Современные представления о нейро-эндокринной регуляции менструальной функции. Гонадотропные и яичниковые гормоны. Яичниковый и маточный цикл.

ГЛАВА 03. ПОДГОТОВКА РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ К БЕРЕМЕННОСТИ

Репродуктивная функция женщины сопряжена с беременностью и родами для воспроизводства потомства. Беременность может наступить только после созревания системы репродукции, которая включает в себя яичники и матку, а также регулирующие их деятельность механизмы нейрогормонально-гуморальной системы.

Репродуктивный, или детородный, период - один из самых длительных в жизни женщины. В связи с состоянием репродуктивной системы различают: внутриутробный период; период новорожденности (до 1 года); детства (до 7-8 лет); полового созревания - препубертатный (до 14 лет) и пубертатный (до 17 лет); детородный, или репродуктивный (до 40-45 лет). Далее наступает последняя менструация - менопауза (menos - месяц, pauses -окончание), а затем следует постменопауза, связанная с постепенным увяданием организма. 2-3 года до менопаузы (пременопауза) и 2 года после нее (ранняя постменопауза) называют периодом перименопаузы. Пременопауза представляет собой переходный период, который ранее назывался климактерическим (climak - лестница, переход). В это время постепенно угасает функция яичников, наблюдается дисбаланс гормонов, участвующих в регуляции репродуктивной функции.

Выделение этих периодов жизни женщины в определенной мере условно, так как индивидуальные колебания чрезвычайно велики. Большое значение имеют национальность, условия жизни, особенности климата. Так, в южных районах препубертатный и пубертатный периоды, а также менопауза у женщин наступают раньше.

Отражением зрелости репродуктивной системы является установление менструального цикла.

МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ

Менструальный цикл подразумевает циклически повторяющиеся изменения во всем организме женщины, преимущественно в репродуктивной системе, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых органов - менструации. На протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии обеспечивается созревание яйцеклетки, а в случае оплодотворения - имплантация зародыша в подготовленную слизистую оболочку матки.

Менструации- повторяющиеся с определенным интервалом кровяные выделения из половых путей в течение репродуктивного периода. В норме менструации отсутствуют во время беременности и лактации.

Первая менструация (менархе) наступает в 10-12 лет до созревания яйцеклетки или она может быть следствием созревания ее. Следовательно, половой акт, произошедший до первой менструации, может привести к беременности. После менархе менструации либо сразу становятся регулярными, либо в течение 1-1,5 лет наступают через 2-3 мес и только по прошествии этого времени становятся регулярными.

Появление менструаций еще не свидетельствует о готовности организма к вынашиванию беременности. Если беременность наступила до 17 лет, то беременных относят к категории "юных" первородящих. Считают, что "юные первородящие" ни в физическом, ни тем более в психологическом плане не готовы к рождению и воспитанию ребенка. Женский организм полностью готов к родам в возрасте 17-18 лет.

Большинство акушеров 1-й день менструации принимают за 1-й день менструального цикла, но некоторые ученые предлагают исчислять начало цикла со дня овуляции, и тогда дни перед овуляцией, начиная с 1-го дня предшествующей менструации, обозначают отрицательной величиной, а дни от овуляции к последующей менструации - положительной ( -14 -8; -6 -4; -2 0; +2 +4; +6 +8; +10 +14).

Продолжительность менструального цикла у 60% женщин составляет 28 дней. Эту величину принимают за основную, по отношению к ней принято рассчитывать длительность отдельных фаз цикла. Однако эта величина в норме может колебаться от 21 до 35 дней. Длительность менструации 3-7 дней, кровопотеря составляет 40-60 мл.

Созревание яйцеклетки в яичнике и секреторные преобразования эндометрия отражают циклические изменения в организме женщины -

менструальный цикл, они и предопределяют возможность наступления беременности.

ЯИЧНИКИ

Менструальный цикл имеет две четкие фазы: 1-я фаза - фолликулиновая, 2-я - лютеиновая. В 1-ю фазу происходят рост фолликула (фолликулогенез) и созревание яйцеклетки, что приводит к овуляции - нарушению целостности фолликула и попаданию яйцеклетки в брюшную полость, во 2-ю, лютеиновую, фазу на месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело.

При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн примордиальных фолликулов. Их основная масса претерпевает атретические изменения в течение всей жизни, и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200-400 тыс. примордиальных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой. Созревание большего числа фолликулов способствует многоплодной беременности.

В фолликулогенезе различают образование примордиального фолликула, преантрального, антрального, доминантного (рис. 3.1).

Рис. 3.1. Строение яичника. Этапы развития доминантного фолликула.1 - зародышевый эпителий; 2 - белочная оболочка; 3 - сосуды яичника (конечная ветвь яичниковой артерии); 4 - примордиальный фолликул; 5- преантральный фолликул; 6 - антральный фолликул; 7 - преовуляторный фолликул; 8- овуляция; 9 - желтое тело

Примордиальный фолликулпредставляет собой незрелую яйцеклетку, окруженную фолликулярным и гранулезным (зернистым) эпителием. Снаружи фолликула имеются соединительные тека-клетки вытянутой формы. В течение менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов преобразуются в преантральные.

Преантральный, или первичный, фолликул больше примордиального из-за пролиферации гранулезного слоя. Яйцеклетка несколько увеличена и окружена блестящей оболочкой - zona pellicida.

Гранулезные клетки антрального, или вторичного, фолликулаувеличиваются и продуцируют фолликулярную жидкость, которая, накапливаясь, образует полость яйцеклетки.

Доминантный (преовуляторный) фолликул выделяется к 8-му дню цикла из антральных фолликулов. Он самый крупный, диаметром до

20 мм (рис. 3.2.). Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой гранулезных клеток и тека-клеток. Наряду с ростом доминантного фолликула созревает яйцеклетка (ооцит), в которой происходит мейоз. Образование доминантного фолликула сопровождается обратным развитием, или атрезией, остальных вступивших в развитие (рекрутированных) фолликулов.

Рис. 3.2. Зрелый фолликул.1 - ооцит; 2 - гранулезные клетки; 3 - тека-клетки; 4 - базальная мембрана

Овуляция- разрыв созревшего доминантного фолликула и выход из него в брюшную полость яйцеклетки. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров. После выхода яйцеклетки в полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются лютеинизации: в них увеличивается объем цитоплазмы и появляются липидные включения - образуется желтое тело.

Желтое тело- транзиторное гормонально-активное образование, которое вне зависимости от продолжительности менструального цикла функционирует в течение 14 дней. Если беременность не наступает, то желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, то оно прогрессирует и достигает своего апогея.

Рост, созревание фолликула и образование желтого тела сопровождаются продуцированием половых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и тека-клетками.

К половым стероидным гормонам яичника относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. 90% этих гормонов находится в связанном состоянии, оставшиеся 10% дают биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции различной активности: эстрадиол, эстриол, эстрон. Наиболее активен эстрадиол, наименее - эстрон. Количество половых гормонов меняется на протяжении менструального цикла, что определяется активностью гранулезных клеток. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гомонов, но преимущественно эстрогенов. В период от овуляции до начала менструации к эстрогенам присоединяется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела. Андрогены выделяются в яичнике межуточными клетками и тека-клетками, их уровень на протяжении менструального цикла не меняется.

Таким образом, в фазу созревания фолликула происходит преимущественно секреция эстрогенов (рис. 3.3), в фазу образования желтого тела -прогестерона. Половые гормоны, синтезируемые яичниками, влияют на ткани- и органы-мишени, содержащие рецепторы к ним: это половые органы (матка, молочные железы), губчатое вещество костей, мозг, эндотелий и гладкие мышечные клетки сосудов, миокард, кожа и ее придатки (волосяные фолликулы и сальные железы) и др.

Рис. 3.3. Регуляция репродуктивной функции женщины (схема).РГЛГ - рилизинг-гормоны; ТТГ - тиреотропный гормон; АКТГ - адренокортикотропный гормон; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; ЛГ - лютеинизирующий гормон; Прл - пролактин; П - прогестерон; Э - эстрогены; А - андрогены; Р - релаксин; И - ингибин

Все половые гормоны не только определяют функциональные изменения в самой репродуктивной системе. Они активно влияют на обменные процессы в других органах и тканях, имеющих рецепторы к половым стероидам (половые органы, матка, молочные железы, мозг, губчатое вещество костей, эндотелий). Эти рецепторы могут быть как цитоплазменными (цитозоль-рецепторы), так и ядерными. Цитоплазменные рецепторы строго специфичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону. Стероиды проникают в клетку-мишень, связываясь со специфическими рецепторами -

соответственно с эстрогенами, прогестероном, тестостероном. Гормон-рецептор поступает в ядро, где он связывается с хроматином и через ДНК и РНК начинается синтез белков. Ядерные рецепторы могут быть акцепторами не только стероидных гормонов, но и аминопептидов, инсулина и глюкагона.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость и избыточное оволосение ассоциируются с усилением воздействия андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормальное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию.

Баланс эстрогенов и андрогенов предопределяет как активность метаболизма, так и распределение жировой ткани в организме.

Половые стероиды (прогестерон) заметно модулируют работу гипоталамического центра терморегуляции.

С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гиппокампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирующих вегетативные функции, связывают феномен "менструальной волны" в дни, предшествующие менструации. Этот феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре мозга, колебаниями тонуса симпатической и парасимпатической систем (особенно заметно влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы), а внешне проявляется изменением настроения и некоторой раздражительностью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиологические границы.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста (ИПФР-1 и ИПФР-2).

Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины F2a и Е2, а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин. Овуляция тесно связана с увеличением (пиком) эстрогенов.

Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на восприятие оплодотворенного плодного яйца.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ МАТКИ (ЭНДОМЕТРИИ). ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ

Слизистая оболочка матки во время менструации отторгается и впоследствии под влиянием эстрогенов проходит фазу пролиферации и под преимущественным воздействием прогестерона - фазу секреции. После отторжения функционального слоя эндометрия во время менструации тело матки изнутри покрыто тонким базальным слоем (1-2 мм). Железы узкие, прямые, короткие, выстланы низким цилиндрическим эпителием. Клетки функционального слоя образуются из клеток базального. Эти изменения осуществляются как в железах, так в строме функционального слоя эндометрия. В фазу пролиферации под влиянием эстрогенов увеличивается высота эпителиальных клеток, эпителий из однорядного в начале пролиферации превращается к моменту овуляции в многорядный. Железы удлиняются и становятся извитыми. Возрастает число митозов. Строма слизистой оболочки становится отечной и разрыхляется, в ней увеличиваются ядра клеток и объем цитоплазмы. Толщина эндометрии достигает 8 мм. Продолжительность фазы секреции 12-14 дней. Эндометрий способен не только воспринимать влияние эстрогенов, но и синтезировать их путем превращения андростендиона и тестостерона с участием ароматазы. Подобный локальный путь образования эстрогенов усиливает их воздействие на пролиферативный процесс.

В фазу секреции число рецепторов к эстрогенам в эндометрии снижается и пролиферация клеток эндометрия тормозится. Под влиянием прогестерона в клетках эндометрия появляются гликогенсодержащие вакуоли, в железах появляется секрет, который содержит гликоген, гликопротеиды, гликозамингликаны. В фазу секреции в функциональном слое определяется два слоя клеток: поверхностный, более компактный, и спонгиозный, имеющий губчатое строение.

На 6-7-й день после овуляции (20-21-й день менструального цикла) имеются наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. С 21-го дня менструального цикла наблюдается децидуальная реакция стромы эндометрия, напоминающая таковую при беременности. К 26-му дню децидуальная реакция (скопление клеток, богатых гликогеном) становится максимальной. Полагают, что эти клетки играют большую роль в инвазии трофобласта. Спиральные артерии в этот период менструального цикла значительно извиты. Приблизительно за 2 дня до менструации в строме эндометрия происходит скопление нейтрофилов, мигрирующих из кровяного русла.

Если оплодотворение не происходит, наступает инволюция желтого тела. Содержание в крови как эстрогенов, так и прогестерона падает, что способствует менструации.

Менструация. Под влиянием снижения содержания в крови половых гормонов возникают спазм спиральных артерий, ишемия и некроз, эндометрия. В результате недостаточного снабжения кровью эндометрия высвобождаются лизосомные протеазы, вновь наступает расширение сосудов, что приводит к отторжению некротизированной ткани функционального слоя с нарушением целостности стенок сосудов - менструации.

В наступлении менструации большую роль играют простагландины. Простагландин F2a оказывает сосудосуживающее действие на спиральные артерии, приводящее к ишемии эндометрия. Кроме того, простагландин F2a способствует сокращению миометрия, а следовательно, удалению отторгнутой слизистой оболочки матки. Увеличение выделения простагландинов во время менструации связывают с выделением лизосомами некоторых ферментов.

С самого начала менструации происходит регенерация клеточного состава эндометрия из базальных клеток, которая завершается к 4-5-му дню менструального цикла. Параллельно восстанавливается целостность разрушенных артериол, вен, капилляров.

Эндометрий способен синтезировать не только эстрогены, но пролактин.

Двухфазные изменения в яичниках, матке и во всем организме женщины определяются системой, регулирующей репродуктивную функцию организма.