Метаболизм лекарственных препаратов

Многие экзогенные вещества, включая боль­шинство лекарственных препаратов, подвергаются биотрансформации в печени. В ходе реакций био­трансформации эти вещества либо инактивируют-ся, либо становятся более водорастворимыми и затем легко выводятся из организма с желчью или мочой. Биотрансформацию различных веществ в печени подразделяют на реакции I и II фазы. Реакции I фазыпротекают под действием оксидаз широкого спектра или ферментных систем цитохрома Р-450 и представляют собой окисление, восстановление, дезаминирование, присоединение сульфоксидра-дикала, деалкилирование и метилирование. Напри­мер, инактивация барбитуратов и бензодиазепинов происходит благодаря реакциям I фазы. Реакции II фазы,которые в отдельных случаях могут следо­вать за реакциями I фазы, представляют собой конъ­югацию (связывание) вещества с глюкуроновой ки­слотой, серной кислотой, таурином или глицином. Образовавшиеся в результате конъюгации соеди­нения легко выводятся с мочой или желчью.

Активность некоторых ферментных систем (на­пример, цитохрома Р-450)повышается под дейст­вием ряда лекарственных препаратов (так называе­мая индукция ферментов). Этанол, барбитураты, кетамин и, возможно, бензодиазепины (например, диазепам) усиливают синтез ферментов, которые обеспечивают метаболизм этих лекарственных пре­паратов. Этот феномен может привести к толерант­ности по отношению к указанным препаратам. Бо­лее того, индукция ферментов часто провоцирует толерантность к другим лекарственным препара­там, которые подвергаются метаболизму теми же ферментами (перекрестная толерантность).На­против, некоторые препараты (например, цимети-дин, хлорамфеникол), снижая активность фермен­тов, способствуют увеличению продолжительно­сти действия других препаратов.

В некоторых случаях продукты реакции I фазы могут проявлять повышенную активность или даже оказывать токсическое действие. Представля­ется, что такие реакции являются важным аспектом токсического действия ацетаминофена, изониазида и, возможно, галотана (см. ниже).

Метаболизм некоторых препаратов (например, лидокаин, морфин, верапамил, лабеталол, пропра-иолол) весьма сильно зависит от печеночного крово-тока. Эти препараты характеризуются очень высо­кой степенью печеночной экстракции из кровотока. Поэтому снижение их метаболического клиренса скорее указывает на снижение печеночного кровото­ка, а не на гепатоцеллюлярную дисфункцию.

Другие метаболические функции

Печень играет важную роль в метаболизме гор­монов, витаминов и минеральных веществ. Функ­ция щитовидной железы зависит от образования в печени из тироксина (T₄) более активного трийод-тиронина (T3). Метаболизм тиреоидных гормонов происходит преимущественно в печени. Печень яв­ляется основным местом метаболической деградации инсулина, стероидных гормонов (эстроген, альдостерон, кортизол), глюкагона и антидиурети­ческого гормона. Гепатоциты являются основным местом накопления витаминов A, B₁₂, E и D. Нако­нец, в печени образуется трансферрин и гаптогло-бин, играющие важную роль в метаболизме железа, а также церулоплазмин, необходимый для метабо­лизма меди.

Образование и экскреция желчи

Желчь играет важную роль во всасывании жи­ров и экскреции билирубина, холестерина и многих лекарственных препаратов. Гепатоциты в каждой дольке печени постоянно выделяют в желчные ка­нальцы жидкость, содержащую желчные соли, хо­лестерин, фосфолипиды, конъюгированный били-рубип и другие вещества. В образовании желчи за­действован ряд механизмов: (1) осмотическая фильтрация, обусловленная секрецией желчных со­лей в канальцах (фракция желчи, зависимая от желчных солей); (2) транспорт ионов, опосредован­ный Na⁺-K⁺ зависимой АТФ-азой (фракция, неза­висимая от желчных солей); (3) опосредованный секретином транспорт натрия и бикарбоната в желчных протоках.

В результате слияния желчных протоков всех печеночных долек образуется общий желчный проток (рис. 34-4). Регуляция оттока желчи из общего желчного протока в двенадцатиперстную кишку осуществляется сфинктером Одди. Желчный пу­зырь сообщается с общим желчным протоком через пузырный проток и служит резервуаром желчи. Сгущение желчи в желчном пузыре происходит в перерывах между приемами пищи в результате активного транспорта натрия и пассивной реаб-сорбции воды. Холецистокинин — гормон, выделяе­мый слизистой тонкой кишки в ответ на поступле­ние жиров и белков, вызывает сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди, что приво­дит к поступлению желчи в тонкий кишечник.