Нарушения обмена хиломикронов

1. Абеталипопротеинемия (синдром Бассена-Корнцвейга)

При наследственном дефекте гена апо В — нарушается синтез апо В-100 в печени и апо В-48 в кишечнике. В результате в энтероцитах не формируются ХМ, а в печени — ЛПОНП. В клетках этих органов накапливаются капли ТГ, нарушается всасывание пищевых липидов.

В крови наблюдается полное отсутствие ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, уменьшение количества ХС, ФЛ, высших полиненасыщенных жирных кислот, Е и А витаминов.

Уже на первом месяце жизни отмечаются плохой аппетит, обильные испражнения с признаками стеатореи, гипотрофия. Развивается акантоцитоз (акантоциты - эритроциты с множественными шиловидными выростами), анемия, аритмия. Вследствие демиелинизации аксонов возникает прогрессирующая атаксия, нистагм, пигментная дегенерация сетчатки и отставание в умственном развитии.

Атаксия — это нарушение координации движений при поражении лобных долей головного мозна, мозжечка, путей глубокой чувствительности в спинном и головном мозге.

2. Семейная хиломикронемия ( гиперлипопротеинемии типа I) (менее 1% всех случаев гиперлипопротеинемии)

Генетические дефекты ЛПЛ или апо С-II вызывают нарушение катаболизма ХМ, приводящий к гиперхиломикронемии. Высокий уровень ХМ сохраняется в плазме крови спустя 12 ч после приема пищи. За счет избытка ХМ плазма крови по виду напоминает молоко, при отстаивании ХМ образуют на ее поверхности сливкообразный слой. Хиломикронемия сопровождается гипертриглицеролемией - уровень ТГ в крови может превышать 11,3 ммоль/л. Содержание ХС остается нормальным или повышается (гиперхолестеринемия). Коэффициент ХС/ТГ менее 0,2. Развитие атеросклероза не характерно.

Семейная хиломикронемия возникает у детей в возрасте до 10 лет. У больных происходит отложение ТГ в коже и сухожилиях в виде ксантом. Эруптивные ксантомы могут занимать большую часть поверхности кожи.

ТГ также откладываются в печени, селезенке, поджелудочной железе и других органах, что вызывает в этих органах сужение просвета сосудов, уменьшение кровотока, развитие тромбозов и ишемических некрозов. Развивается панкреатит, гепато- и спленомегалия.

У пациентов нарушается память, возникают абдоминальные боли, тошнота, рвота, желтушность кожи, липемия роговицы. Прогрессирование панкреатита часто бывает причиной смерти больных.

ОБМЕН β-ЛИПОПРОТЕИНОВ

В промежутках между приемами пищи и при голодании необходимые для тканей липиды синтезируются преимущественно в печени. Печень — основной орган, где идёт синтез жирных кислот, ХС, ФЛ из продуктов гликолиза. Скорость синтеза липидов в печени существенно зависит от состава пищи. Если в пище содержится более 10% липидов, то скорость синтеза липидов в печени резко снижается.

Транспорт липидов из печени осуществляется с участием ЛПОНП. Синтез ЛПОНП идет также как и ХМ. Сначала на рибосомах синтезируется апо В-100, который потом в аппарате Гольджи соединяется с липидами. Так как апо В-100 очень «длинный» белок (11536 АК), он покрывает поверхность всего ЛП.

После секреции ЛПОНП из печени в кровь, на них с ЛПВП переходят апо С-II и апо Е. Апо С-II активирует ЛПЛ, которая гидролизует ТГ ЛПОНП до жирных кислот и глицерина. Глицерол с кровью транспортируется в печень, а жирные кислоты – в ткань. Параллельно с потерей ТГ, ЛПОНП получают от ЛПВП ЭХС и ХС. В результате плотность ЛПОНП увеличивается, он превращается сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП, при этом на ЛПВП возвращаются сначала апо С-II, а затем апо Е.

Содержание ЭХС и ХС в ЛППП достигает 45%; часть этих ЛП захватывается клетками печени через рецептор к ЛПНП (чувствителен к апо Е и апо В-100).

ЛПНП содержат до 55% ЭХС и ХС. ЛПНП являются основным поставщиком ХС в ткани. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА β-ЛИПОПРОТЕИНОВ

1. Семейная β-липопротеинемия ( гиперлипопротеинемия типа IIа) (10% всех случаев гиперлипопротеинемии)

Возникает при дефекте апо В-100 (точечная мутация: арг замещен на глу), в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е, снижается катаболизм ЛПНП и увеличивается их концентрация в крови. β-липопротеинемия сопровождается гиперхолестеролемией, уровень ТГ в норме.

Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС.

2. Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа IIа и IIв)

Наследственный дефект рецептора ЛПНП (к апо В/Е) (или белка апоВ-100) приводит к развитию распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии.

При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет.

У гетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено вдвое, а концентрация ХС в плазме примерно вдвое выше нормы (9-12 ммоль/л). ЛПНП фагоцитируются макрофагами. Нагруженные избытком ХС и других липидов, макрофаги откладываются в коже, сухожилиях и образуют ксантомы. Гиперхолестеролемия приводит к выраженному атеросклерозу, развитию ИБС и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта.

У гомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает норму в 5-6 раз (20-40 ммоль/л). Для пациентов характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта.

Избыток в крови ХС и ЛПНП способствует быстрому развитию атеросклероза и ИБС. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5—6 лет.

ОБМЕН ЛПВП

ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апо другим ЛП в крови и участвуют в так называемом «обратном транспорте ХС». ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде насцентных ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, ЛХАТ. В крови апо С-II и апо Е переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. насцентные ЛПВП практически не содержат ХС и ТГ и в крови обогащаются ХС, получая его из других ЛП и мембран клеток.

Для переноса ХС в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает ХС в ЭХС. Реакция активируется апо A-I, входящим в состав ЛПВП.

ЭХС перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП₃, или «зрелые ЛПВП». ЛПВП₃ частично обменивают ЭХС на ТГ, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ. В этом переносе участвует «белок, переносящий эфиры холестерина» - апо D. Таким образом, часть ЭХС переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП₃ за счёт накопления ТГ увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП₂.

Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апо А-1. На поверхности клеток печени ФЛ и ТГ ЛППП, ЛПВП₂ гидролизуются печёночной липазой, что дестабилизирует структуру поверхности ЛП и способствует диффузии ХС в гепатоциты. ЛПВП₂ в результате этого опять превращаются в ЛПВП₃ и возвращаются в кровоток.

НАРУШЕНИЯ ЛПВП

Болезнь Тэнжи

Болеют аборигены острова Тэнжи. Наследственный дефект апо А, не синтезируются ЛПВП. Нарушается транспорт излишков ХС из тканей в печень. В крови низкий уровень ХС, ФЛ, много ТГ. Макрофаги фагоцитируют в тканях излишки ХС с образованием ксантом. Накопление ХС в печени, селезенке и других лимфоидных органах вызывает гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. Может развиваться катаракта, полинейропатия и ренит. Миндалины из-за отложений ХС окрашены в оранжево-желтый цвет.

Список литературы

Берсенёв Алексей Вячеславович. Кандидатская диссертация: Трансплантация клеток эмбриональной печени и стволовых клеток костного мозга для коррекции дислипидемии и ранних стадий атерогенеза. М.: 2003.

ЛЕКЦИЯ № 13