Рецепторы лекарственных средств

Рецепторы лекарственных средств представляют собой макромолекулы — обычно это встроенные в клеточные мембраны белки. Рецепторы взаимо­действуют с лекарственным веществом, опосредуя его внутриклеточные эффекты. Механизм дей­ствия многих (но не всех) лекарственных средств зависит от связывания с рецептором. Эндогенные соединения (например, гормоны) и экзогенные со­единения (например,лекарственные средства), ко­торые при взаимодействии с рецепторами дают биологический эффект, называются агонистами. Антагонистытоже связываются с рецепторами, но не дают эффекта. Фармакологический эффект антагониста обусловлен блокадой рецептора, что делает невозможным действие агониста. Конку­рентные антагонисты связываются с рецепто­рами обратимо, и высокие концентрации агониста устраняют блокаду рецептора. Неконкурентные (необратимые) антагонистыимеют очень высо­кое сродство к рецептору, так что даже высокие концентрации агониста не позволяют устранить блокаду рецепторов. Конкуренция двух препара­тов за один рецептор — одна из причин межлекар­ственного взаимодействия.

Активированные рецепторы влияют на функции клетки либо прямо (например, изменяя трансмемб­ранный поток ионов), либо опосредованно, контро­лируя выработку регуляторных молекул (например, вторичного мессенджера цАМФ). Вариабельность ответа при взаимодействии препарата с рецептором — важная причина отсутствия стандартной реакции организма на стандартную дозу препарата у разных людей. Длительная активация рецептора приводит к гипореактивности,в то время как отсутствие сти­муляции —к гиперреактивности.Химическая структура определяет степень аффинности (срод­ства) между рецептором и лекарственным сред­ством (соотношение между структурой и активнос­тью).Незначительные изменения в конфигурации молекулы могут коренным образом изменить кли­ническую фармакологию препарата.

Клиническая фармакология неингаляционных анестетиков

Барбитураты

Механизм действия

Барбитураты угнетают ретикулярную активирую­щую систему — разветвленную полисинаптичес-кую сеть нейронов и регуляторных центров ство­ла мозга. Ретикулярная активирующая система оказывает влияние на многие жизненно важные функции, в том числе и на сознание. В клиничес­ких концентрациях барбитураты в большей степе­ни влияют на функцию синапсов, а не на аксо-нальное проведение. Барбитураты подавляют эффекты возбуждающих нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина) и стимулируют эффек­ты ингибирующих нейротрансмиттеров (напри­мер, гамма-аминомасляной кислоты). Специфи­ческие механизмы включают влияние на выделение нейротрансмиттера (пресинаптичес-кое) и стереоселективное взаимодействие с рецеп­торами (постсинаптическое).

Влияние структуры на активность

Барбитураты — производные барбитуровой кислоты (рис. 8-3). Замещение атомов водорода различными радикалами в положении C₅ влияет на гипнотичес­кую мощность и противосудорожное действие. На­пример, длинная разветвленная цепь обеспечивает большую мощность, чем короткая неразветвленная. Фениловаягруппа обеспечивает противосудорож-ный эффект фенобарбитала, в то время как метило­ваяв метогекситале не оказывает такого влияния. Замещение атома кислорода в положении C₂ ато­мом серы превращает оксибарбитураты в тиобарби-тураты, что улучшает их растворимость в жирах. В результате фармакологический эффект тиопента-ла и тиамилала более мощный, быстрый и кратков­ременный по сравнению с эффектом пентобарбита-ла и секобарбитала. Кратковременность действия метогекситала обеспечивается метиловой группой в положении N₁. Натриевые соли барбитуратов водо­растворимы, но имеют выраженную щелочную ре­акцию (у 2,5 % раствора тиопентала рН > 10) и от­носительно нестабильны (срок хранения 2,5 % раствора тиопентала составляет 2 нед). Концентра­ции рекомендованных выше анестетиков неоправданно увеличивают риск возникновения боли при введении и тромбоза вен.

Фармакокинетика

А. Абсорбция.В клинической анестезиологии барбитураты чаще всего вводят через катетер в ве­ну для индукции анестезии у взрослых и детей. Исключения — ректальное введение тиопентала или метогекситала для индукции анестезии у де­тей, а также в/м применение пентобарбитала или секобарбитала у больных всех возрастных групп.

Рис. 8-3.Все барбитураты являются производными барбитуровой кислоты. Химически барбитураты отличаются радикалами в позициях C₂, C₅ и N₁

Б. Распределение.Длительность действия препаратов, хорошо растворимых в жирах (тио­пентала, тиамилала и метогекситала), определяет­ся перераспределением, а не метаболизмом или элиминацией. Например, несмотря на большую степень связанности препарата с белками (80 %), поглощение тиопентала головным мозгом благода­ря высокой жирорастворимости и большой неио­низированной фракции (60 %) достигает максиму­ма уже через 30 с после введения. Если объем центральной камеры уменьшен (например, при ги-поволемическом шоке) или снижена концентра­ция альбумина в сыворотке (например, при тяже­лом заболевании печени), или увеличена неионизированная фракция (например, при аци­дозе), то при той же дозе концентрация препарата в сердце и головном мозге увеличится. Перерасп­ределение препарата в периферическую камеру (главным образом в мышечную группу) приводит к уменьшению концентрации препарата, которая через 20-30 мин после введения составляет 10 % от пиковой (рис. 8-4). Обрисованный фармакокинетический профиль соответствует клиническому опыту — утрата сознания наступает через 30 с и длится 20 мин. Доза тиопентала для индукции за­висит от массы тела и возраста. В преклонном воз­расте дозу следует снизить, что является отраже­нием более высокой пиковой концентрации вследствие замедленного распределения. В проти­воположность быстрому начальному распределе­нию, где период полусуществования составляет несколько минут, период полусуществования тио­пентала в фазе элиминации длится от 3 до 12 ч. Распределение тиамилала и метогекситала проте­кает аналогично распределению тиопентала, в то время как у барбитуратов с меньшей растворимос­тью в жирах период полусуществования и продол­жительность действия намного больше. Повторное введение барбитуратов приводит к насыщению пе­риферических камер, перераспределения не возни­кает и продолжительность действия становится более зависимой от элиминации.

Рис. 8-4. Распределение тиопентала из плазмы в группу хорошо васкуляризованных тканей (ГХВТ), в мышечную группу (МГ) и, наконец, в жировую группу (ЖГ). (Из: Price H. L. et al. The uptake of thiopental by body tissues and its relation to the duration of narcosis. Clin. Pharmacol. Ther., 1960; 1: 16. Воспроизведено с изменениями, с раз­решения.)

В. Биотрансформация.Биотрансформация барбитуратов обеспечивается окислением в печени до неактивных водорастворимых метаболитов. Вследствие высокой печеночной экстракции пече­ночный клиренс метогекситала в 3-4 раза превы­шает таковой для тиопентала и тиамилала. Хотя перераспределение обеспечивает пробуждение че­рез одинаковый промежуток после однократного введения любого из этих трех жирорастворимых барбитуратов, полное восстановление психомо­торных функций быстрее происходит при исполь­зовании метогекситала, метаболизм которого про­текает интенсивнее.

Г. Экскреция.Значительная степень связыва­ния с белками затрудняет проникновение барбиту­ратов через гломерулярный фильтр, тогда как высокая жирорастворимость увеличивает реаб-сорбцию в почечных канальцах. За исключением препаратов, меньше связанных с белками и слабее растворимых в жирах (например, фенобарбитал), почки выделяют только водорастворимые конеч­ные продукты печеночного метаболизма. Метогек-ситал выводится с фекалиями.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система.Индукционные дозы барбитуратов вызывают снижение артери­ального давления и увеличение ЧСС. Угнетение сосудодвигательного центра продолговатого мозга вызывает расширение емкостных периферических сосудов, что приводит к депонированию крови и снижает венозный возврат к правому предсердию. Тахикардия обусловлена центральной стимуляци­ей блуждающего нерва. Барорецепторные механизмы компенсаторно увеличивают ЧСС и сокра­тимость миокарда, что нередко позволяет поддер­жать сердечный выброс. Активация симпатичес­кой нервной системы вызывает сужение сосудов, что увеличивает ОПСС. В отсутствие полноцен­ных барорефлексов (например, при гиповолемии, сердечной недостаточности, при использовании β-адреноблокаторов) сердечный выброс и артери­альное давление могут катастрофически снизить­ся вследствие некомпенсированного депонирования крови и выраженной депрессии миокарда. Нелечен­ная или плохо леченная артериальная гипертония значительно повышает риск скачков артериально­го давления во время индукции анестезии. Таким образом, влияние барбитуратов на кровообраще­ние значительно варьируется в зависимости от объема циркулирующей крови, исходного тонуса вегетативной нервной системы и заболеваний сер­дечно-сосудистой системы. Медленное введение препарата и полноценная нагрузка жидкостью пе­ред операцией в большинстве случаев ослабляют неблагоприятные реакции кровообращения.

Б. Система дыхания.Барбитураты угнетают ды­хательный центр продолговатого мозга, что подав­ляет компенсаторные реакции вентиляции на ги­поксию и гиперкапнию. Индукционная доза барбитурата вызывает апноэ. Во время пробужде­ния дыхательный объем и частота дыхания остают­ся сниженными. Барбитураты не полностью угнета­ют ноцицептивные рефлексы с дыхательных путей, манипуляции на которых могут вызвать бронхо-спазм при бронхиальной астме или ларингоспазм при поверхностной анестезии. После применения метогекситала частота развития ларингоспазма и икоты выше, чем после использования тиопентала.

В. Центральная нервная система.Барбитураты вызывают сужение сосудов головного мозга, что снижает мозговой кровоток и внутричерепное дав­ление. Внутричерепное давление снижается силь­нее, чем артериальное, поэтому церебральное перфузионное давление (ЦПД)обычно повышается (Церебральное перфузионное давление = Цереб­ральное артериальное давление — Внутричерепное давление [или церебральное венозное давление]). Снижение мозгового кровотока не носит угрожаю­щего характера, потому что барбитураты вызыва­ют еще более значительное уменьшение потребления кислорода головным мозгом(до 50 % от физиологических значений). Изменения функцио­нальной активности мозга и потребления кислоро­да отражаются на ЭЭГ, на которой прослеживается эволюция от низковольтажной быстрой активнос­ти после введения низких доз до высоковольтаж-ной медленной активности и "биоэлектрического молчания" после введения очень высоких доз (в/в струйное введение 15-40 мг/кг тиопентала, сменяе­мое постоянной инфузией в дозе 0,5 мг/(кг х мин)). Уменьшение потребления кислорода головным моз­гом под воздействием барбитуратов обеспечивает некоторую степень защиты мозга от преходящей очаговой ишемии (например, при эмболии мозговой артерии), но не от глобальной ишемии (например, при остановке кровообращения). Доза барбитура­тов, позволяющая добиться депрессии ЭЭГ, замед­ляет пробуждение, вызывает необходимость в про­дленной ИВЛ и в инотропной поддержке.

Степень угнетения ЦНС под воздействием бар­битуратов в зависимости от дозы варьируется от легкой седации до утраты сознания (табл. 8-2). В отличие от наркотиков барбитураты не способ­ны селективно воздействовать на восприятие боли. Более того, барбитураты иногда дают антианалге-тический эффект,снижая болевой порог. В неко­торых случаях при использовании низких доз воз­никают возбуждение и дезориентация, что может вызвать вполне понятную растерянность анестезио­лога, ожидавшего седативного эффекта. Барбиту­раты не вызывают миорелаксации, а некоторые из них индуцируют непроизвольные сокращения ске­летных мышц (например, метогекситал). Относи-

ТАБЛИЦА 8-2. Показания к применению и дозы барбитуратов

Препарат	Показания к применению	Путь введения	Концентрация, %	Доза
Тиопентал,	Индукция	В/в	2,5	3-6 мг/кг
Тиамилал	Седация	В/в	2,5	0,5-1,5 мг/кг
Метогекситал	Индукция	В/в		1-2 мг/кг
	Седация	В/в		0,2-0,4 мг/кг
	Индукция	Ректально (у детей)		25 мг/кг
Секобарбитал,	Премедикация	Внутрь		2-4 мг/кг1
Пентобарбитал		В/м		2-4 мг/кг1
		Ректальный суппозиторий		3 мг/кг

¹ Максимальная доза 150 мг.

тельно низкие дозы тиопентала (50-100 мг в/в), как правило, быстро устраняют большие эпилеп­тические припадки. К сожалению, быстро развива­ются острая толерантность и физическая зависи­мость от седативного эффекта барбитуратов.

Г. Почки.Барбитураты снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации пропорционально уменьшению артериального давления.

Д. Печень.Печеночный кровоток снижается. Хроническое употребление барбитуратов оказыва­ет двоякое действие на биотрансформацию в пече­ни. Индукция печеночных ферментов, обусловлен­ная барбитуратами, стимулирует метаболизм одних лекарственных средств (например, дигоксина), в то время как влияние на цитохром Р450 препятствует биотрансформации других (например, трицикли-ческих антидепрессантов). Индукция синтетазы аминолевуленовой кислоты стимулирует образо­вание порфирина(промежуточного метаболита в синтезе гема), что у лиц группы риска может спро­воцировать приступ острой интермиттирующей порфирииили смешанной порфирии.

E. Иммунная система.Анафилактические и ана-филактоидные реакции возникают редко. In vitro тиобарбитураты высвобождают гистамин из туч­ных клеток, тогда как оксибарбитураты этого не де­лают. Поэтому при бронхиальной астме и аллергии некоторые анестезиологи предпочитают использо­вать метогекситал, а не тиопентал или тиамилал.