Рецепция и клеточные механизмы действия

Обязательным условием для проявления эффектов гормона является его взаимодействие с рецепторами. Гормональные рецепторы представляют собой особые белки клетки, для которых характерны: 1) высокое сродство к гормону; 2) высокая избирательность; 3) ограниченная связывающая емкость; 4) специфичность локализации рецепторов в тканях. На одной и той же мембране клетки могут располагаться десятки разных типов рецепторов. Количество функционально активных рецепторов может изменяться при различных состояниях и в патологии. Так, например, при беременности в миометрии исчезают М-холинорецепторы, и возрастает количество окситоциновых рецепторов.

Механизмы действия гормонов. Существуют два основных механизма действия гормонов на уровне клетки: реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны и реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки. Механизм действия зависит от биохимической структуры гормона, которая определяет возможность проникновения гормона в клетку.

Классификация гормонов и БАВ по химической структуре:

1. Производные аминокислот: производные тирозина: тироксин, трийодтиронин, дофамин, адреналин, норадреналин; производные триптофана: мелатонин, серотонин; производные гистидина: гистамин.

2. Белково-пептидные гормоны: полипептиды: глюкагон, кортикотропин, меланотропин, вазопрессин, окситоцин, пептидные гормоны желудка и кишечника; простые белки (протеины): инсулин, соматотропин, пролактин, паратгормон, кальцитонин; сложные белки (гликопротеиды): тиреотропин, фоллитропин, лютропин.

3. Стероидные гормоны: кортикостероиды (альдостерон, кортизол, кортикостерон); половые гормоны: андрогены (тестостерон), эстрогены и прогестерон.

4. Производные жирных кислот: арахидоновая кислота и ее производные: простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены.

Если гормон не проникает в клетку, он взаимодействует с рецептором, расположенным на поверхности клеточной мембраны. В результате взаимодействия гормона с рецептором активируется система вторичных посредников – специализированных мембранных белков, кооперированных с рецептором, которые изменяют свою конформацию и ферментативную активность при взаимодействии гормона с рецептором (рисунки 1 – 3). Физиологическая роль вторичных посредников заключается в том, что во-первых, многократно увеличивается эффект малых доз гормонов, во-вторых, формируется универсальный ответ клетки при действии различных гормонов.

Один из вторичных посредников - мембранный фермент - аденилатциклаза. Этот фермент способствует образованию из аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) важнейшего внутриклеточного посредника реализации гормональных эффектов - циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ активирует клеточный фермент протеинкиназу, реализующую действие гормона изменяя активность различных ферментов путем их фосфориллирования. Установлено, что гормонозависимая аденилатциклаза - это общий фермент, на который действуют различные гормоны, в то время как рецепторы гормонов множественны и специфичны для каждого из них. Вторичными посредниками кроме цАМФ могут быть циклический 3,5-гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, инозитол-трифосфат. Активация вторичного посредника, как правило, происходит через специальные G-белки, эти белки могут быть как стимулирующими, так и ингибирующими активность вторичного посредника. Так действуют пептидные, белковые гормоны, производные тирозина - катехоламины. Характерной особенностью действия этих гормонов является относительная быстрота возникновения ответной реакции, что обусловлено активацией предшествующих уже синтезированных ферментов и других белков.

Рисунок 1. Пример стимулирования и ингибирования аденилатциклазы через G-белки двумя различными гуморальными веществами. В случае взаимодействия адреналина со своим рецептором через стимулирующий G-белок происходит активация вторичного посредника – аденилатциклазы, что приводит к активации ферментов и определенному биологическому эффекту. Ацетилхолин, действуя на рецептор через ингибирующий G-белок тормозит этот эффект.

Рисунок 2. Пример (слева) активации гормоном через типичный семидоменный (7 мембранных фрагментов) рецептор G-белка, который активирует фосфолипазу С . Этот универсальный вторичный посредник увеличивает внутриклеточную концентрацию инозитол-трифосфата и в результате концентрацию ионов кальция. Ионы кальция, в свою очередь, активируют ряд метаболических процессов в клетке. Обратим внимание на то, что есть рецепторы (справа), которые обходятся без посредства G-белков, активируют другие фосфолипазы и тоже увеличивает концентрацию в клетке инозитол-трифосфата. Так действуют, например, инсулиноподобные факторы роста через тирозинкиназный рецептор. ТФИ - трифосфоинозитид, ДАГ – диацилглицерол, Ин(1,4,5)Ф3 – трифосфоинозитол.

Во втором случае (рисунок 4) рецепторы для гормона находятся в цитоплазме клетки. Гормоны этого механизма действия в силу своей липофильности легко проникают через мембрану внутрь клетки-мишени и связываются в ее цитоплазме специфическими белками-рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс входит в клеточное ядро. В ядре комплекс распадается, и гормон взаимодействует с определенными участками ядерной ДНК, следствием чего является образование особой матричной РНК. Матричная РНК выходит из ядра и способствует синтезу на рибосомах белка или белка-фермента. Так действуют стероидные гормоны и производные тирозина - гормоны щитовидной железы. Для их действия характерна глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма.

Рисунок 3. На этом рисунке представлены оба рассмотренных выше варианта на примере взаимодействия адреналина с β- и α-адренорецепторами. Обратите внимание на то, что для реализации эффектов внутриклеточного кальция нужен специальный кальцийсвязывающий белок – кальмодулин, именно этот белок в присутствии кальция и активирует ферменты.

Рисунок 4. Механизм действия стероидных гормонов

Для реализации эффекта стероидных гормонов необходим внутриклеточный (а для некоторых гормонов внутриядерный) рецептор, который не только перемещает гормон к хромосомам, но и определяет взаимодействие в определенном месте и экспрессирование генома для синтеза информационной РНК.

Физиологические эффекты

Следует отличать физиологические эффекты гормонов от механизмов их действия: механизм действия – это то, что происходит в клетках под действием гормонов, физиологический эффект - те изменения, которые при этом происходят на уровне организма. Например, альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах нефронов, а на уровне организма задержка натрия приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению АД. Синтез структурных компонентов клетки под действием соматотропного гормона приводит к росту и развитию всего организма.

Метаболизм и выведение

Инактивация гормонов происходит в эффекторных органах в результате воздействия ферментов. Большая часть гормонов инактивируется в печени, где гормоны претерпевают различные химические изменения путем связывания с глюкуроновой или серной кислотой. Частично гормоны выделяются с мочой в неизмененном виде. Действие некоторых гормонов может блокироваться благодаря секреции гормонов, обладающих антагонистическим эффектом.

Вопросы и задания для самоконтроля

1. Перечислите несколько стимулирующих факторов, которые увеличивают секрецию гормонов, приведите примеры.

2. Опишите механизм действия белково-пептидных гормонов, назовите вторичные посредники.

3. Опишите механизм действия стероидных гормонов, объясните почему эффект стероидных гормонов наступает значительно позднее эффекта пептидных гормонов.

4. Перечислите формы транспорта гормонов в крови.

5. Объясните разницу между паракринными и эндокринными эффектами.

6. Объясните, каким образом происходит удаление гормонов из крови.