Гетерозиготная форма семейной

ДНК диагностика СГХС гиперхолестеринемии

ДНК диагностика проводится с целью идентифи- Для этой формы СГХС характерны следующие

кации мутации генов, ответственных за развитие забо- клинические и лабораторные признаки:
левания. К настоящему времени установлены мутации • дебют ИБС в возрасте 30-40 лет;

трех генов, которые вызывают СГХС (ген ЛНП рецеп- • уровни ОХС в пределах значений 7-12 ммоль/л;

тора, ген апопротеина апо В-100 и ген фермента-кон- • уровень ТГ обычно не превышает нормальных

вертазы рецептора ЛНП — PCSK9). ДНК- тест имеет значений, но в отдельных случаях может быть повы-

высокую чувствительность (90-99,5%), но не всегда шен (например, у лиц с сопутствующим СД и/или

дает положительный ответ. Положительный тест ДНК с ожирением);

Таблица 5

Алгоритм диагностики СГХС по критериям британского руководства (S. Broom)

• уровень ХС-ЛВГТ нормальный или снижен;

• туберозные ксантомы, которые, так же как и при гомозиготной форме СГХС, локализуются на разгибательных поверхностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных суставов, в местах прикрепле­ния коленных сухожилий к большеберцовой кости, утолщение ахилловых сухожилий, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы.

При наличии перечисленных признаков диагноз СГХС весьма вероятен. Для уточнения характера мутации генов ЛНП рецептора или апо В необходи­мо провести генетическую диагностику и так же обследовать ближайших родственников больного, желательно с проведением у них генетического теста на СГХС.

У больных с СГХС необходимо выявить и скор-регировать все дополнительные ФР развития ате­росклероза, такие как СД, АГ, курение, в том числе и пассивное.

Терапию больных с СГХС желательно проводить в условиях специализированной липидной клиники (липидного кабинета), которые пока отсутствуют в нашей стране и их функцию берет на себя кардиолог. Важнейшим компонентом терапии является соблю­дение больным предписанной диеты с низким содер­жанием насыщенных жиров (идеально, если диети­ческая терапия назначается совместно со специа­листом — диетологом). Из медикаментозных средств назначают статины в средних и высоких дозах, часто в комбинации с экстракорпоральными процедурами (плазмаферез, иммуносорбция ХС-ЛНП, см. раздел «Экстракорпоральные методы лечения дислипиде-мий»).

Ниже приведены общие принципы наблюдения и лечения больных, страдающих СГХС.

9.5. Общие принципы ведения и лечения больных с СГХС 9.5.1. Дети и взрослые

Дети и взрослые, у которых предполагается диа­гноз «определенная СГХС», должны быть направле­ны к специалисту липидологу-кардиологу для уточ­нения диагноза (по мере возможности, желательно проведение генетической диагностики). Целесообразно обследовать у специалиста всех бли­жайших родственников пациента. ДНК диагностика является наиболее точным и чувствительным мето­дом для постановки диагноза СГХС. С ее помощью можно выявить дефект гена уже в пренатальном периоде на единичных клетках зародыша. Существенным преимуществом ДНК-диагностики является возможность выявления СГХС у детей, у которых еще нет гиперхолестеринемии и тем более ИБС. ДНК-диагностика позволяет начать превен­тивную терапию раннего развития атеросклероза и его осложнений. В постановке диагноза следует пом­нить, что у детей с СГХС в возрасте 11 лет, средний уровень ОХС достигает 7,7 ммоль/л, а ХС-ЛНП

6,0 ммоль/л, в то время как у здоровых детей такого же возраста — 4,7 ммоль/л и 2,8 ммоль/л, соответ­ственно.

Женщины

Женщины в детородном возрасте, которым постав­лен диагноз СГХС, должны быть предупреждены о неблагоприятных последствиях терапии статинами на плод, и они должны тщательно соблюдать адекватные методы контрацепции. В случае беременности терапия статинами немедленно прекращается и женщина должна быть направлена к специалисту липидологу для решения вопроса об альтернативной статинам терапии (плазмаферез, иммуносорбция ЛНП, секвест­ранты желчных кислот). Лечение статинами должно быть прервано по крайней мере за 3 месяца до плани­руемой беременности. Статус СГХС не является про­тивопоказанием для планируемой беременности, однако врачу необходимо обсудить с пациенткой риск наследования дефектного гена у будущего ребенка. Во время беременности лечение статинами и другими гиполипидемическими препаратами (фибраты, эзети-миб, никотиновая кислота) противопоказано из-за возможного риска нарушения внутриутробного разви­тия плода. Кормление грудью не противопоказано больным с СГХС. Единственные препараты, которые разрешено принимать женщинам с СГХС во время кормления грудью - секвестранты желчных кислот (в РФ не зарегистрированы).

Периодичность наблюдения

Больные с СГХС в период подбора терапии долж­ны наблюдаться у врача: в течение первого полугода 1 раз в 2 месяца, в последующем с интервалом 1 раз в 3-6 месяцев, в зависимости от того, насколько адекватно удается контролировать уровни липидов и липопроте-инов. По мере того как состояние больного и его липидный профиль стабилизируются, больного можно приглашать в поликлинику один раз в полгода. Важным аспектом такого наблюдения является оценка профи­ля безопасности проводимой терапии, которая учиты­вает уровни печеночных ферментов - ACT, АЛТ и мышечных ферментов (КФК). Больному также реко­мендуется немедленно сообщать врачу обо всех необычных изменениях в своем состоянии, в частнос­ти, о немотивированной мышечной слабости, болях в мышцах, потемнении цвета мочи. Соблюдение этих правил поможет избежать серьезных побочных эффек­тов (миопатии, рабдомиолиза), которые возможны при приеме высоких доз статинов (см. главу 12.1.).

Оценка риска сердечно-сосудистых
осложнений у больных с СГХС

Больные с СГХС относятся к категории очень высокого риска развития ССЗ и смертельного исхода от них. У таких больных нельзя применять традицион­ные шкалы оценки сердечно-сосудистого риска (NCEP ATP III, PROCAM и SCORE).

Вторичные нарушения липидного обмена

Дислипопротеинемия может быть вторичной, то есть возникать на фоне некоторых заболеваний, гор­мональных нарушений или при приеме ряда препара­тов (Таблица 6). Вторичная ДЛП при отсутствии адекватного лечения, в конечном итоге, ведет к раз­витию и прогрессированию атеросклероза. Вторичные ДЛП часто связаны не только с изменением абсолют­ных уровней липидов и ЛП, но также и с изменения-

ми их качественного состава. При успешном лечении заболеваний, лежащих в основе вторичных ДЛП, показатели липидного спектра крови обычно норма­лизуются без применения гиполипидемических средств. Однако, если вторичная ДЛП сохраняется, несмотря на проводимую этиологическую терапию, то лечить нарушения липидного обмена необходимо как и первичные ДЛП.

Метаболические расстройства У пациентов СД 2 типа даже при отсутствии ИБС

Дислипопротеинемии часто встречаются при СД, уровень ХС-ЛНП должен контролироваться гиполипи-

ожирении, МС и классифицируются как вторичные демическими препаратами. У пациентов с СД 2 типа без

нарушения липидного обмена, которые увеличивают ИБС и других проявлений атеросклероза терапию стати-

риск развития атеросклероза и его осложнений. нами рекомендовано начинать при уровне общего ХС

более 3,5 ммоль/л. При сочетании диабета с ССЗ, тера-

Сахарный диабет 2 типа пию статинами начинают при любом уровне ХС-ЛНП

При СД нарушается не только метаболизм углево- (даже при нормальном) и снижают до концентрации

дов, но и транспорт липидов. Для больных с СД 2 типа менее 2,0 ммоль/л. При выраженной ГТГ (более 4,5

более характерно повышение ТГ, которое обусловлено ммоль/л), сочетающейся с низкой концентрацией

поступлением в кровь избыточного количества СЖК ХС-ЛВП, назначают фибраты с целью снизить уровень

из жировой ткани. В ответ на это в печени усиливается ТГ до целевого значения 1,7 ммоль/л. Нередко липидные

образование ЛОНП. Повышенная секреция в крово- нарушения при СД 2 типа возможно скоррегировать

ток ЛП богатых ТГ (ЛОНП) при подавленном липоли- только при применении комбинированной терапии (см.

зе ведет к развитию выраженной ГТГ. При СД 2 типа главу «Комбинированная терапия»),
так же повышается концентрация атерогенного

ХС-ЛНП. Частицы ЛНП становятся мелкими и плот- Ожирение

ными с повышенным содержанием ХС и более высо- У пациентов, имеющих ожирение (индекс массы тела
кой склонностью к перекисному окислению. 30 кг/м² и более), часто развивается атерогенная ДЛП.
Гликозилированные ЛНП плохо распознаются апо В, На фоне увеличения веса в крови увеличивается концен-
Е-рецепторами печени и медленнее выводятся из кро- трация ТГ и снижается уровень ХС-ЛВП. При ожирении
вотока. Они активно захватываются моноцитами/мак- часто встречается ГЛП IV типа (редко V типа),
рофагами и накапливаются в сосудистой стенке, сти- Параллельно с ростом массы тела из адипоцитов увели-
мулируя процесс атеросклероза. ДЛП при СД 2 типа чивается высвобождение в портальный кровоток СЖК,
нередко сопровождается низкой концентрацией анти- что сопровождается повышением синтеза ЛОНП в пече-
атерогенного ХС-ЛВП. Такие изменения в метаболиз- ни. Этот процесс поддерживается низкой активностью
ме липидов и ЛП особенно выражены после приема периферической ЛПЛ, не способной полноценно рас­
пиши, когда заметно возрастает образование ремнан- шеплять ЛП частицы, богатые ТГ. Содержание общего
тов ХМ и ЛОНП на фоне снижения уровня ХС-ЛВП, ХС часто находится в пределах нормы. Повышение
т.е. развивается атерогенная постпрандиальная ГЛП. массы тела на каждые 10% сопровождается повышением
Установлено, что повышение уровня ХС-ЛНП на 1 уровня общего ХС в плазме крови на 0,3 ммоль/л.
ммоль/л у больных СД 2 типа увеличивает риск развития Особенно заметные проатерогенные нарушения в систе-
ИБС на 55-57%. ме липидного транспорта в виде ГТГ и повышения кон-

центрации апо В встречаются при абдоминальном типе ожирения. Этот тип ожирения определяется методом измерения окружности талии. Если у мужчин она превы­шает 102 см, а у женщин 88 см, то мы имеем дело с абдо­минальным ожирением. По сравнению с подкожным жиром, абдоминальный жир метаболически более акти­вен и представлен гипертрофированными инсулиноре-зистентными адипоцитами.

В основе связи абдоминального ожирения с атероге-незом лежит не только атерогенная ДЛП, но и часто сопутствующие ожирению артериальная гипертония, инсулинорезистентность и другие обменные наруше­ния, которые нередко обозначают как метаболический синдром.

Частичная липодистрофия

Это редкое, чаще наследуемое заболевание, которое обычно встречается у женщин и характеризуется посте­пенной потерей слоя подкожного жира верхней части тела. Происходит перераспределение жировых отложе­ний и наблюдается сильное ожирение нижних конечнос­тей. При липодистрофии развивается ГЛП IV типа (уме­ренная ГТГ из-за повышенного содержания в крови ЛОНП в сочетании с нормальным или сниженным ХС-ЛВП) или V типа (выраженная ГТГ из-за повышен­ного содержания в крови ЛОНП и хиломикрон в сочета­нии с низкой концентрацией ХС-ЛВП). К другим при­знакам заболевания относят: непереносимость глюкозы (предвестник СД), дисфункцию печени и гломеруло-нефрит. Механизм возникновения описанного рас­стройства пока остается неизвестным.

Заболевания почек

Нефротический синдром

Нефротический синдром нередко сопровождается ДЛП. Чаще встречается ГЛП На или Пб типа. Одной из главных причин развития выраженной ГХС является гипоальбуминемия. Выявлена обратная корреляция между содержанием в крови ХС и альбумина. Иногда при нефротическом синдроме обнаруживаются ГЛП IV и V типа. ГТГ обычно появляется при развитии хрони­ческой почечной недостаточности вследствие дефицита фермента ЛПЛ. У пациентов с нефротический синдро­мом уровень антиатерогенного ХС-ЛВП обычно в пре­делах нормы или снижен. Терапия в первую очередь должна быть направлена на основное заболевание, обычно по мере регрессии нефротического синдрома ГЛП исчезает. В тоже время при длительном повыше­нии в крови уровня атерогенных липидов и ЛП возни­кает опасность развития атеросклероза, что требует назначения гиполипидемических средств в зависимос­ти от типа ДЛП.

Хроническая почечная недостаточность,
гемодиализ, трансплантация почек

У пациентов с ХПН ГЛП наблюдается часто. Она обнаруживается даже у пациентов, подвергающихся гемодиализу. При ХПН чаще встречается ГТГ, чем ГХС.

ГТГ развивается в результате нарушения липолиза три-глицеридов ЛПЛ, вследствие подавления ее активности неизвестными факторами, присутствующими в уреми­ческой плазме. У пациентов, находящихся на гемодиали­зе, при применении гиполипидемических препаратов удается восстановить активность периферической ЛПЛ до нормального уровня. Вторичная ГЛП нередко сохра­няется у пациентов после успешной пересадки почки. Чаще встречается повышение уровня ХС-ЛНП и ХС-ЛОНП, т.е. Пб тип ГЛП. Важную роль в происхожде­нии постгрансплантационной атерогенной ГЛП играют назначаемые иммуносупрессоры и стероиды. При всех заболеваниях почек повышается уровень атерогенного ЛП(а), что создает дополнительные трудности в коррек­ции ДЛП у этих больных.

Заболевания печени и желчного пузыря

Вторичная ГЛП при холестазе характеризуется повышенным содержанием в крови общего ХС и ХС-ЛНП. Также встречается умеренная ГТГ и увеличе­ние в крови фосфотидилхолина (лецитина). Отличительной особенностью изменений в спектре ЛП крови у больных с обструктивным заболеванием печени является наличие патологических ЛП - X. Причиной их формирования является дефицит (чаще наследствен­ный) фермента ЛХАТ или избыток субстрата, возникаю­щий из-за обратного всасывания больших количеств лецитина желчи в кровь. Среди клинических признаков холестаза отмечено образование ксантом. Помимо дие­тических ограничений, в частности жиров, лечения основной причины, вызвавшей холестаз, терапия дополняется регулярным проведением плазмафереза, поскольку гиполипидемические препараты при этом состоянии малоэффективны.

Жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени протекает в двух формах - стеатоза печени (или жировой дистрофии печени) и неалкогольного стеатогепатита. Особая роль в патогенезе жировой болезни печени принадлежит ожи­рению, СД 2 типа и нарушениям липидного обмена. Атерогенная ГЛП выявляется у 50%-80% больных с жировой болезнью печени. Причина накопления жира в печени — избыточное поступление в нее СЖК из тонкого кишечника или жировой ткани, либо их активный син­тез непосредственно в гепатоцитах. Следствием этого процесса является чрезмерное образование гепатоцита-ми ЛОНП. У пациентов с жировой болезнью печени в крови определяется выраженная ГТГ, повышение уровня ХС-ЛОНП и снижении концентрации ХС-ЛВП, но редко развивается ГХС.

Гормональные воздействия
Синдром поликистозных яичников

У 50% женщин с синдромом поликистозных яични­ков существенно повышается уровень ТГ и снижается концентрация ХС-ЛВП, возможно, некоторое повыше­ние уровня ХС-ЛНП. Причина ДЛП при синдроме

)

поликистозных яичников неизвестна, вероятно, она обусловлена особенностями гормональных нарушений, сопутствующих этому синдрому.

Гипотиреоз

Известно, что подавление функции щитовидной железы у животных повышает их восприимчивость к экспериментальному атеросклерозу. ГЛП при гипоти­реозе клинически чаще проявляется Па или Пб, редко -III или IV типами. У больных с гипотиреозом возможно снижение уровня ХС-ЛВП. Свыше 20% женщин старше 40 лет с ГХС страдают гипотиреозом. ГЛП при гипоти­реозе носит обратимый характер и исчезает вместе с симптомами заболевания после проведения специфи­ческой терапии. В случаях выраженной ГХС рекоменду­ется проводить терапию статинами.

Алиментарная дислипидемия, алкоголь, курение

Алиментарная ДЛП

Алиментарная ДЛП развивается при избыточном потреблении продуктов, богатых ХС, насыщенными (животными) жирами, легкоусвояемыми углеводами. Количество ХС, поступающего в организм с пищей, влияет на его уровень в крови. Включение в диету продуктов с высоким содержанием ХС вызывает раз­витие атерогенной ГХС. Употребление в пищу вод­ных животных, имеющих панцирь (крабы, кальмары, креветки), вызывает незначительное повышение уровня ХС в крови у здоровых людей. Длительное употребление слишком калорийной (жирной) пищи, является наиболее распространенной причиной раз­вития ДЛП, характеризующейся возрастанием в крови ТГ и снижением концентрации ХС-ЛВП. Избыточное потребление пищи, богатой легкоусвоя­емыми углеводами, может стать причиной развития ГТГ. Сложные углеводы, по сравнению с глюкозой, в гораздо меньшей степени влияют на повышение уровня ТГ. На фоне углеводной диеты возможно сни­жение уровня ХС-ЛВП и апобелка A-I.

Алкоголь

Избыточное употребление алкоголя может вызывать ожирение, АГ, жировую дистрофию печени и оказывать негативное влияние на обмен липидов и ЛП. Для ДЛП, вызыванной злоупотреблением алкоголя, характерна ГТГ (как правило, IVтипа), но у 40% развивается ГЛП V типа. Уровень ТГ может повышаться даже при употреб­лении умеренных доз алкоголя. Гипертриглицери-демический эффект алкоголя наиболее отчетливо прояв­ляется у лиц, уже страдающих IV типом первичной ГЛП, и усиливается при сопутствующем потреблении насы­щенных жиров. Этанол, окислясь в печени, способствует усилению синтеза СЖК, участвующих в образовании ТГ. После прекращения приема алкоголя концентрация ТГ быстро снижается. Улиц, потребляющих алкоголь в низ­ких и умеренных дозах, повышается концентрация ХС-ЛВП. Высказывается предположение о целесообраз-

ности «умеренного» потребления алкоголя в качестве профилактического средства против атеросклероза. Однако понятие «умеренного» употребления алкоголя часто понимается по-разному. В России из-за высокой распространенности злоупотребления спирными напит­ками рекомендовать прием даже умеренных доз алкоголя для профилактики атеросклероза нужно очень осторож­но, с учетом характерологических особенностей личнос­ти больного, его социального статуса и целого ряда дру­гих моментов.

Курение

Большая часть курильщиков имеет гиперхолестери-немию. У некоторых отмечено повышение уровня ТГ. При курении усиливаются процессы перекисного окис­ления ЛНП. Перекисно-модифицированные ЛНП при­обретают более высокий атерогенный потенциал, оказы­вая цитотоксическое действие на артериальную стенку и способствуя развитию атеросклероза. У курильщиков существенно снижается уровень ХС-ЛВП. Отказ от куре­ния увеличивает концентрацию ХС-ЛВП на 0,2 ммоль/л в течение последующих 30 дней.

10.6. Сердечно-сосудистые препараты и липиды

Ряд лекарственных средств способен вызывать появ­ление или обострение уже имеющихся гиперлипидеми-ческих расстройств.

Тиазидные диуретики(хлорталидон или гидрохлорти-азид, гипотиазид) при длительном применении могут умеренно повысить уровни ТГ, ХС-ЛОНП и ХС-ЛНП. Они не влияют на уровень ХС-ЛВП. Однако у больных СД атерогенный эффект тиазидных диуретиков может быть более выраженным и включать в себя снижение уровня ХС-ЛВП. Спиронолактон и индапамид не влия­ют на метаболизм липидов и углеводов, даже у больных СД.

Длительное прием бета-адреноблокаторов (БАБ)без внутренней симпатомиметической активности (ВСА) может повысить уровень ТГ на 15-30% за счет усиленно­го образования ЛОНП и снизить концентрацию ХС-ЛВП на 6-8%. БАБ более заметно влияют на уровень ТГ у пациентов с уже имеющейся ГТГ. Достоверных данных о действии БАБ без ВСА на уровни общего ХС и ХС-ЛНП не имеется. БАБ с ВСА не оказывают существенного влияния на уровни ТГ и ХС-ЛВП. Длительная терапия неселективными «классическими» БАБ (пропронолол), как и некоторыми селективные БАБ (атенолол) может повысить уровни атерогенных фракций липидов крови и снизить уровень ХС-ЛВП.

Антагонисты кальцияне оказывают влияния на липид-ный профиль плазмы крови.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) нейтральны в отношении липидов плазмы,или в незначительной степени могут снижать уровни ОХС и ТГ у больных СД.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов II типа (БРА)метаболически нейтральны по влиянию на липидный спектр крови.