Последствия нарушений адренергической и холинергической рецепции
Таблица 3
| Рецепторы (локализация) | Эффекты, обусловленные избыточным сигналом | Эффекты, обусловленные недостаточным сигналом |
| Адренорецепторы: a1 (миоциты артериол) | Усиление хода Να и Сα в миоциты - спазм артериол и гипертензия | Понижение входа Να и Сα в миоциты - дилатация артериол и гипотензия |
| b1 (кардиомиоциты) | Усиление входа Να и Сα в кардиомиоциты – тахикардия, увеличение минутного выброса сердца | Понижение входа Να и Сα в кардиомиоциты – брадикардия, снижение минутного выброса сердца |
| b2 (миоциты артериол; бронхов) | Усиление откачки Να и Сα из миоцитов - дилатация артериол и гипотензия; дилатация бронхов | Ослабление откачки Να и Сα из миоцитов – повышение тонуса бронхов (угроза астмы) |
| Холинорецепторы: М1 (обкладочные клетки желудка) | Усиление секреции HCl – угроза поражения слизистой желудка и 12-перстной кишки | Угнетение секреции HCl – ослабление пищеварительной функции желудка |
| М2 (миоциты проводящей системы сердца) | Угнетение автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда – брадикардия (опасность остановки сердца) | Усиление автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда – тахикардия, увеличение минутного выброса сердца |
| М3 эпителия желез; М3 миоцитов ЖКТ, мочевого пузыря; М3 миоцитов круговой и цилиарной мышцы глаза; М3 миоцитов артерий органов таза и нижних конечностей | Усиление секреции (пищеварительной, бронхиальной, потовой и др.); Усиление перистальтики и эвакуации содержимого ЖКТ и мочевого пузыря; Миоз, спазм аккомадации, снижение внутриглазного давления; Дилатация артерий и увеличение в них объемного кровотока | Торможение всех видов секреции; Атония, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого ЖКТ и мочевого пузыря; Мидриаз, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления. Спазм артерий малого таза и нижних конечностей и снижение в них объемного кровотока |
| Нн хромаффинных клеток надпочечников | Повышенный выброс адреналина – тахикардия, гипертензия | Симпатическая «денервация» органов – дезадаптация, гипотензия |
| Нм поперечнополосатой мускулатуры | Усиление нервно-мышечной передачи – двигательное возбуждение, судороги | Блокада нервно-мышечной передачи – мышечная слабость, парезы, вялые параличи |
3.3.2.СПОЛ. Во всех живых организмах постоянно образуются так называемые «активированные кислородные метаболиты» (АКМ) (Рис.3).
Рис.3
Они осуществляют ряд жизненноважных функций, регулируя интенсивность окислительно-восстановительного метаболизма, клеточного ответа на различные информационные сигналы, липидный состав биомембран и активность мембраносвязанных ферментов, процессы клеточной пролиферации и дифференциациии, фагоцитоз.
Процесс универсального эндогенного повреждения - СПОЛ начинается с избыточного образования АКР - активных кислородных радикалов: супероксидного анион радикала (О-2), синглетного кислорода (1О2), перекиси водорода (Н2О2), гидроксильного радикала (НО•), пероксинитрита (ОΝОО) и др. Избыточная генерацияАКР индуцируется самыми разнообразными экзогенными факторами: ядами, токсинами микроорганизмов, лекарственными препаратами, гипероксией, повышенной температурой, ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым облучением, магнитными полями и т.п. АКР отнимают электроны у различных органических молекул, запуская цепной процесс свободнорадикального перекисного окисления липидов, белков и нуклеиновых кислот. Главным субстратом СПОЛ является арахидоновая жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов клеточных мембран. В ходе СПОЛ образуются многочисленные липопероксиды, дополнительно повреждающие биомембраны с образованим в них микроразрывов и простейших неуправляемых каналов. АКР и липопероксиды также сшивают белки через их сульфгидрильные группы, инактивируя ферменты и рецепторы. В ДНК они вызывают мутагенез с последующим цитостатическим, тератогенным и канцерогенным эффектами. Процессы пероксидации становятся разрушительными при несостоятельностиантиоксидантной защиты клетки.
3.3.3.Чрезмерная активация фосфолипазы А2 приводит к похожим на СПОЛ последствиям. В физиологических условиях этот мемраносвязанный фермент умеренно активен и обеспечивает образование из арахидоновой кислоты внутриклеточных мессэнджеров - простагландинов и лейкотриенов. Его каталитическая активность резко возрастает при повышенном внутриклеточном входе ионов Са, вызванном гипоксией. В результате в мембранах накапливается большое количество неутилизируемых метаболитов - гидроперекисей липидов, свободных жирных кислот и фосфолипидов (глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины и др.). Благодаря своей амфифильности эти соединения фиксируются как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран. Обладая детергентными - поверхностно активными свойствами они разрушают мембраны в виде микроразрывов и неуправляемых каналов.
3.3.4.Цитотоксические факторы системы ИБН - иммунобиологического над
зора в норме уничтожают инфекты, собственные погибшие, отжившие, антигеннои
змененные и мутантые клетки.
К ним относятся цитотоксические медиаторы иммунных клеток: пероксиды, интерлейкины, гидролазы и др. и мембраноатакующие фрагменты комплемента (С3b5,6,7,8,9 и С5,6,7,8,9). Патологическая активация этих агрессивных факторов происходит в ходе реализации аутоиммунных и аутоаллергических заболеваний, когда они повреждают собственные клетки и, прежде всего, их мембраны. При этом в мембранах образуются микроразрывыинеуправляемые каналы.
3.3.5.Органические(липопероксиды, метаболиты, ферменты и др.) и неорганические ионы(Са, Na, К, Н) накапливаются в клетках при расстройствах метаболизма, а в интерстиции - при гибели клеток. Ферменты, детергенты и пероксиды напрямую разрушают структуры соседних интактных клеток и межклеточного вещества. Избыточные органические и неорганические электролиты, грубо изменяя параметры рН, вызывают конформационные изменения структур мембран, межклеточного вещества и ферментов, нарушая их функции. Экстремальные изменения осмотического давлениявызывают механические разрывы мембран клеток и субклеточных структур.
3.3.6..Гипоксияили кислородное голодание клеток может проявлять себя как фактор альтерациии и, одновременно, как универсальный процесс, развивающийся в клетке из-за дефицита биологического окислителя – О2. По своему происхождению она может быть экзогенной, эндогенной и смешанной.
Экзогенная гипоксия вызывается ухудшением поступления кислорода извне, сопровождаясь гипоксемией (снижением О2 в крови) и гиперкапнией (повышением СО2 в крови). Наиболее распространенными ее вариантами являются гипоксическая, гипобарическая и респираторная гипоксия.
Гипоксическая гипоксия - результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при нормальном атмосферном давлении в замкнутых пространствах с плохой вентиляцией.
Гипобарическая гипоксия – результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при пониженном атмосферном давлении, например, в условиях высокогорья.
Респираторная гипоксия – результат ухудшения внешнего дыхания и может развиваться по следующим причинам:
♦- при угнетении нейронов дыхательного центра алкоголем, эфиром, хлороформом, снотворными препаратами;
♦- при пневмотораксе и закупорке дыхательных путей инородными телами;
♦- при спазме и отеке бронхов;
♦- при патологических процессах в паренхиме легких, уменьшающих их жизненную емкость (например, воспалении легких).
Эндогенная гипоксия вызывается нарушениями транспорта кислорода кровью и использования его в окислительном метаболизме клетками. Ее вариантами являются гемическая, циркуляторная и тканевая гипоксия.
Гемическая гипоксия развивается:
♦- при нарушениях эритропоэза и повышенном гемолизе эритроцитов (анемии);
♦- при ухудшении связывания О2 гемоглобином (например, при отравлении СО, степень связывания которого с гемоглобином в 300 раз выше, чем у кислорода);
♦- при конкурентной блокаде связывания О2 метгемоглобинообразователями, в том числе и лекарственными - нитритами, нитратами, фенацетином и др.
Циркуляторная гипоксия развивается при многочисленных нарушениях кровообращения, сопровождающихся снижением доставки крови с кислородом к клеткам. Она может носить распространенный характер, например, при сердечной недостаточности и гипертонической болезни. Она может быть и локальна, например, при тромбозе или спазме сосуда, питающего этот участок ткани.
Тканевая гипоксия развивается в результате нарушений использования О2 клеткой в биологическом окислении:
♦- при прямом подавлении активности ферментов биологического окисления специфическими ингибиторами (например, анионы СΝ, ингибирующие цитохромоксидазу);
♦- при неспецифическом ингибировании ферментов биологического окисления катионами металлов: Ag, Hg, Cu;
♦- при торможении синтеза ферментов биологического окисления (например, при белковой недостаточности);
♦- при нарушениях рН в клетке, изменяющих конформацию ферментов и соответственно, снижающих их активность;
Гипоксия развивается также в результате физических перегрузок, когда резко возросшая потребность в кислороде не обеспечивается даже максимально активированным его снабжением.
Несмотря на разную этиологию приведенных вариантов гипоксии, они имеют весьма схожий внутриклеточный патогенез. Наиболее важными его метаболическими характеристиками являются:
♦- снижение активности аэробного – митохондриального энергообразования и интенсификация анаэробного синтеза макроэргов;
♦- накопление недоокисленных продуктов обмена: преимущественно пировиноградной (ПВК) и молочной (МК) кислот, формирующих ацидоз (лактатацидоз);
♦- подавление активности ферментов окислительно-восстановительного метаболизма;
♦- чрезмерная активация мембраносвязанных фосфолипаз.
Метаболические расстройства опосредуют дальнейшее возникновение структурной патологии – мембранных кластеров и микроразрывов с последующим уменьшением ионных градиентов, набуханием клети и ее ультраструктур. Функциональные нарушения характеризуются снижением специфической рабочей активности клетки. Степень выраженности этих расстройств при гипоксии варьирует от обратимых до необратимых – летальных. Последние обусловлены прекращением синтеза АТФ, исчезновением ионных градиентов, выходом в цитозоль лизосомальных ферментов и аутолизом клетки. Наиболее уязвимыми к гипоксии являются высокоаэробозависимые клетки: нейроны ЦНС, затем клетки крови, эпителий почек и слизистых, миокардиоциты. Наименее чувствительны к гипоксии скелетные миоциты, а наиболее резистентны - хондроциты и остеоциты.
Результатом альтерации вышеуказанными факторами (3.3.2 – 3.3.6) клеточных и субклеточных мембран является их функциональная несостоятельность в виде мембранопатий, последствия которых рассмотрены в разделе 3.5.
Ультраструктурная патология
Экзогенная и эндогенная альтерация сопровождается рядом стандартных - типовых
нарушений в деятельности разных ультраструктур клетки.
3.5.1. Мембранопатии ПМ проявляются в виде функциональных «мягких» нарушений, вызванных недостатком или избытком регуляторных сигналов и структурных нарушений в виде мембранных микроразрывов и кластеров в ходе их «жесткой» альтерации. Во всех случаях повреждения ПМ развивается цепь взаимосвязанных последствий в виде:
♦- недостаточности функций ионных насосов и каналов;
♦- утраты физиологических трансмембранных градиентов;
♦- избыточного входа в клетку ионов натрия и воды;
♦- избыточного входа ионов кальция в клетку;
♦- набухания клетки;
♦- активации мембранных фосфолипаз;
♦- образования эйкозаноидов из арахидоновой кислоты;
♦- нарушений метаболизма и функций клетки.
Универсальные последствия «мягкой» альтерации наиболее ярко проявляются в клетках возбудимых тканей: нервной и мышечной - усилением или ослаблением их деятельности. Например, функциональное снижение активности Na, K-насоса ПМ сопровождается повышением внутриклеточного входа ионов Na и клетки становятся более возбудимыми. Они быстрее деполяризуются и становятся источником патологических электрических разрядов. Такие разряды в корковых двигательных нейронах, нередко вызывают судорожные припадки, а в миокарде - внеочередные сокращения отделов сердца – экстрасистолы. Снижение активности Са-насоса ПМ сопровождается повышением внутриклеточного входа ионов Са. В миоцитах они избыточно активируют миозин (Mg-зависимую, Са-активируемую миозиновую АТФ-азу), стимулируя их сокращение, но тормозя релаксацию (расслабление). В сердечном цикле такое явление формирует неполную диастолу с последующим снижением объема систолического выброса, в резистивных сосудах – повышение их тонуса и гипертензию, в бронхах – тонический спазм мускулатуры и астму (удушье). Чрезмерный вход ионов Са в нейроны стимулирует выброс ими в синаптическую щель избытка нейромедиаторов, что может существенно изменить нормальное функциионирование исполнительных клеток и стать патогенным.
Ионы Са являются также универсальными активаторами мембраносвязанных ферментов - фосфолипаз А, осуществляющих гидролиз мембранных фосфолипидов с высвобождением из них свободной арахидоновой кислоты. Эта жирная кислота служит источником БАВ - эйкозаноидов, играющих в клетке роль вторичных метаболических и функциональных мессэнджеров. В физиологических условиях эйкозаноиды никогда не накапливаются в клетках, всегда синтезируясь по мере сияминутной надобности. При избыточном же образовании они экспортируются за пределы клетки, где функционируют как локальная медиаторная система немедленной клеточной реакции на повреждение. В зависимости от концентрации медиаторные эффекты эйкозаноидов могут носить как защитный, так и повреждающий характер. Например, в невысокой концентрации простагландины - PGЕ2 и простациклин (PGl2) расширяют артериолы и увеличивают локальный кровоток, улучшая питание клеток и тканей. В высокой концентрации PGЕ2 повышает капиллярную проницаемость для белков плазмы, способствуя образованию внеклеточного отека, а в костной ткани он же ститмулирует декальцификацию костей и развитие остеопороза. Медиаторные эффекты эйкозаноидов могут различаться в зависимости от места их образования. Например, в очаге воспаления лейкотриены активируют положительный хемотаксис лейкоцитов, обеспечивая, таким образом, локальную антибактериальную защиту, но они же вызывают бронхоспазм у астматиков и коронароспазм у больных ишемической болезнью сердца. Спектр эйкозаноидов, производимых разными клетками в ответ на одно и тоже повреждение, сильно отличается. Он также варьирует в одних и тех же клетках в зависимости от активности оксигеназ и доступности их исходного субстрата – арахидоновой кислоты. Например, у индивидов с дефектом циклооксигеназы, употребление пищевых продуктов богатых насыщенными жирными кислотами, смещает равновесие арахидоновых каскадов в сторону производства лейкотриенов. Лейкотриены инициируют бронхоспазм и удушье, что часто ошибочно трактуется как пищевая аллергия. Наоборот, пополнение диеты ω-3 ненасыщенными жирными кислотами повышает продукцию арахидоновых метаболитов с антисклеротическими, антиагрегационными (антитромботическими) свойствами, что рекомендуется превентивной (профилактической) медициной.
Стандартным результатом «жесткой» мембранной альтерации является неконтролируемый поток в клетку и из нее органических и неорганических субстратов. При чрезмерном внутриклеточном поступлении этих веществ повышается осмолярность цитоплазмы и, по этому осмотическому градиенту в клетку из интерстиция перемещается вода. Развивается клеточная гипергидратация, сопровождающаяся набуханием самой клетки, всех ее ультраструктур и, финально, их разрывом и лизисом. Подобная картина наблюдается также при полном и необратимом прекращении деятельности мембранных ионных насосов ПМ.
Мембранопатии гладкого эндоплазматического ретикулума(ГЭР) сопровождаются инактивацией мощного мембраносвязанного ферментного комплекса, представляющего собой дезинтоксикационную систему клетки. Недостаточная активность ее энзимов - цитохром Р450-содержащих оксидаз, ухудшает обезвреживание эндогенных биорегуляторов, токсичных метаболитов и ксенобиотиков (в том числе лекарств). Снижается также активность ферментов гликолиза (бескислородного этапа метаболизма глюкозы) и синтеза углеводов и жиров.
Мембранопатии шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР) сопровождаются отсоединением от них рибосом. В результате нарушается транспортировка белков от места их сборки. Накапливаясь в цитоплазме, белки повышают ее онкотическое давление и способствуют внутриклеточной гипергидратации – отеку.
Мембранопатии пластинчатого комплекса Гольджи сопровождаются нарушением «упаковки и маркировки» (гликозилирования и фосфорилирования) синтезированных на рибосомах белков, а также их транспортировки по внутриклеточным маршрутам и на экспорт. В виде различных сложных комплексных соединений - мукополисахаридов и липопротеидов белки накапливаются в лизосомах, которые образуются здесь же в пластинчатом комплексе. Дальнейшее использование белковых продуктов затрудняется, что способствует формированию, так называемых, болезней накопления (лизосомальных болезней). При этой патологии в первую очередь страдают наиболее зависимые от белковых субстратов клетки – нейроны и макрофаги, что на организменном уровне чаще всего проявляется нарушениями психомоторного развития и иммунитета.
Мембранопатии лизосом сопровождаются выходом в цитозоль пероксидов и более 40 ферментов, вызывающих аутолиз клетки и субклеточных структур.
Мембранопатии митохондрийсопровождаются набуханием органоидов и снижениемаэробного синтеза главной «энергетической валюты» клетки – АТФ. Это сопровождается ухудшением всех видов функциональной активности субклеточных структур и самой клетки. Ослабление биологического окисления в митохондриях происходит не только при их прямом повреждении, но и в результате снижения активности их окислительно-восстановительных ферментов: например, при дефиците витаминов (В2, РР, Q10) и микроэлементов (Fе, Сu) или действии ингибиторов ферментов тканевого дыхания – мочевины, сероводорода, сульфитов, цианидов и др. Наконец, мутации в митохондриальных генах, кодирующих полипептиды ферментов, вызывают ферментопатии и этим разрывают цепь биологического окисления, формируя «митохондриальные болезни». В конечном счете, любой вариант повреждения митохондрий и дефекты окисления субстратов неизбежно ведут к энергодефициту и снижению функционального потенциала клеток.
3.5.2. Повреждения цитоскелета происходят всегда при клеточной альтерации, придавая свою специфику формирующейся патологии. Наиболее ранимым элементом цитоскелета являются промежуточные филаменты, которые, фиксируя органоиды в цитоплазме, обеспечивают им связь между собой, а также с ядерной и плазматической мембраной. Разрушение промежуточных филаментов нарушает форму клеток и все способы их движения. Страдает внутриклеточное перемещение органоидов (например, хромосом при митозе) и включений (например, гранул с медиаторами к синаптичнской щели). Нарушается распространение сигналов управления и расстраивается метаболизм клетки. Ослабление межклеточных контактов способствует метастазированию (в злокачественных опухолях). Падает активность фагоцитоза, пиноцитоза и хемотаксиса клеток. Повреждения актиновых и миозиновых филаментов вызывают нарушения процесса сокращение – расслабление и поддержания мышечного тонуса.
3.5.3. Повреждения ядерных рецепторов, которые связаны со специфическими последовательностями ДНК, сопровождаются нарушениями ее транскрипции. В результате страдает синтез структурных и ферментных белков, что опосредует дальнейшие структурные и метаболические расстройства в клетке.
Однонитевые разрывы и мутации ДНК являются достаточно «нежными» и немедленно активируют ряд типовых защитных механизмов, исправляющих до 95% ее дефектов. Если все же эти дефекты не устраняются, или возникают в самих механизмах защиты, то развивается наследственная (гаметическая) или ненаследственная (соматическая) генетическая патология.
Двунитевые разрывы ДНК и более грубые повреждения клеточного ядра - конденсация его хроматина – кариопикноз, распад на глыбки – кариорексис и растворение - кариолизис - являются для клетки летальными.