Экскурс в мировую историю синтетических наркотиков.

Введение

Дизайнерские наркотики (от англ, to design— проектировать, разрабатывать) — это психоактивные вещества, синтетические заменители какого-либо натурального вещества, воспроизводящие его наркотические свойства, либо обладающие подобной активностью, имеющие иное химическое строение.

Создаются путем целенаправленного изменения структуры уже
существующего наркотического средства с целью обхода действующего законодательства. Как правило, представляют собой аналоги или производные уже существующих наркотиков, реже качественно новые препараты, обладающие фармакологическими свойствами уже известных
наркотиков.

Природные одурманивающие вещества растительного и животного происхождения известны человечеству и используются в различных целях с 7-8 тысячелетия до н.э. Но лишь в конце 19 века развитие химии, фармакологии и ботаники позволило сначала выделить действующие вещества в чистом виде, а затем и получить их различные химические производные, обладающие модифицированными свойствами исходных психоактивных веществ.

LSD

И в наше время, и в середине 20-го века синонимом к слову «психоделик» был ЛСД.

ЛСД, или N,N-диэтиловый эфир лизергиновой кислоты, был синтезирован швейцарским химиком Альбертом Хоффманом в 1938 году в ходе экспериментов с алкалоидами спорыньи (эрготамин, эргоксин, эрготоксин). Эти алкалоиды оказывают стимулирующее действие на ГМК матки, но данное вещество не вызвало интереса исследователей, так как не вызывало нужного физиологического эффекта. Формула оказалась отложена «на полку»

В 1943 году Хоффман вновь синтезировал ЛСД, и проводя опыты на крысах, почувствовал недомогание (беспокойство, головокружение, небольшие нарушений восприятия и спутанность сознания). Предупредив своего ассистента, он отправился домой. Как оказалось, ничтожное количество ЛСД впиталось через кожу подушечек пальцев, в такой малой дозе уже вызвал предпороговый эффект.

19 Апреля 1943 года Хоффман сознательно принял раствор, содержащий 250 мкг ЛСД. Почувствовав недомогание (предвестники) он отправился домой на велосипеде, где его и настиг полноценный ЛСД-эффект. В истории эта дата останется известной как «День велосипеда»

Во время поездки ему какое-то время казалось, что он совершает перелет над Альпами. После, что вокруг него вибрируют и плывут искривленные постройки ярких цветов. Дома он был уверен, что мебель пытается его атаковать, а соседка, постучавшаяся в дверь, услышав шум, представлялась ему злой ведьмой.

В начале 1950-х все значительные психиатрические учреждения мира проводили эксперименты на людях и животных с использованием лекарственного препарата «Delysid» швейцарской компании «Sandoz» — держателя патента на это лекарство.

В 1960-е годы активно велись исследования ЛСД. Преданными огласке оказались эксперименты, проведённые ЦРУ (США) в рамках программы «МК Ультра». Воздействие ЛСД также исследовалось рядом учёных в университетах США и других стран. Наибольшую известность, вероятно, получили исследования Станислава Грофа и Тимоти Лири. Последний вёл активную пропаганду данного психотропного вещества, так как считал, что полезный эффект от него превышает возможные побочные. Кроме того, он давал ЛСД некоторым студентам, не предупреждая их о его наименовании, как часто практиковалось в тот период при исследовании психоделиков. Впоследствии Тимоти Лири активно преследовался властями, в том числе и из-за своей агрессивной позиции о пользе «Расширения сознания» для человека.

После своего открытия ЛСД предполагался к использованию в психиатрии для лечения различных расстройств и заболеваний психики, например шизофрении. Первоначальные результаты медицинского использования демонстрировали большой потенциал, однако впоследствии вышедшее из-под контроля использование ЛСД в молодёжной среде приобрело слишком большой размах, что вызвало политический скандал и привело к полному запрету ЛСД для любых целей, как медицинских, так и рекреационных, а также духовных (различные практики «расширения сознания», характерные для движения New Age.

Хоффман очень тяжело переживал тот период, когда ЛСД выплеснулся из исследовательских лабораторий на улицы. Его употребление в молодежной среде вышло из-под контроля.

В 1980 году он выпустил автобиографическую книгу «ЛСД – мой трудный ребенок», где подробно изложил свои мысли по поводу случайно открытого им вещества, оказавшего столь сильное влияние на ход истории. Он рассматривал психотропные препараты как дверь в бессознательное, как инструмент познания мира и себя.

Истинное значение ЛСД − в возможности оказывать существенную помощь медитации, направленной на мистическое восприятие глубинной, абсолютной реальности. Такое его применение полностью соответствует сущности и характеру действия ЛСД, как священного снадобья.

Быстрый рост немедицинского потребления ЛСД в начале 60-х отчасти относится на счет наркотических законодательств, существовавших тогда в большинстве стран, которые не включали в себя ЛСД. По этой причине люди, всегда употреблявшие наркотики, перешли с запрещенных наркотиков на легальный тогда еще ЛСД. Кроме того, срок последнего патента Сандоз на изготовление ЛСД истек в 1963, устранив последний барьер для нелегального изготовления этого препарата.

"Рост наркотического использования ЛСД стал для нашей фирмы тяжелой ношей. Национальные экспертные лаборатории и медицинские власти запрашивали у нас сведения о его химических и фармакологических свойствах, устойчивости и токсичности ЛСД, аналитических методах для его обнаружения в образцах конфискованных наркотиков, а также в человеческом теле, в крови и моче. Это повлекло за собой многотомную переписку, которая разрослась в связи с вопросами со всего мира о несчастных случаях, отравлениях, преступлениях, и так далее, причиной которых было злоупотребление ЛСД. Все это означало огромные, бесполезные трудности, к которым деловое управление Сандоз относилось с неодобрением. Так случилось, что однажды профессор Штолль, в то время исполнительный директор фирмы, упрекнул меня: "Уж лучше бы вы никогда не открывали ЛСД"

Драг-дизайн «на коленке»

Всеобщая доступность информации благодаря интернету открыла новую главу в истории создания наркотиков – теперь драг-дизайн перестал быть уделом именитых ученых в оборудованных профессиональных лабораториях и фармацевтических компаний. В наше время этим занимаются энтузиасты-любители с химическим, фармацевтическим и биологическим образованием. Благодаря программам предсказания биологической активности веществ и усовершенствованию методов докинга, вкупе с возросшими вычислительными способностями компьютеров, для моделирования новых ПАВ достаточно информации из открытых источников и домашнего компьютера. Если речь идет не о промышленных масштабах производства для продажи, то изготовление малых количеств новорожденных ПАВ достаточно домашних лабораторий, а так как в сфере подпольной фармакологии ведут изыскания химики-технологи и работники различных институтов, зачастую синтез производится прямо на их рабочих местах, в различных НИИ и университетах. Сложные реактивы изготавливаются самостоятельно, простые и не запрещенные реагенты заказываются в химмагах.

Рабочий процесс один из «подпольных» питерских ученых-энтузиастов описывает следующим образом:

«Вначале работы оцениваются два параметра. Во-первых, материальная база, что есть на руках. Во-вторых, наличие теоретических данных. Чтобы таковые найти, приходится перелопачивать авторитетные издания наподобие Journal of Medicinal Chemistry.

Вот человек видит, что есть новые классы соединений, смотрит, что можно с ними сделать, сравнивает результаты разных научных групп и разных публикаций. Далее находит 3D-структуру белка и рассчитывается докинг. Докинг — это подгонка искомой молекулы к нужному рецептору теоретически, на уровне компьютерного моделирования.

При тестировании в первую очередь, помимо синтеза и обязательно очистки, следует сначала узнать что-либо об уровнях активности и токсичности исследуемого соединения. Ведь существуют очень сильные препараты. Вообще, в отношении активных дозировок применяется термин потентность. Сейчас, например, среди опиоидов известны вещества, проявляющие анальгетическую активность уже с одного-двух микрограмм на человека, это очень мало.

Испытывать можно на крысах, можно на кошках. Если токсичного действия не выявлено, испытания продолжаются на добровольцах. Аудитория набирается сама. В основном это люди, которые хотят бесплатно «поторчать». Бывают разные реакции на вещества. Кто-то говорит с портретом Леонида Парфенова о построении демократии в России. Кто-то начинает истошно требовать листок, чтобы порисовать. Другие общаются с макаронами, смотрят видео на выключенном телефоне. Это все обычные рабочие моменты. Из серьезного — человек однажды оступился, упал и вывихнул челюсть. К счастью, по-настоящему серьезных реакций, когда действительно что-то пошло не так, на моей памяти пока не было.»

Движение к синтетике:

Наряду с расцветом массового драг-дизайна последние 10-15 лет характеризуются массовым переходом на вещества с бОльшей потентностью. Так, героин постепенно вытесняется его более активным и опасным аналогом – фентанилом, а натуральные конопля и гашиш – синтетическими курительными смесями, более известными как спайсы. Причина этого кроется в том, что меньший объем запрещенных веществ легче изготавливать, распространять и перевозить через государственные границы. Зачастую также производство высокопотентной синтетики намного дешевле и быстрее – больше не нужно ждать созревания маковой плантации, собирать млечный сок, выделять из него морфин и ацетилировать – синтез фентанила решает множество проблем производителей наркотиков, зачастую нанося вред наркоманам. Качество уличных наркотиков никем не контролируется, и велик риск получить передозировку, так как никто не знает, как равномерно фентанил был перемешан с неактивным наполнителем (чаще всего лактозой) в подпольном аналоге аптечных тритураций, или как равномерно растительная основа была опрыскана раствором синтетических каннабиноидов, да и какие конкретно каннабиноиды находятся в данной смеси – тоже большой вопрос. В результате в последние годы по России прокатилась волна новостей о смертельных отравлениях «спайсами», что повлекло их немедленный запрет. Исследования показывают, что к более древним рецепторам, например β-адренорецепторам, связанным с психомоторным возбуждением двигательной системы (опасность – беги, еда – хватай), довольно сложно подобрать и синтезировать вещества: они, как правило, имеют довольно узкий каркас. К эволюционно молодым же, например каннабиноидным рецепторам, контролирующим оборот монаминов и, следовательно, более сложные вещи (веселье, бесстрашие, некоторые аспекты высшей нервной деятельности), вещества подобрать проще. Но есть свои нюансы – так, в случае с каннабиноидными рецепторами достаточно навесить на молекулу что-нибудь поувесистее, неважно что, и эффект наверняка будет. Один из самых ярких примеров – каннабиноид MDMB (N)-Bz-F,который приобрел свойство кардиотоксичности за счет введенного в молекулу атома фтора. Электроотрицательные атомы галогенов в сотни раз усиливают действие каннабиоидных, дофаминэргических и серотонэргических фармакофоров, чем и воспользовались производители синтетики, получив в итоге чрезвычайно мощное вещество с большим списком опасных побочных веществ. На сегодняшний день именно спайсы, в виду своей дешевизны, получили наибольшее распространение на российском рынке наркотиков, что обуславливает важность получения и систематизации информации о химико-токсикологическом анализе именно этой обширной группе веществ.

Опиоиды

Кодеиносодержащие препараты, вокруг которых не так давно раскрутилась настоящая опиумная война, даже можно сказать, аптечная война, несмотря на недавние изменения в законодательстве, касающиеся отпуска таких лекарств, и сегодня имеют многих фанатов от мира наркокультуры, ибо кодеин, как сильнейший алколоид опиума, используется в производстве печально известного дезоморфина.

Препараты, содержащие кодеин:

Холинолитические средства

Например, Триган-Д. Действующее вещество — дицикломина гидрохлорид, антихолинергетик. Как и прочие холинолитические средства, блокирующие естественный медиатор ацетилхолин, оказывает миотропное и спазмолитическое действие. Устраняет спазм гладкой мускулатуры и уменьшает обусловленный им болевой синдром. Понятное дело, что у тех, о ком мы говорим, никакой боли и спазмов нет, впрочем, после злоупотребления они вполне могут появиться. Антихолинергетики давно полюбились начинающим наркоманам как изменяющие состояние сознания вещества, однако, ничего общего ни с психоделикам и ни с диссоциативам они не имеют, а в западной практике именуются не иначе как «делирианты», т.е., вызывающие делирий (безумие), который потребители, собственно, и принимают за невиданный психоделический опыт. Однако, действие препарата зачастую не соответствует ожиданиям наркомана.

Фактически, стремясь получить один из побочных эффектов (галлюцинации, спутанность сознания, дезориентацию), наркоман получает целый набор последствий передозировки: сухость во рту, запор, падение артериального давления, задержку мочи, снижение остроты зрения, снижение потоотделения на фоне повышенной температуры тела, сексуальные расстройства и прочее.

Однако, очень важно понимать всю серьезность такого развлечения, ведь летальный исход наступает после приема разовой дозы всего в 200 мг.

Аналогичных столь популярных у наркоманов блокаторов холинорецепторов великое множество: это и глазные капли Цикломед, которые, в погоне за кайфом, закапывают в нос, и, казалось, канувший в летуПаркопан (или Циклодол – лекарство от болезни Паркинсона, которое при высокой дозировке вызывает эйфорию и галлюцинации. В СССР с его жесткой политикой против наркомании Паркопан был весьма популярен в условиях отсутствия других наркотиков. Наркоманами начал использоваться в конце 50-х — начале 60-х годов и по степени распространенности стал советским аналогом РСР), и Апрофен, известный больше как Тарен (противоядие от действия ФОВ, в советское время сыскал известность среди заядлых наркоманов и солдат, в аптечках которых присутствие тарена было обязятельно), которые сегодня остались достоянием разве что заброшенных военных баз, складов и бомбоубежищ.

Лирика

Последнее время стал также известен такой новый препарат как Лирика, предназначенный для устранения нейропатических заболеваний. Как хорошее обезболивающее, Лирика раскрутилась в сфере врачей, особенно в наркологии, а значит, довольно быстро сыскала славу среди наркоманов, которые также быстро на неё подсаживаются. Особо аптечные ковбои любятЛирику за то, что на ней можно «перекумариться».

А «перекумариваются» все: и кокаиновые, и героиновые, и метадоновые наркоманы, забывая при этом, что Лирика возможно и помогает преодолеть тягу к другому наркотику, но затем сама же развивает зависимость.Странно, но на Лирику подсаживаются чаще героиновые наркоманы, Бытует мнение, что прегабалин – действующее вещество,косвенно связывается с опиоидными рецепторами. Наркотический эффект, по заверениям, напоминает эфедриновый или каннабиноидный «приход». В пристрастии кпрегабалину прежде всего играет роль схожесть его с известными наркотиками. Действие от прегабалина мягкое. Некоторые наркоманы жалуются на то, что эффект кайфа как такового не достигает нужных высот.Стоит отметить, что получить незабываемое удовольствие может скорее всего не опытный наркоман, а человек, который пьет Лирику впервые. Что же касается наркоманов-старожилов, то они, испробовав тяжелые наркотики, не находят подобного удовольствия в Лирике, но снимая эффект ломки, привыкают все равно.

Как уже говорилось, ассортимент аптечных наркотиков безгранично велик. На смену одному запрещенному препарату приходят три новых. Аптечная наркомания плотно вошла в нашу действительность, и одними лишь запретительными мерами и морализаторством тут не обойтись

Каннабиноидные рецепторы и механизм действия синтетических каннабиноидов (спайсов)

В 1988 г. Эллин Хаулетт из Университета в Сент-Луисе пометила радиоактивной меткой одно из химических производных ТГК, ввела его крысам и обнаружила, что оно взаимодействует с молекулярными структурами мозга, получившими название каннабиноидных рецепторов СВ1.

В 1993 году были идентифицированы каниабиноидные рецептор 2-го типа СВ2, в основном локализуются в лимфоидной ткани и макрофагах, где они, по-видимому, участвуют в регуляции иммунной системы организма.

Вскоре было обнаружено, что СВ1 — одни из самых многочисленных рецепторов мозга, сопряжённых с G-белком. Их активация вызывает в клетках сложные каскады сигнальных биохимических реакций, нередко приводящих к изменению проницаемости ионных каналов. СВ 1-рецепторы посредством тех же белков регулируют калиевые (преимущественно активация) и кальциевые Q- и N-тип (инактивация) каналы. Показано также, что СВ 1-рецепторы инактивируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа в гладких мышцах сосудов. Через G-белки СВ 1-рецепторы могут активировать аденилатциклазу.

СВ 1-рецептор имеет семь трансмембранных доменов. Наиболее высокая концентрация СВ 1-рецепторов наблюдается в ЦНС. Они присутствуют и в периферической нервной системе, в том числе в симпатических ганглиях, а также в гипофизе, надпочечниках, репродуктивных органах, сердце, эндотелии сосудов, легких, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре, иммунокомпетентных клетках.

Психоактивное действие вещества связано с его влиянием на кору больших полушарий. За ухудшение памяти во время гашишного опьянения отвечает гиппокамп — мозговая структура, участвующая в формировании следов памяти. Нарушение двигательных функций развивается в результате воздействия марихуаны на мозговые центры двигательного контроля. В стволе мозга и спинном мозге она вызывает облегчение боли (ствол мозга, кроме того, контролирует рвотный рефлекс). Гипоталамус участвует в регуляции аппетита, а миндалина — эмоциональных реакций.

Таким образом, разнообразие воздействия марихуаны связано с её влиянием на основные структуры мозга

СВ2, как и СВ1, сопряжен с аденилатциклазой посредством G-белка. Наибольшее количество мРНК рецептора было обнаружено в селезенке и миндалинах человека. Максимальный уровень СВ2 наблюдался в В-лимфоцитах, NK-клетках, в меньшей степени – в моноцитах и полиморфно-ядерных лейкоцитах, а самый низкий уровень отмечен в Т8- и Т4- лимфоцитах. Места связывания каннабиноидов были обнаружены на В-лимфоцитах селезенки, лимфоузлов, Пейеровых бляшек, а также на тучных клетках, где предположительно ингибирует выделение гистамина.

Имеются основания предполагать существование в организме, помимо СВ1- и СВ2- рецепторов, других типов (или подтипов) каннабиноидных рецепторов. В частности, эндогенное соединение пальмитоилэтаноламид (ПЭА), не обладая выраженным аффинитетом к СВ1- и СВ2- рецепторам, вызывает антиноцицептивный эффект, который может ослабить избирательный СВ2-антагонист SR144528, но не SR141716A - селективный блокатор СВ 1-рецепторов.

Лиганды

На примере открытых в 70-х годах эндогенных опиоидов энкефалина и эндорфина, ученые предположили о выработке в организме собственных эндогенных канабиноидов. В 1992 г., спустя 28 лет после идентификации ТГК, Мехулам показал, что головной мозг вырабатывает жирную кислоту, которая способна связываться с рецепторами СВ1 и имитировать все известные эффекты марихуаны. Учёный назвал это соединение анандамидом (от санскритского слова „ананда“ — блаженство). Позднее Дэниел Пьомелли и Нефи Стелла из Калифорнийского университета в Ирвине обнаружили ещё один липид с такими же свойствами, 2-арахидоноил- глицерол (2-АГ), содержание которого в некоторых отделах головного мозга оказалось даже более высоким, чем анандамида. Эти два соединения и представляют собой главные эндогенные каннабиноиды головного мозга, или эндоканнабиноиды. Марихуана, обладая большим химическим сходством с эндоканнабиноидами, способна активировать каннабиноидные рецепторы мозга.

Эффекты анандамида при введении в организм извне сходны с действием экзогенных каннабиноидов, однако менее продолжительны, что, по-видимому, связано с его гидролизом.

Анандамид вызывает брадикардию, артериальное давление после введения соединения вначале повышается, затем происходит длительное его снижение. Прессорный эффект анандамида обусловлен, по-видимому, прямым влиянием на гладкие мышцы сосудов, гипотензивное действие объясняют угнетением выделения норадреналина (пресинаптическое действие) из варикозных утолщений симпатических волокон в сердце и сосудах. Анандамид может уменьшать высвобождение пролактина и гормона роста у животных.

На роль природного лиганда для СВ2 претендует 2-арахидоноилглицерин. Который проявлял также сродство к СВ1 и обладал характерными каннабимиметическими фармакологическими характеристиками.

Терапевтический потенциал лигандов каннабиноидных рецепторов

Экспериментальные и отдельные клинические исследования установили эффективность антагонистов каннабиноидных СВ 1-рецепторов в качестве анорексигенных средств, при лечении шизофрении, расстройствах когнитивных функций и памяти при некоторых нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера и др.). Агонисты СВ 1-рецепторов, помимо стимуляции аппетита и противорвотной активности, проявляют нейропротекторные свойства (за счет угнетения высвобождения глутамата в ЦНС). Установлена их эффективность при нарушениях двигательной функции (мышечная ригидность, тремор) при рассеянном склерозе и травматических повреждениях спинного мозга, тике и психических расстройствах при синдроме Туретта, дискинезиях, возникающих при лечении болезни Паркинсона леводопой. Агонисты СВ 1-рецепторов проявляют выраженную анальгетическую активность. Их применяют также для лечения глаукомы, у них выявлены противоопухолевые свойства, при исследовании больных с эпилепсией у 8 из 10 больных отмечено стойкое улучшение, так же отмечено антибиотические свойства, имеют свойства афродизиака.

Кроме того, один из антагонистов СВ1, рибонабант, хорошо проявил себя в ряде клинических испытаний при лечении тучности и ожирения, сахарном диабете, никотиновой зависимости.

Кардинальным направлением последующих исследований представляется разделение потенциальных терапевтических эффектов агонистов СВ 1-рецепторов и побочного действия этих соединений, в первую очередь их психотропных свойств. Одним из перспективных подходов является применение веществ, активирующих эндогенную каннабиноидную систему опосредованно за счет повышения уровня клеточных каннабиноидов в результате ингибирования их трансмембранного транспорта или энзиматического гидролиза. Рассчитывать на успешность реализации данного подхода можно в том случае, если эндогенные каннабиноиды высвобождаются в большей степени в тех структурах, где формируются терапевтические эффекты, по сравнению с образованиями, ответственными за возникновение нежелательных реакций.

Представляют интерес агонисты каннабиноидных СВ2-рецепторов, оказывающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие. Соединения, не проникающие через гематоэнцефалический барьер, Функциональная организация и терапевтический потенциал могли бы вызывать болеутоляющий эффект при воспалительных процессах в отсутствии побочных эффектов, обусловленных влиянием на ЦНС.

Некоторые препараты, содержащие лиганды каннабиноидных рецепторов, применяют в медицинской практике. Так, в США назначают 9-тетрагидроканнабинол (ТГК) внутрь (дронабинол, маринол) для предупреждения и купирования рвоты при химиотерапии опухолей, а также для стимуляции аппетита в случае значительного снижения массы тела у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. Синтетический аналог ТГК набилон (цесамет) применяют в Великобритании в качестве противорвотного средства.

Применение агонистов каннабиноидных рецепторов в качестве лекарственных средств пока ограничивают их наркогенный потенциал, способность нарушать когнитивные функции, в том числе кратковременную память, а также сравнительно быстрое развитие толерантности применительно к наиболее важным эффектам.

Изучение действия марихуаны чудесным образом привело исследователей к открытию эндоканнабиноидов. Рецепторы СВ1, похоже, имеются у всех позвоночных животных, а значит — биохимические и физиологические системы, использующие собственные марихуаноподобные соединения мозга, существуют уже 500 млн. лет. За это время эндоканнабиноиды приспособились выполнять в организме многочисленные, подчас очень непростые функции. В последние годы нам стали понятны лишь некоторые из них.

Эндоканнабиноиды не влияют на возникновение страха, но необходимы для его преодоления, они не воздействуют на способность принимать пищу, но изменяют аппетит и т. д. Их присутствие в структурах мозга, связанных со сложным двигательным поведением, мышлением, обучением и памятью, заставляет предполагать, что эволюция наделила этих загадочных посредников головного мозга и многими другими замечательными способностями.

Синтетические агонисты каннабиноидных рецепторов

История синтетических каннабиноидов началась в конце 20 века, когда исследователи-фармакологи заинтересовались положительными эффектами марихуаны и начали попытки синтезировать аналог ее действующего вещества, который обладал бы терапевтическими свойствами, но был избавлен от влияния на ЦНС. Изысканиями в этой области особо отметилась компания Pfizer, в которой пытались создать мощный неопиоидный анальгетик. В 80-е и 90-е года было открыто около десяти классов синтетических каннабиноидов, эффекты которых были в десятки и сотни раз мощнее конопли, но от психоактивных свойств избавиться так и не удалось, что и послужило причиной прекращения работ в этом направлении. Следует отметить, что в 2015 году во Франции во время клинических испытаний нового анальгетического препарата погиб один из пациентов – это произошло из-за нарушения регламента КИ. Испытание проходил препарат, действующий как раз через каннабиноидную систему головного мозга.

Часть синтетических каннабиноидов была открыта и синтезирована биологами, исследовавшими строение и расположение CB-1 и СВ-2 рецепторов.

В наше время профессиональные химики, зарабатывающие изготовлением наркотиков, использовали формулы открытых ранее синтетических каннабиноидов, найденные в различных научных публикациях и патентах, опубликованных в те годы. В дальнейшем по мере запрета этих наркотиков они просто создавали аналоги на базе старых фармакофоров, присоединяя к ним новые заместители, таким образом обходя законодательные запреты. В настоящее время эта «гонка вооружений» не сбавляет темп.

Причиной такой опасности спайсов является их многократно увеличенное сродство к рецепторам. Если конопля лишь вызывает незначительное учащение пульса, то спайсы в той же дозировке провоцируют тахикардию, в дальнейшем – сердечную недостаточность, а иногда и острую кардиотоксичность. Небольшая спутанность сознания от натуральных каннабиноидов превращается в делирий и острый психоз с полнейшим отрывом от реальности, а легкое психическое возбуждение – в неконтролируемую агрессию и мощные, пугающие галлюцинации. Интоксикация компонентами курительных смесей чрезвычайно опасна как для физического, так и психического здоровья человека, поэтому первостепенной задачей является как можно быстрее определить конкретный каннабиноид, который употребил человек. Химическая структура их настолько непохожа на натуральный тетрагидроканнабинол, что методы пробоподготовки, качественного и количественного определения, разработанные для этого вещества, совершенно не подходят для синтетических заменителей.

Вот лишь некоторые описания подобных интоксикаций, или «трипов».

«как-то наш товарищ отважился пожарить макароны, перекрывшись синтетическим каннабиноидом 5F-PB22 – полным агонистом CB-рецепторов и одним из самых жестких веществ этой группы, которые на тот момент придумал человек. В какой-то момент его охватило непреодолимое желание приступить к постройке сериала «Лесоповал». Макароны были бревнами на этом лесоповале, сам он – стал королем лесопилки. Осознав это, он сочинил песню, которая стала для присутствовавших в тот момент в квартире порталом на этот лесоповал, под которым жили медузы в розовых плащах, охраняя химическое оружие, спрятанное на дне лесоповала, которое пытались похитить бестелесные повстанцы… в общем, если верить репорту, поужинать в тот вечер им не довелось.»

«после затяжки парень надолго замолчал, провалившись в себя, а потом как-то разом воспрянул и еще часа два ходил за мной и клялся мне, что это самый сильный приход в его жизни, нет, ну правда, самый-самый сильный, мамой клянусь – почему-то ему стало очень важным донести до меня эту мысль. После чего, сидя на ступеньке в подъезде, он стал рассказывать остальным подтянувшимся к этому времени коллегам, как сросся с домом, ощущает его вибрации, получает через копчик информацию о коррозии металла, процессах выветривания, ржавления, текущей по трубам воде и бегающих крысах. Дальше масштаб начал смещаться, и он стал рассказывать о том, что научился воспринимать молекулярную и атомарную информацию, связан с каждым квантом дома, а потом – умер. Ну, то есть это он нам сказал, что умер, потом, посидев еще с полчаса, сообщил, что мертвым быть скучно, и направился к выходу из подъезда. Мы догнали его, но этим вечером он отказался продолжать разговаривать с нами, сообщив лишь, что на фоне его новых возможностей и знаний об устройстве вселенной мы просто червяки. После этого он сел в сугроб и стал залипать на мусорный бак, и, в общем, чтобы он не отморозил простату, нам пришлось взять его под руки и отвести домой.»

«Изначально мне было ясно, что курить это - плохая идея. Однако бутылка уже наполнилась белым густым дымом и отступать было некуда. Я вдохнул. По ощущениям напоминало гашиш, однако после первой же порции я понял, что с дозировкой мы переборщили. С минуту я чувствовал себя хорошо, а потом мощный рвотный рефлекс выплеснул содержимое моего желудка на снег. Меня накрыло с головой: уши заложило, сердце вырывалось из груди, перед глазами все поплыло. Это не первый бэд-трип в моей жизни и я знал, что явление это минутное. Главное - не поддаться панической атаке. Однако прошло десять минут, а сердце не переставало биться быстро. Более того, в районе груди начало что-то очень сильно щемить.

Время длилось медленно, каждая мысль захватывала воображение чуть более, чем полностью. Перед глазами проплывали картины из моей жизни, из снов и фильмов. Каждое действие давалось с трудом, тело сильно потяжелело. В голову лезли мысли о нарках, прыгавших с крыши от этой дряни, о Фенрире, освободившемся из цепей, о метеорите, который превратит нашу планету в пыль, о том что могут принять менты, о том, что меня никогда не отпустит... Товарищи подле меня дико смеялись над чем-то. Я сидел в трансе и читал про себя(а может и в слух) мантру, которую читал Татарский в книге "Generation P": Од мелафефон бва кха ша. Что-то вроде "Дайте мне еще один огурец" на иврите.

Отпустило меня практически так же быстро, как и накрыло. Оказалось, что прошло не более часа, хотя я был уверен, что очнулся глубокой ночью. Руки тряслись, голова раскалывалась, дышать было больно.»

« Мы с А. начали о чем-то болтать. В какой-то момент он, смотря куда-то сквозь меня, закричал: «Лови слова, лови!» Я повернулся и никаких слов не увидел, однако решил подсобить А. в нелегком деле отлова слов. А именно - начал хлопать рукой по стене, спрашивая «Здесь?»;. Через некоторое время коллективными усилиями мы поймали слова и я зажал их в кулаке (по-прежнему их не видя). Мы продолжили разговор. Через пару минут я напрочь забыл о словах (чего уж греха таить, я забыл о них гораздо раньше, но продолжал держать кулак по инерции) и разжал кулак. А. включил старую пластинку: «Лови, снова улетели!»

Позже А. утверждал, что слова - это сказанное мной предложение из нашего разговора. Он вспомнил пословицу «слово не воробей...» и увидел, что ему представился редкий шанс поймать слова. Слова, по его описанию, были написаны обычным Word-овским шрифтом, черным цветом.

Настало время описать свои ощущения. Все это время я чувствовал себя весьма специфично - на грани между весельем и первобытным ужасом. Скорее даже, я чувствовал смесь этих ощущений. А может быть, я вообще чувствовал эти эмоции отдельно - отдельно веселье, отдельно ужас. Но одновременно. Ужас обжигал изнутри мою грудь, а веселье натягивало загадочную улыбку на мое лицо и мозг. »

Неклассические каннабиноиды

Циклогексилфенолы

Синтетические производные циклогексилфенола (3-арилциклогексанола), например, СР 47,497 и СР 55,940

ФОР

МУ

ЛА

Название	R1	R2	Ki(нМ)
СР 47,497	(СН3)2-С7Н13	Н	9,54
Аналог VII	(СН3)2-С8Н15	Н	4,7
Аналог VIII	(СН3)2-С9Н17	Н	28,5
Аналог XI	(СН3)2-С7Н13	СН3	16,2

Индолилкетоны

В 90-х годах в университете Коннектикута (США) коллективом под руководством А. Makriyannis с целью изучения каннабиноидной активности была синтезирована большая серия веществ, получившая условное обозначение АМ. Первыми соединениями данной группы стали производные 3-нафтоилиндола, содержащие аминоалкильную цепочку в виде циклического амина, присоединенного к атому азота индола через один углеродный атом.

ФОР

Му

ЛА

Название	R1	R2	Ki(нМ)
АМ-1220	СН2С5Н9N-CH3	Нафталин-1-ил
АМ-2201	C5H10F	Нафталин-1-ил
АМ-1248	СН2С5Н9N-CH3	Адамантан-1-ил
UR-144	C5H11	С3Н(СН3)4
XLR-11	C5H10F	С3Н(СН3)4
RCS-4	C5H11	С6Н4-ОСН3

Нафтоилиндолы

Группа нафтоилиндолов представляет собой производ­ные 3-нафтоилиндола с общей структурной формулой, изо­браженной на рис.

ФОР

МУ

ЛА

Первые работы по целенаправленному синтезу боль­шой группы каннабиноидов, относящихся к N-алкильным производным 3-нафтоилиндола и ставших отправной точ­кой для последующего развития всего класса 3- карбонилиндолов, были осуществлены в 90-х годах XX века в научной лаборатории университета в Клемсоне (США) под руководством профессора J.W. Huffman, от инициалов которого и пошло сокращенное название серии этих ве­ществ — JWH. Соединения были получены в качестве экспе­риментальных для изучения связи химической структуры каннабиноидов с изменением степени сродства к СВ₁ и СВ₂- рецепторам, а также