Нарушения обмена энзимовитаминов

К энзимовитаминам относится большинство водорастворимых витаминов группы В. Вместе с микроэлементами они формируют активные - каталитические центры сложных внутриклеточных ферментов, составляя их небелковую часть - кофермент. В этих структурах ионы микроэлементов играют роль источника и транспортера электронов или стерически сближают активные группы фермента. Белковые части ферментов называются апоферментами и синтезируется самой клеткой. Из этого следует, что каталитическая активность ферментов зависит от нормального состава всего апофермент-витамин-минерального комплекса. По этой причине при типичных явлениях гиповитаминозов, чистая витаминотерапия нередко оказывается малоэффективной. Ее эффективность возрастает при коррекции белкового и микроэлементного рациона больного. Основными источниками витаминов группы В являются фрукты и овощи. Больше всего их содержится в пекарских и, особенно, в пивных дрожжах.

13.2.1.Дефицит витамина В₁ - тиамина. Витамин В₁ всасывается в тонкой кишке в форме кокарбоксилазы, которая затем включается в состав пируватдекарбоксилазного комплекса ряда ферментов, расщепляющих межуглеродные связи углеводов. Суточная потребность в витамине В₁ составляет 2 – 3 мг.

Существенная нехватка витамина возникает при недостаточности тонкого кишечника. Тиамин разрушается при продолжительной варке и рафинировании зернопродуктов. Кофе тормозит фосфорилирующее всасывание тиамина, а тиаминаза бактерий, содержащихся в морепродуктах, разрушает его. Явления недостаточности витамина В₁ характерны при злоупотреблении алкоголем.

При дефиците кокарбоксилазы тормозится окислительное декарбоксилирование α-кетокислот в пентозном шунте, которые накапливаясь в клетке, вызывают метаболический ацидоз. Одновременно блокируется образование АцКоА, необходимого для синтеза АТФ и важнейшего медиатора ЦНС – ацетилхолина. Из-за невозможности полноценного использования в энергетическом обмене углеводов, организм вынужден компенсаторно увеличить в нем долю белков и жиров. В результате атрофируются мышцы, снижается масса тела, отмечается резко отрицательный азотистый баланс.

Классическим авитаминозом тиамина является болезнь бери-бери(«ножные оковы»), распространенная ранее в странах южной, юго-восточной и восточной Азии. От нее погибали сотни тысяч людей, единственным продуктом питания которых был полированный рис, не содержащий тиамина. В настоящее время легкие формы бери-бери достаточно распространены в качестве «болезней цивилизации», так как повсеместное увеличение доли рафинированных углеводистых продуктов в питании, значительно повышает потребность в тиамине. Различают сухую и влажную формы бери-бери. Нередко сухая форма сменяется влажной как стадия одной болезни.

Сухая форма болезни характеризуется дегенерациией миелиновой оболочки преимущественно двигательных нервов нижних конечностей. В мышцах развиваются атрофические процессы, снижается их тонус и сила сокращений вплоть до развития парезов и вялых параличей. Прогрессирование болезни сопровождается снижением интеллекта и возникновением фобий - страхов.

При влажной форме на первый план выходят явления острой сердечной недостаточности, в основе которой лежит миокардиодистрофия. У алкоголиков в результате многочисленных кровоизлияний в сосцевидные тельца, зрительные бугры, передний мозжечок и дно 4-го желудочка развиваются выраженные нервно-психические расстройства: офтальмоплегия, нистагм, атаксия, апатия, дезориентация, спутанность сознания и безразличие, составляющие так называемую энцефалопатию Вернике. При прогрессировании энцефалопатии Вернике присоединяются другие нарушения: ретроградная амнезия, неспособность усваивать новую информацию и болтливость – корсаковский психоз. Вместе они формируют синдром Вернике – Корсакова. Настоящего гипервитаминоза для тиамина не отмечено, однако его парентеральное введение в большой дозе способно вызвать дегрануляцию тучных клеток с выбросом гистамина и развитием анафилактоидной реакции.

По клинической классификации тиамин называют антиневритным витамином и как препарат применяют в следующих случаях:

à заболеваниях и травмах центральной и периферической нервной системы;

à дистрофии миокарда различной природы, сердечных аритмиях;

à для уменьшения риска побочных явлений при антибиотикотерапии;

à язвенной болезни желудка и 12–перстной кишки;

à при метаболическом ацидозе;

à при диабете.

13.2.2. Дефицит витамина В₂ - рибофлавина. Витамин В₂ входит в состав окислительно-восстановительных ферментов – флавиндегидрогеназ: ФАД и ФМН, печеночных оксидаз и эритроцитарной глутатионредуктазы. В митохондриях флавиновые ферменты осуществляют транспорт электронов в цепи реакций, называемых терминальным окислением и обеспечивающих фосфорилирование АДФ в АТФ. Печеночные оксидазы обеспечивают выполнение печенью антитоксической функции, а эритроцитарная глутатионредуктаза защищает мембраны эритроцитов от аутоокисления. Суточная потребность в витамине В₂ составляет 4 – 5 мг.

Дефицит рибофлавина возникает в результате мальабсорбции, при алкоголизме, хранении продуктов на свету, фототерапии. Антидепрессанты и хлорпромазин тормозят фосфорилирование и всасывание витамина.

Патогенез арибофлавиноза обусловлен, прежде всего, энергодефицитом в высокоаэробном эпителии кожи и слизистой рта, который ускоренно погибает. В результате развиваются: хейлоз (трещины на губах), ангулярный стоматит (заеды), глоссит (фуксиновый язык), себоррейный дерматит носогубного треугольника, мошонки, ушей и шеи, интерстициальный кератит (васкуляризация роговицы), блефарит и конъюнктивит. Ухудшается детоксикация ксенобиотиков (в том числе лекарств), что повышает их ядовитость. Ослабевают темновая адаптация и цветовое зрение. Гиповитаминоз нередко сопровождается анемией и лейкопенией.

В качестве препарата витамин В₂ применяют в следующих случаях:

à при патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией;

à при кожных болезнях (трофических язвах, экземе);

à при заболевании глаз (кератитах, конъюнктивитах) и век (блефаритах);

à при инфекционных болезнях;

à при заболеваниях пищеварительного канала;

à при длительной антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия.

13.2.3. Дефицит витамина РР - В5, ниацина, никотиновой кислоты. Никотиновая кислота и ее амид являются коэнзимами НАД-зависимых дегидрогеназ тканевого дыхания в катаболизме углеводов и аминокислот, НАДФ-зависимых энзимов пентозного шунтав синтезе липидов, НМН-зависимых алкогольдегидрогеназы и малик - фермента в метаболизме этанола. Суточная потребность в витамине РР составляет 15 – 30 мг.

Дефицит витамина РР чаще всего развивается при синдроме мальабсорбции, алкоголизме, белковом голодании, длительном лечении изониазидом и цитостатиками.

Для патогенеза гиповитаминоза ниацина наиболее важным является дефицит НАД, как субстратадля процессаполи-АДФ-рибозилирования, обеспечивающего сшивку хромосомных разрывов. Несостоятельность этого репарационного механизма является ключом к активации апоптоза клеток, особенно высокоаэробозависимых, которые ускоренно погибают, не уравновешиваясь соответствующей пролиферацией. Нехватка других витаминов группы В способствует этому явлению.

Гипо- и авитаминоз РР называются соответственно пеллагроидом и пеллагрой (от итал. pelle agra – шершавая кожа). Клинически патология проявляется дерматитом, диареей и деменцией - «синдромом трех Д».

Дерматит носит характер гиперкератоза кожи на открытых участках тела (например, «ожерелье Казаля») с последующим ее отшелушиванием, тресканием, гиперпигментацией и инфицированием. Так же поражаются слизистые в виде уретрита, вагинита, проктита.

Диарея обусловлена атрофией эпителия желудка и кишечника, иногда с эрозированием и изъязвлением. Типичным является понос, вначале - без слизи и крови. Гастроинтестинальный синдром замыкает порочный круг болезни, усугубляя нарушение всасывания ниацина и триптофана, из которого витамин РР частично синтезируется в организме. Развивающаяся дегидратация является основной причиной смерти больных при острой форме пеллагры (за 2 – 3 недели).

Деменция связана с прогрессирующей гибелью нейронов ЦНС и дегенерацией проводящих путей. Психоневрологическая картина поражения характеризуется неврастенией, психозом с дезориентацией и бредом. Часты сильнейшие нервно-мышечные и головные боли. Описаны случаи суицидов.

В печени витамин РР необратимо метилируется и как метильный акцептор снижает синтез атерогенных липопротеидов в печени, одновременно снижая разрушение антиатерогенных ЛПВП. Это позволило успешно использовать ниацин в профилактике и лечении атеросклероза. В высоких дозах никотиновая кислота напрямую, без сенсибилизации, высвобождает гистамин из тучных клеток, который вызывает артериальную гиперемию. Этот аспект действия никотиновой кислоты используется в лечении спастических заболеваний артерий верхних (болезнь Рейно) и нижних конечностей (облитерирующий эндартериит). Как витаминопрепарат ниацин применяют еще и в следующих случаях:

à при заболеваниях сердечнососудистой системы, протекающих с явлением гипоксии;

à при острых и хронических заболеваниях печени; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

à при острых и хронических отравления, в том числе лекарственными веществами;

13.2.4. Дефицит витамина В₆ – пиридоксина. Витамин В₆ в форме пиридоксальфосфата является кофактором ферментов переаминирования, декарбоксилирования, дезаминирования и, частично, метилирования аминокислот. Тем самым он обеспечивает создание необходимого эндогенного фонда аминокислот для последующего синтеза нужных организму белков, медиаторов (ГАМК, норадреналин), гормонов (адреналин, серотонин), гема гемоглобина. Он повышает утилизацию ненасыщенных жирных кислот и беспечивет превращение линолевой кислоты в биологически активную антиатерогенную – арахидоновую. Суточная потребность в витамине В6 составляет 2 – 4 мг.

Гиповитаминоз пиридоксина развивается при синдроме мальабсорбции, алкоголизме (из-за ускоренного разрушения витамина); беременности, стрессе, лихорадке и гипертиреозе (из-за повышенной потребности в витамине). Как осложнение он может возникнуть при применении его лекарственных антагонистов: противотуберкулезных препаратов (производные ГИНК, циклосерин), пеницилламина, эстрогенов (в том числе контрацептивов).

Патогенез гиповитамиоза В6 связан с развитием отрицательного азотистого баланса в виде ослабления синтеза быстрообновляемых белков и медиаторов.

Клинически он проявляется дистрофией миокарда, анемией, лейкопенией, эпилептиформными судорогами, задержкой роста у детей. В крови наблюдается повышение содержания аминокислот - гипераминоацидемия, а с мочой - их усиленное выведение - аминоацидурия, оксалурия. Себорейный дерматит вызывается дефицитом ненасыщенных жирных кислот и имеет свою специфику – наличие не только шелушения, эритемы и пигментации, но и отека. Неспецифические проявления гиповитаминоза В₆ повторяют симптоматику дефицита всей В-витаминной группы: хейлоз, глоссит и др.

В качестве витаминопрепарата пиридоксин применяют в следующих случаях:

à при заболеваниях сердечнососудистой системы;

à при заболеваниях, сопровождающихся расстройством белкового обмена (тяжёлых инфекциях);

à при атеросклерозе;

à при нарушениях функций нервной системы: парезах, параличах, травмах головного мозга;

à при гипохромной анемии;

à для профилактики лекарственных осложнений, вызванных лекарствами-антагонистами витамина;

à при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

13.2.5. Дефицит витамина В9 - фолиевой кислоты, фолацина.Фолацин в клетках превращается в активную форму - тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту при участии витамина В_12. Тетрагидрофолат – это кофермент ряда фолатзависимых энзимов, обеспечивающих синтез азотистых оснований: пуринов и тимина молекулы ДНК. Фолацин частично синтезируется микрофлорой кишечника из парааминобензойной кислоты. Примерно 5 – 20 мг его депонируется в печени и почках, что оттягивает развитие гиповитаминоза на несколько месяцев после прекращения поступления витамина в организм. Суточная потребность в витамине В₉ составляет 400 мкг/100г массы тела.

Этиологиягиповитаминоза чаще всего связана с повышенной в нем потребности при беременности, стрессировании, гемолитических анемиях, гемодиализе, шелушащихся кожных заболеваниях. Он нередко возникает при применении антивитаминов фолиевой и парааминобензойной кислоты: цитостатиков - метотрексата, аминоптерина, триамтерена, триметоприма и сульфаниламидов. Всасывание фолацина снижается у алкоголиков, а также при приеме ряда лекарств: фенитоина, барбитуратов. Кроме того он термически крайне неустойчив и легко разрушается при кулинарной обработке продуктов.

Патогенез гиповитаминоза В9 базируется на торможении нуклеотидного синтеза и включения тиминовых нуклеотидов в молекулу ДНК. В результате образуется аномальная и легкофрагментируемая Д, которая блокирует вступление клеток в фазу деления. Эта аномалия наиболее существенно сказывается на быстропролиферирующих тканях - гемопоэтической и эпителиальной. В часности, клетки - предшественницы эритоцитов «застревают» в интерфазе, продолжая синтезировать эмбриональный гемоглобин. В результате образуются гигантские формы эритрона - мегалобласты и мегалоциты, обладающие слабой гемолитической устойчивостью, коротким сроком жизни и пониженной способностью к транспорту кислорода. Подобные же нарушения миелопоэза ведут к лейкопении и тромбоцитопении, формируя иммунодефицит и склонность к кровоточивости. Эти нарушения составляют основу тяжелой мегалобластной анемии. Расстройства пролиферации эпителия проявляются хейлозом, гунтеровским глосситом («лакированный язык»), эзофагитом, конъюнктивитом, атрофическим или эрозивным гастритом и энтеритом. У больных развиваются ахлоргидрия, понос (реже - запор), стеаторея. Происходит задержка роста, ухудшение заживления ран, нередко рецидивируют хронические инфекции.

Дефицит фолацина может привести к метиониновой недостаточности, что способствует жировому перерождению печени и атеросклерозу.

13.2.6. Дефицит витамина В₁₂ – цианокобаламина.Цианокобаламин является кобальтсодержащим геминоподобным соединением, которое не синтезируется ни животными, ни высшими растениями, а только микроорганизмами. По этой причине витамин накапливается больше в органах животных и гораздо меньше – растений. Микрофлора кишечника человека синтезирует витамин В₁₂ при наличии витамина РР. Активными формами витамина В₁₂ в клетках человека являются метилкобаламин и аденозилкобаламин. Метилкобаламин обеспечивает образование незаменимой аминокислоты метионина, необходимой для синтеза ацетилхолина и экскреции липопротеидов из печени. Но самым главным в его действии является превращение фолацина в тетрагидрофолат, обеспечивающеего синтез пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов ДНК. Второй из активных коферментов - аденозилкобаламин – катализирует реакцию, препятствующую образованию жирных кислот с нефизиологическим нечетным числом углеродных атомов в скелете. Запасы цианокобаламина в организме велики, обычно их достаточно на несколько лет. Кроме печени он депонируется в почках, поджелудочной железе, слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, в мозгу и миокарде. Суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2 – 3 мкг.

Этиология гиповитаминоза В12 связана с дефицитом гликопротеида обкладочных клеток слизистой желудка (фактор Кэстла), необходимого для переноса цианокобаламина через кишечную стенку. В крови он связывается с другими белками - транскобаламинами (I, II и III) и в таком виде транспортируется в клетки. При аутосомно-рецессивном наследственном дефиците транскобаламина III развивается наследственный гиповитаминоз В_12. Всасывание цианокобаламина снижается при дефиците железа, витамина В₆, гастроэнтеритах, после резекции желудка. Уменьшает его всасывание одновременный приём некоторых лекарственных веществ: парааминосалициловой кислоты (ПАСК), некоторых антибиотиков: неомицина, колхицина. Явления дефицита возникают при строгом вегетарианстве и при гельминтозах, особенно широким лентецом и анкилостомой.

Основу патогенеза гиповитаминоза В_12, как и фолациновой недостаточности, составляет мегалобластический тип кроветворения и ухудшение эпителиальной пролиферации. Как и при дефиците фолацина развивается мегалобластная анемия (пернициозная, Аддисона – Бирмера), а нарушение реэпителизации на фоне лейкопении, манифестируется язвенно-некротическим поражением слизистой рта, пищевода, желудка, кишечника.

Кроме этого, недостаток аденозилкобаламина, способствует включению в липиды нейронов жирных кислот с нефизиологическим нечетным числом углерода. В результате развивается их жировая дистрофия и димиелинизация нервных волокон. Наряду с нарушением образования ацетилхолина, эти процессы формируют специфическую неврологическую картину расстройств, отличную от «чистого» гиповитаминоза фолацина.

В качестве витаминопрепарата цианокобаламин применяют:

à при мегалобластной и гипохромной железодефицитной анемиях;

à при дистрофических изменениях в миокарде и печени;

à при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

à при инфекционных заболеваниях;

à при заболеваниях нервной системы.

à