков выбирается в зависимости от локализации инфекции, должен быть индивидуальным и быстро создавать оптимальную концентрацию препарата в очаге инфекции;
- частота введения антибиотика определяется длительностью бактериостатической или бактерицидной концентрации препарата в крови;
- максимальная эффективность антибиотиков достигается при комплексном применении совместно с другими противомикробными, антигистаминными и витаминными препаратами.
АНТИБИОТИКИ
Термин "атибиотик" был предложен в 1942 г. С.А.Ваксманом для обозначения веществ, образуемых микроорганизмами и обладающих антимикробным действием.
Антибиотики - химиотерапевтические вещества, образующиеся в процессе жизнедеятельности микроорганизмов или полученные из иных природных источников, а также их производные и синтетические заменители, обладающие способностью избирательно подавлять в организме больного возбудителей заболевания или задерживать развитие злокачественных новообразований.
ПЕНИЦИЛЛИН положил начало "эре антибиотиков". Вообще же природных антибиотиков известно более 5 тысяч, а полусинтетических и синтетических - более 62 тысяч.
История пенициллинов очень длительна и сложна. В 20-х годах нашего столетия в одной из лондонских больниц работал Александр Флеминг. Готовясь написать для учебника бактериологии статью о стрептококках, Флеминг поставил ряд опытов с колониями стрептококков на агар-агаре. Однажды, рассматривая содержимое сосуда, Флеминг обнаружил, что плесень, которая мешала получить чистую культуру стрептококков, как бы растворила ее вовсе. В 1929 г. А.Флеминг опубликовал данные о своем открытии. Однако особого энтузиазма со стороны врачей и биологов не последовало. В 1936 г. он рассказал о пенициллине на II Международном конгрессе микробиологов, но и это сообщение не привлекло внимание научной общественности.
В 1938 г. Г.Флори и Чейн в Оксфорде разработали методы выделения смеси пенициллинов и их очистки.
После успешного испытания на животных, зараженных смертельными дозами стрептококков, пенициллин был, наконец, применен для лечения человека. Это произошло 12 февраля 1941 г. Лондонский полицейский, умиравший от общего заражения крови, стал первым пациентом, испытавшим действие нового лекарственного средства. После первых же инъекций пенициллина состояние больного резко улучшилось. Через день он даже мог сесть без посторонней помощи. Но тут кончился запас полученного пенициллина. Состояние полицейского вновь ухудшилось, и он скончался.
Промышленный выпуск пенициллина удалось наладить в 1943 году в США, куда перебралась Оксфордская группа.
В нашей стране промышленный выпуск пенициллина разработали два биолога: З.В.Ермольева и Т.И.Балезина с сотрудниками. Грибок пенициллинум крустозум, обнаруженный в одном из московских подвалов, оказался даже несколько продуктивнее, чем его английский и американский собратья.
Антибиотики классифицированы по нескольким признакам: по характеру действия - бактериостатические, бактерицидные; по принципу их получения - природные, полусинтетические, синтетические; по спектру антимикробного действия; по химическому строению: по механизму действия.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
БЕТА-ЛАКТАМОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Природные (биосинтетические) пенициллины образуются различными видами плесени. Являются распространенными антибиотики по физическим свойствам очень сходны и обычно известны под названием "пенициллин".
Таблица 1
Химическое строение антибиотиков группы β-лактамов
| Группа антибиотика | Строение ядра β-лактама |
| Пенициллины (пенамы) | Сопряженная β-лактам-тиазолидиновая система колец |
| Цефалоспорины (цефемы) | Сопряженная β-лактам-дигидротиазиновая система колец |
| Цефамины | Сопряженная β-лактам-дигидротиазиновая система колец, содержащая 7-α-метоксигруппу |
| Оксацефемы | Сопряженная β-лактам-дигидрооксазиновая система колец |
| Пенемы | Сопряженная β-лактам-дигидротиазоновая система колец |
Окончание таблицы 1
| Клавуланаты (клавулановая кислота) | Сопряженная β-лактам-оксазолодиновая система колец |
| Карбапенемы (тиенамицины) | Сопряженная β-лактам-дигидропирроловая система колец |
| Нокардицины | Моноциклические β-лактамы |
| Монобактамы (азетидионы-2) | Моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты |
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Пенициллины – первый класс антибиотиков, созданный 60 лет тому назад. Основные этапы открытия пенициллинов:
- 1929 г. – английский микробиолог Александр Флеминг установил противомикробное действие вещества, выделяемого плесневым грибом Penicillum notatum;
- 1940 – 1941 гг. – ученые Оксфордского университета Говард Флори и Эрнст Чейн получили бензилпенициллини и провели его первые клинические испытания;
- 1942 г. – в США начато промышленное производство бензилпенициллина;
- 1943 г. – советский микробиолог Зинаида Виссарионовна Ермольева выделила бензилпенициллин из штамма Penicillum crustosum.
Природные пенициллины
Препараты природного пенициллина эффективны против грамположительных бактерий. К ним проявляют природную чувствительность гемолитические стрептококки, пневмококки, менингококки, коринебактерии дифтерии, бациллы сибирской язвы, актиномицеты, трепонема сифилиса, лептоспиры и боррелии. В различных регионах мира широко распространены резистентные штаммы пневомкокка и гонококка, появились не реагирующие на природные пенициллины штаммы возбудителя сибирской язвы. 60 – 90% штаммов золотистого стафилококка резистентно вследствие продукции β-лактамаз.
Бензилпенициллин разрушается в кислой среде желудочного сока. Его препараты вводят в мышцы. Натриевую соль допустимо также вливать в вену, назначать ингаляционно и в форме глазных капель, а в исключительных случаях этот антибиотик вводят в спинномозговой канал. После внутримышечной инъекции пик концентрации в крови натриевой и калиевой солей бензилпеницилиина развивается через 15 – 30 мин, период полуэлиминации – 30 мин. Растворы для инъекций готовят непосредственно перед употреблением, так как растворенные в воде антибиотики быстро утрачивают активность.
Для пролонгирования эффекта используют соли, плохо растворимые в воде. Эти препараты при добавлении воды образуют тонкие суспензии. После введения суспензий в мышцы создается депо, из которого бензилпенициллин медленно поступает в кровью БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА НОВОКАИНОВУЮ СОЛЬ вводят 1 – 2 раза в сутки.
Природные пенициллины широко распределяются в организме, создавая наибольшую концентрацию в печени, желчи, почках, семенниках, синовиальной жидкости, лимфе. Плохо проникают через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, даже при менингите концентрация бензилпенициллина в головном мозге составляет всего 5% от его уровня в крови. Секреция препаратов пенициллина из спинномозговой жидкости в кровь происходит активным транспортом. Этот процесс блокирует пробенецид. При уремии органические кислоты спинномозговой жидкости конкурируют с пенициллинами за белки-переносчики на путях секреции. Появляется опасность создания токсической концентрации антибиотиков в головном мозге.
Природные пенициллины выводятся в неизмененном виде с мочой (10% - гломерулярная фильтрация, 90% - секреция) и желчью. За первый час почечная экскреция составляет 60 – 90% от введенной дозы. У новорожденных детей и младенцев выведение пенициллина замедленно. Период полуэлиминации составляет в первую неделю жизни 3 ч, в возрасте 2 недели – 1,4 ч.
Механизм действия. Антибиотики пенициллиновой группы нарушают синтез клеточной оболочки микробной клетки. В основе антибактериального действия препаратов пенициллина лежит подавление синтеза полимера мукопептида (муреина), входящего в состав клеточной стенки микробов, что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки микроорганизма, подавлению роста и размножения бактерий. Поскольку клетки животных и человека не имеют плотной, содержащей муреин цитолеммы, то они не чувствительны к препаратам группы пенициллина. Соли бензилпенициллина действуют бактерицидно в среде, поддерживающей размножение микробов. В основном они действуют только на активно размножающиеся бактерии, не влияя на клетки, находящиеся в покое. Поэтому считается нежелательным применять сочетания бензилпенициллина с бактериостатически действующими препаратами, особенно с тетрациклиновыми антибиотиками или с левомицетином, которые подавляют размножение бактерий.
Осложнения. Несмотря на малую токсичность и неспособность к кумуляции, бензилпенициллин может давать побочные реакции. Наиболее распространенные и опасные из них имеют аллергическую природу (до 80% всех осложнений). Они могут проявляться в виде везикулярных сыпей, дерматита, гемолиза эритроцитов, тромбоцитопений, конъюнктивита, анафилактического шока, бронхоспазма. Как причина анафилактического шока бензилпенициллин прочно занимает первое место среди лекарств. Аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, могут возникать при любом способе назначения препарата, но чаще наблюдаются и тяжелее протекают при парентеральном введении. Нейротоксическое действие проявляется в форме приступов эпилептиформных судорог (пенициллиновая эпилепсия). Судорожный эффект объясняется его антагонизмом с ГАМК.
При длительном внутримышечном введении иногда наблюдаются периферические невриты, параличи, парезы.
Бензилпенициллин может оказывать токсическое действие на сердце, поэтому его нужно с осторожностью вводить больным с декомпенсацией сердца.
Местноанестезирующий и цитотоксический эффекты ведут к появлению асептических некрозов мышц в месте введения, глосситов, фарингитов, ларингитов при ингаляции. На почки бензилпенициллин не оказывает токсического действия, однако при заболевании их может наступить анурия даже при введении бензилпенициллина в терапевтических дозах.
Описаны случаи агранулоцитоза, гемолитической анемии при лечении заболеваний, которые рассматриваются как иммунологические. При длительном применении препарат может вызывать острый интерстициальный нефрит, гипокалиемию, острые колиты. Изредка наблюдается реакция обострения (чаще при лечении сифилиса или сепсиса), связанная с освобождением токсических продуктов из микробов при их массовой гибели, и проявляется в форме кратковременного повышения температуры тела и общего недомогания. Могут возникнуть дисбактериозы, особенно кандидозы.
Показания к применению препаратов природного пенициллина - заболевания, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов:
- пневмония, вызванная пневмококком;
- менингит, вызванный пневмококком или менингококком;
- стрептококковый тонзиллофарингит, скарлатина, рожа;
- пневмония, менингит, эндокардит, артрит, вызванный гемолитическим стрептококком;
- эндокардит, вызванный зеленящим стрептококком;
- эндокардит, вызванный энтерококком;
- неосложненный гонококковый уретрит, профилактика заражения после контакта с больным;
- сибирская язва;
- дифтерия;
- листериоз;
- газовая гангрена, столбняк;
- сифилис первичный, вторичный, латентный, профилактика заражения, нейросифилис, сифилис с поражением сердечно-сосудистой системы;
- актиномикоз;
- профилактическое применение при стрептококковых инфекциях, ревматизме, хирургических операциях у пациентов с клапанным пороком сердца (опасность бактериального эндокардита).
Все большее распространение устойчивых к пенициллину микроорганизмов вызвало необходимость создания новых химиотерапевтических веществ. В Англии в 1957 г. выделено так называемое "ядро" пенициллина, которое является особой кислотой - 6 аминопенициллановая кислота (6-АПК), на основе которой получены полусинтетические пенициллины. Они сохраняют основные преимущества бензилпенициллина (бактерицидность, низкий уровень токсичности) и вместе с тем приобретают новые дополнительные свойства. Если природные пенициллины действуют преимущественно на грамположительные бактерии, то некоторые новые препараты этой группы активны и против многих грамотрицательных бактерий. Их можно применять для лечения инфекций, вызываемых шигеллами, сальмонеллами, протеями, а некоторые - и синегнойной палочкой (например, карбенициллин).
Оксациллин и другие производные изоксазолопенициллина не подвергаются гидролизу стафилококковой β-лактамазой. Это свойство антибиотиков находит применение в клинике, так как в госпитальной и общей популяции до 90% штаммов золотистого стафилококка и 40 – 60% штаммов моракселы, гемофильной палочки и энтеробактерий продуцируют β-лактамазы.
Оксациллин не подавляет метициллинрезистентные штаммы. Этим термином обозначают микроорганизмы, на которые антибиотики группы β-лактамов не оказывают бактерицидное действие. Метициллинрезистентные микроорганизмы также устойчивы к макролидам, клиндамицину, аминогликозидам, тетрациклинам, против них эффективны ванкомицин, или тейкопланин в комбинации с рифампицином.
Оксациллин подавляет метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка в концентрациях 0,4 – 6 мкг/мл, клоксациллин – в концентрациях 0,1 – 3 мкг/мл, диклоксациллин – в концентрациях 0,05 – 0,5 мкг/мл. На другие микроорганизмы эти антибиотики действуют слабее бензилпенициллина. Они показаны как средства первого выбора при абсцессах, эндокардите, менингите, пневмонии, гнойных осложнениях ран, остеомиелите, артрите, вызванных золотистым стафилококком.
Представители аминопенициллинов – ампициллин и амоксициллин - обладают бактерицидным влиянием на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных миокроорганизмов, хотя инактивируются β-лактамазами. Они слабее бензилпенициллина подавляют грамположительные кокки.
Наибольшее влияние в клинике имеет активность аминопенициллинов против стрепотококков, гонококков, моракселл, листерий, патогенных штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, видов протея, гемофильной палочки и актиномицет, хотя в настоящее время к ним резистентны от 25 до 60% штаммов этих микроорганизмов. Амоксициллин вызывает лизис Helicobacter pylori.
При ифекционных заболевания ампициллин и амоксициллин назначают самостоятельно или в комбинации с ингибиторами β-лактамаз и аминогликозидами. Показания к их применению следующие:
- синуситы, средний отит, обострение хронического бронхита, пневмония (этиология – гемолитические стрептококки, пневомококк, моракселла, кишечная палочка, гемофильная палочка);
- менингит (пневмококк, менингококк, листерия, гемофильная палочка);
- неосложненный гонококковый уретрит;
- пиелонефрит, острый цистит (кишечная палочка, протей);
- гастроэнтерит (кишечная палочка, сальмонеллы), брюшной тиф, паратифы А и В, дизентерия (препарат выбора – ампициллин);
- язвенная болезнь (для эрадикции Helicobacter pylori применяют амоксициллин);
- болезнь Лайма (преимущества имеет амоксициллин).
Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикапрциллин) подавляют синегнойную палочку, энтеробактер и резистентные к ампициллину индолпродуцирующие штаммы протея.
Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин) высокоэффективны против синегнойной палочки и клебсиелл. Обе группы антибиотиков инактивируются β-лактамазами.
Эти полусинтетические пенициллины показаны при менингите, эндокардите, пневмонии, остеомиелите, инфекциях мочевыводящих путей, раневой инфекции, сепсисе, вызванных синегнойной палочкой, энтеробактером или протеем. Препараты имеют наибольшее значение при госпитальных инфекциях и инфекционных заболеваниях на фоне иммунодефицитных состояний. В тяжелых случаях их комбинируют с аминогликозидами или фторхинолонами.
Полусинтетические пенициллины принимают внутрь, вводят в мышцы и вену.
Побочные эффекты. Самый распространенный побочный эффект пенициллинов – перекрестные аллергические реакции. Они возникают у 0,7 – 10% больных. Аллергия возможна даже на первое введение препарата, так как организм бывает сенсибилизирован антигенами грибов или продуктами питания, полученными от животных, которым вводили антибиотики.
Через несколько дней антибиотикотерапии появляются кожная сыпь, крапивница, гипертермия, васкулит, бронхоспазм. Спустя 1 – 2 недели присоединяются симптомы сывороточной болезни – расстройства сознания, миокардит, боль в суставах, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия, альбуминурия, гематурия. В тяжелых случаях развиваются дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (мультформные эритематозные пятна и пузыри), ангионевротический отек, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит. У 0,01 – 0,05% пациентов пенициллины вызывают анафилактический шок.
Летальность от аллергической реакции на пенициллины составляет 0,001%. Ежегодно от таких осложнений умирает около 300 человек, из них 70% ранее лечились антибиотиками пенициллинового ряда, 30% впервые принимали эти лекарственные средства.
Перед началом антибиотикотерапии необходима проба.
Препараты пенициллина практически не вызывают побочные эффекты неаллергической природы. В редких случаях при приеме оксациллина и нафциллина развивается гепатит.
Антибиотики пенициллиновой группы оказывают раздражающее действие: при их введении в мышцы появляются боль и асептическое воспаление, при вливании в вену иногда возникает тромбофлебит, прием внутрь сопровождается тошнотой, рвотой и диареей. Чрезвычайную опасность вызывает попадание пенициллинов в седалищный нерв. Такое повреждение сопровождается непереносимой болью и параличом в течение нескольких недель.
При парентеральном введении в дозах, превышающих 20 млн. ЕД в сутки, пенициллины могут вызывать нейротоксические осложнения – спутанность сознания, летаргию, мультиформный миоклонус, локальные или генерализованные эпилептиформные судороги. Возбуждение центральной нервной системы обусловлено антагонизмом с ГАМК. Инъекция пенициллинов в спинномозговой канал рискованна из-за высокой вероятности развития арахноидита и тяжелой энцефалопатии.
В 1 млн. ЕД калиевой соли бензилпенициллина содержится 1,7 миллиэквивалентов калия. Введение этого препарата допустимо только в мышцы. Инфузия калиевой соли бензилпенициллина в вену вызывает тяжелую гиперкалиемию, которая становится фатальной у пациентов с почечной недостаточностью. Карбенициллин может вызывать гипернатриемию, гипокалиемический алкалоз и рост активности аминотрансфераз в крови.
Пенициллины широкого спектра при приеме внутрь создают опасность дисбактериоза, так как подавляют нормальную микрофлору кишечника. Противопоказания к проведению пенициллинотерапии – гиперчувствительность к антибиотиком группы β-лактамов, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, повышенная кровоточивость. Калиевую соль бензилпенициллина не вводят при гиперкалиемии и аритмии, новокаиновую соль – при аллергии на новокаин. Пенициллины не принимают внутрь при заболеваниях пищеварительного тракта (особенно при энтерите и язвенном колите). Уреидопенициллины и амоксициллин/клавулонат не назначают во время беременности, на период терапии прекращают грудное вскармливание, пиперациллин/тазобактам противопоказан детям до 12 лет.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Первый антибиотик группы цефалоспоринов был выделен в 1948 г. на острове Сардиния из сточных вод, попадавших в Тирернское море. Сточные воды были загрязнены грибом Cephaljsporinum acremonium. В его культуральной среде были обнаружены 3 антибиотика, получивших название цефалоспорины P, N и C. Они подавляли in vitro рост золотистого стафилококка, оказывали лечебный эффект в клинике при стафилококковой инфекции и тифозной лихорадке. С начала 1960-х годов синтезировано около 50 цефалоспориновых антибиотиков.
Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспориновой кислотыЦефалоспорины в зависимости от противомикробного спектра принято разделять на 4 генерации (табл. 3).
Таблица 3
Антибиотики группы цефалоспорина
| Генера-ция | Основной противомикробный спектр | Препарат | Особенности действия1 |
| I | Золотистый стафилококк2, стрептококки3, пневмококки, возбудители сибирской язвы, дифтерии (инактивируются β-лактамазами большинства грамотрицательных бактерий) | Цефазолин | Подавляет кишечную палочку и клебсиеллы, оказывает длительное действие |
| Цефалотин | Больше других цефало-споринов устойчив к β-лактамазам стафилококков (применяется при эндокардите), 20 - 30% дозы подвергается деацетилированию в метаболит с умеренной противомикробной активностью | ||
| Цефалексин | Слабее других цефало-споринов I генерации подавляет стафилококки, хуже проникает в бронхи | ||
| Цефадроксил | Пара-гидроксипроизвод-ное цефалексина (создает в крови и моче более высокие концентрации) | ||
| Цефрадин | Создает в крови одинаковые концентрации при приеме внутрь и введении в мышцы | ||
| II | Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефамандол | Подавляет грамположительные кокки, включая штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к метициллину |
| Цефокситин | Подавляет гонококки, клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды (в отношении B. fragilis активнее цефалоспоринов III генерации) |
Продолжение таблицы 3
| II | Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефотетан | Подавляет клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды |
| Цефуроксим | По противомикробному спектру близок к цефамандолу, но более устойчив к β-лактамазам, подавляет пневмококки и гонококк, 10% дозы проникает в ЦНС4 | ||
| Цефаклор | Подавляет грамположительные кокки, создает концентрацию в крови, равной 50% концентрации цефалексина | ||
| III | Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефоперазон | Подавляет синегнойноую палочку и бактероиды, слабо действует на стрептококки; при почечной недостаточности не требуется коррекция дозы, так как возрастает экскреция с желчью |
| Цефотаксим | Больше других цефалоспоринов III генерации подавляет грамположительные кокки; проникает в ЦНС; подвергается деацетилированию в метаболит с противомикробной активностью | ||
| Цефтазидим | Подавляет синегнойную палочку сильнее цефоперазона и пиперациллина, слабо действуцет на стрептококки; проникает в ЦНС | ||
| Цефтизоксим | По противомикробному спектру близок цефотаксиму; проникает в ЦНС |
Окончание таблицы 3
| III | Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка | Цефтриаксон | Подавляет стрептококки, бледную трепонему, боррелии, нокардии; проникает в ЦНС, выводится с мочой и желчью; действует длительно |
| Цефиксим | Подавляет бактероиды, слабо действует на золотистый стафилококк | ||
| Цефподоксим | Больше других цефалоспоринов подавляет гемофильную палочку; накапливается в бронхиальной слизи, альвеолярных макрофагах, плевральной жидкости | ||
| Цефтибутен | Слабо действует на золотистый стафилококк и стрептококки, хорошо проникает в среднее ухо, назальный, трахеальный и бронхиальный секреты | ||
| IV | Те же микроорганизмы + синегнойная палочка, энтеробактер, ацинетобактер, цитобактер (устойчивы к β-лактамазам большинства бактерий) | Цефелим | Сильнее цефотаксима подавляет гонококки, менингококки, гемофильную палочку; больше цефтазидима подавляет стрептококки и штаммы золотистого стафилококка, чувствительные к метициллину, в равной степени с цефтазидимом подавляет синегнойную палочку; хорошо проникате в ЦНС при менингите |
| Цефпиром | Сильнее доругих цефалоспоринов вызывает эрадикцию госпитальных штаммов бактерий |
1 Указаны микроорганизмы, не включенные в основной противомикробный спектр. 2 Кроме штаммов, резистентных к метициллину. 3 Кроме энтерококков. 4 Применяются при менингите, вызываемом гемофильной палочкой (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), менингококками и пневмококками. 5 Синегнойную палочку подавляют цефоперазон и цефтазидим.
- I генерация – антибиотики эффективны против большинства грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, слабо влияют на грамотрицательные бактерии;
- II генерация – антибиотики оказывают бактерицидное действие на метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка и грамотрицательные бактерии (моракселлы, гемофильная палочка, бактероиды);
- III генерация – антибиотики подавляют грамотрицательные бактерии кишечной группы, гемофильную палочку, протей. Слабее цефалоспоринов I генерации действуют на грамположительные кокки, инактивируются β-лактамазами расширенного спектра;
- IV генерация – антибиотики обладают высокой эффективностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка, пневмококки, синегнойную палочку, энтеробактер и цитробактер, устойчивы к β-лактамазам расширенного спектра.
Механизм бактерицидного действия цефалоспоринов близок к механизму действия пенициллинов.
Цефалоспорины I – III генераций назначают внутрь (биодоступность 40 – 95%), вводят в мышцы и вену, препараты IV генерации предназначены только для парентерального введения. Связь цефалоспоринов с белками крови варьирует от 5 до 90%. Они проникают в легкие, печень, почки, скелетные мышцы, кости, кожу и мягкие ткани, синовиальную, перикардиальную, плевральную и перитонеальную жидкости, среды глаза, через плацентарный барьер. Цефурорксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон и цефепим создают концентрацию в центральной нервной системе, достаточную для лечения менингита.
Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводится в неизмененном виде с мочой.
Цефалоспорины занимают ведущее место при лечении инфекционной патологии в стационаре, им отдается предпочтение в схемах стартовой эмпирической терапии инфекций различной локализации. Назначение цефалоспоринов возможно у большинства больных, страдающих аллергией на пенициллины. Сведения о клиническом использовании цефалоспориновых антибиотиков представлены в таблице 4.
Подобно другим антибиотикам группы β-лактамов, цефалоспорины вызывают аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм). В тяжелых случаях развиваются анафилактический шок, гемолитическая анемия и агранулоцитоз. Аллергия является перекрестной с пенициллинами у 10% больных, получающих цефалоспорины I генерации, и у 2 – 3% пациентов, которые лечатся препаратами поздних генераций.
Таблица 4
Применение антибиотиков группы цефалоспоринов
| Показания к применению | Антибиотики |
| Цефалоспорины I генерации | |
| Профилактика септических осложнений при хирургических операциях | Цефазолин, цефалотин |
| Стрептококковый тонзиллофарингит | Цефрадин, цефадроксил, цефалексин |
| Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести | |
| Цефалоспорины II генерации | |
| Обострение хронического бронхита | Цефаклор, цефуроксим аксетил |
| Внебольничная пневмония, требующая госпитализации | Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим |
| Пиелонефрит: - легкой и средней степени тяжести - средней степени тяжести и тяжелый - у беременных женщин и детей | Цефаклор, цефуроксим аксетил Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим Цефаклор, цефуроксим аксетил |
| Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести | Цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефаклор |
Окончание таблицы 4
| Цефалоспорины III генерации | |
| Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции - менингит - пневмония - пиелонефрит, цистит - инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов - интраабдоминальные инфекции - инфекции органов малого таза - генерализованный сильмонеллез | Цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон |
| Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции при подтвержденной или вероятной этиологической роли синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов | Цефоперазон, цефтазидим |
| Цефалоспорины III генерации | |
| Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицитных состояний | Цефоперазон, цефтазидим |
| Ступенчатая терапия тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, после достижения стойкого эффекта от применения цефалоспоринов, введенных парентерально | Цефиксим, цефподоксим, цефтибутен |
| Острая гонорея | Цефотаксим, цефтриаксон |
| Цефалоспорины IV генерации | |
| Тяжелые госпитальные инфекции, вызыванные полирезистентными микроорганизмами (эмпирическая терапия): - сепсис; - менингит; - пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры; - осложненные пиелонефрит, цистит; - инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; - интраабдоминальная инфекция | Цефепим, цефпиром |
| Инфекции на фоне нефтропении и иммунодефицитных состояний |
Первые цефалоспориновые антибиотики (цефалоридин) обладали нефротоксичностью вплоть до некроза почечных канальцев. В настоящее время применение таких препаратов запрещено. Современные цефалоспорины могут в дозах 8 – 12 мг/сутки повреждать почки у пациентов с почечной недостаточностю. Нефротоксичность цефалоспоринов усиливается при их комбинированном применении с аминогликрзидами и "петлевыми" мочегонными средствами. На фоне приема цефамандола, цефотетана и цефоперазона возникает непереносимость спирта этилового по типу тетурам-алкогольной пробы.
Цефоперазон может вызывать диарею, так как в значительном количестве выводится с желчью в кишечник. Серьезным осложнением терапии цефалоспоринами (особенно цефоперазоном) являются кровотечения вследствие гипопротромбинемии, тромбоцитопении, нарушения агрегации тромбоцитов. При кровотечении используют препараты витамина К. Цефалоспорины для приема внутрь опасны из-за развития дисбактериоза и псевдомембранозного колита.
Противопоказанием к применению всех цефалоспоринов является гиперчувствительность. Большинство антибиотиков этой группы не назначают при беременности, заболеваниях пищеварительного тракта и кровотечениях в анамнезе. На период лечения прекращают грудное вскармливание. При применении цефалоспоринов (кроме цефоперазона) на фоне почечной недостаточности требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина.
Прочие антибиотики,