Принципы и методы лечения. Противотуберкулезные препараты. Класификация. Механизм действия.

Регистрация больных туберкулезом осуществляется по 3 категориям:

I (первая) категория – все новые случаи легочного и внелегочного туберкулеза с бактериовыделением или без бактериовыделения;

II (вторая) категория – повторные случаи туберкулеза («рецидив», «неудача лечения», «лечение после перерыва», «другие»);

IV (четвертая) категория – случаи туберкулеза с лабораторно подтвержденным МЛУ ТБ и ШЛУ ТБ, с ПР ТБ с исходом «неудача лечения» в режимах I, II, и IV категорий.

Различают следующие типы больных туберкулезом:

новый случай – больной, никогда ранее не принимавший ПТП или принимавший их менее одного месяца;

рецидив – это больной, ранее получивший лечение ПТП первого ряда с исходом «вылечен» или «лечение завершено», но у которого в последующем установлено бактериовыделение;

неудача лечения – больной после неэффективного первого или повторного курса лечения ПТП первого ряда;

лечение после перерыва – больной с положительным результатом микроскопии мазка мокроты, возобновляющий лечение после перерыва длительностью 2 и более месяцев;

переведен – больной, прибывший для лечения или продолжения лечения из другого учреждения с ТБ-09 и/или выпиской из амбулаторной карты или истории болезни, где он был зарегистрирован как больной туберкулезом. По завершению лечения его исход направляется в ПТО первичной регистрации;

другие – все повторные случаи туберкулеза, которые не подходят к вышеперечисленным типам (легочный туберкулез без бактериовыделения и внелегочный туберкулез). Каждый такой случай требует гистологического и/или бактериологического подтверждения.

Лечение больных туберкулезом проводится непрерывно в два этапа:

первый этап – интенсивная фаза в стационаре, в последующем, после достижения конверсии мазка, продолжается в амбулаторных условиях;

больные без бактериовыделения изначально направляются на лечениев амбулаторных, санаторных, а также в стационарозамещающих условиях по решению централизованной врачебно-консультативной комиссии (далее –ЦВКК);

второй этап – поддерживающая фаза, проводится в амбулаторных, санаторных или стационарозамещающих условиях. Проведение поддерживающей фазы лечения в стационаре по клиническим и социальным показаниям решается ЦВКК.

Лечение больных туберкулезом, в том числе контроль приёма всех предписанных лекарственных средств, проводится под непосредственным наблюдением квалифицированного медицинского работника. С больным до начала лечения проводится беседа о необходимости приема назначаемых ПТП с последующим подписанием информированного согласия (ТБ 14).

В процессе лечения больные ежемесячно взвешиваются, и осуществляется коррекция дозировок ПТП.

До начала лечения женщины фертильного возраста информируются о нежелательности беременности в период прохождения курса химиотерапии ПТП и об эффективных методах контрацепции.

Лечение больных I категории: интенсив- 2-4HRZE(S)

поддержка- 4-7H3R3 или HR(ежедневно)

Лечение больных II категории: интенсив - 3-5 HRZE2S(через 2 мес отменаS )

поддержка- 5HRE или H3R3E3

2 категория: интенсивная фаза проводится в сроки от трех до пяти месяцев, в зависимости от тяжести и распространенности туберкулезного процесса. До начала лечения проводится культуральное исследование мокроты с ТЛЧ;

лечение проводится пятью ПТП в течение двух месяцев: изониазидом (H), рифампицином (R), пиразинамидом (Z), этамбутолом (E) и стрептомицином (S) в соответствующих весу дозировках. Затем лечение продолжается четырьмя ПТП: изониазидом (H), рифампицином (R), пиразинамидом (Z), этамбутолом (E), без стрептомицина;

по окончании трех месяцев перевод больного на поддерживающую фазу лечения возможен в случае отрицательного результата двукратного исследования мазка мокроты на МБТ;

если к концу третьего месяца мазок остается положительным, то повторно проводится ТЛЧ и интенсивная фаза продлевается еще на один месяц;

при получении отрицательного результата двукратного исследования мазка мокроты в конце четвертого месяца больной переводится на поддерживающую фазу лечения;

если в конце четвертого месяца мазок остается положительным, то интенсивная фаза продлевается еще на один месяц;

при получении отрицательного результата двукратного исследования мазка мокроты в конце пятого месяца больной переводится на поддерживающую фазу лечения;

если в конце пятого месяца мазок остается положительным, то больному определяется исход «Неудача лечения» и он перерегистрируется в категорию IV;

если результаты ТЛЧ подтверждают наличие МЛУ ТБ, то независимо от эффективности получаемого режима лечения по II категории, больной перерегистрируется в категорию IV и исход его лечения определяется как «Переведен в категорию IV»;

поддерживающая фаза проводится в течение пяти месяцев в интермиттирующем (3 раза в неделю) или ежедневном режиме тремя ПТП – изониазидом (H), рифампицином (R) и этамбутолом (Е);

Схемы лечения туберкулеза у детей и подростков аналогичны схемам лечения для взрослых.

Общая продолжительность лечения детей с милиарным туберкулезом, туберкулезным менингитом и костно-суставным туберкулезом составляет 12 месяцев: для больных I категории интенсивная фаза проводится до 4 месяцев, поддерживающая фаза - до 8 месяцев; для больных II категории интенсивная фаза - до 5 месяцев, поддерживающая фаза - до 7 месяцев.

В схеме лечения детей стрептомицин используется только при туберкулезном менингите и в режиме лечения II категории в течение первых 2-х месяцев.

Исходы лечения больных туберкулезом:

вылечен – результаты бактериоскопии мокроты отрицательные в конце лечения и, по меньшей мере, при одном предыдущем исследовании;

лечение завершено – больной принял все предписанные дозы ПТП за намеченный период времени, но не отвечает критериям «вылечен» или «неудача лечения»;

неудача лечения – у больного:

умер – больной умер во время лечения, независимо от причины смерти;

нарушение режима – больной прервал лечение на два и более месяцев;

переведен – больной, выбывший для назначения или продолжения противотуберкулезного лечения в другое учреждение с ТБ-09 и выпиской из медицинской карты стационарного или амбулаторного больного;

переведен в категорию IV – больной с лабораторно подтвержденным МЛУ/ШЛУ ТБ, больной с подозрением на МЛУ/ШЛУ ТБ при внелегочном туберкулезе и больной ребенок из контакта с МЛУ ТБ без бактериовыделения.

Лечение туберкулеза 1 категории

1) интенсивная фаза проводится в сроки от двух до четырех месяцев, в зависимости от тяжести и распространенности туберкулезного процесса. До начала лечения проводится культуральное исследование мокроты с постановкой теста лекарственной чувствительности (далее – ТЛЧ) микобактерий туберкулеза к ПТП;

2) лечение проводится четырьмя ПТП: изониазидом (H), рифампицином (R), пиразинамидом (Z) и этамбутолом (E) или стрептомицином (S) в соответствующих весу дозировках, причем приоритет отдается этамбутолу. Стрептомицин используется не более 2 месяцев;

3) по окончании двух месяцев перевод на поддерживающую фазу лечения возможен в случае отрицательного результата двукратного исследования мазка мокроты на МБТ;

4) если к концу второго месяца мазок остается положительным - повторно проводятся культуральные исследования на твердых и жидких средах с постановкой ТЛЧ и интенсивная фаза продлевается еще на один месяц;

5) при получении отрицательного результата двукратного исследования мазка мокроты в конце третьего месяца больной переводится на поддерживающую фазу лечения;

6) если в конце третьего месяца мазок остается положительным, интенсивная фаза продлевается еще на один месяц;

7) при получении отрицательного результата двукратного исследования мазка мокроты в конце четвертого месяца больной переводится на поддерживающую фазу лечения;

8) если в конце четвертого месяца лечения мазок мокроты остается положительным или у больного возобновилось бактериовыделение, выставляется исход «Неудача лечения»;

9) при сохраненной чувствительности МБТ к ПТП первого ряда больной перерегистрируется для лечения в режиме II категории. При наличии подтвержденной полирезистентности переводится в категорию IV для лечения ПТП второго ряда, и исход его лечения определяется как «Переведен в категорию IV»;

10) если у больного подтвержденный МЛУ ТБ и ШЛУ ТБ, то, независимо от эффективности режима I категории, он переводится в категорию IV и исход его лечения определяется как «Переведен в категорию IV»;

11) поддерживающая фаза проводится в течение четырех месяцев в интермиттирующем (3 раза в неделю) или ежедневном режиме двумя препаратами – изониазидом (H) и рифампицином (R);

12) при выявлении монорезистентности к изониазиду до начала лечения, поддерживающая фаза проводится с добавлением этамбутола;

13) больным с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ поддерживающая фаза проводится в ежедневном режиме;

14) при тяжелых случаях заболевания поддерживающая фаза может быть продлена до семи месяцев в ежедневном или интермиттирующем режиме.

остается положительным результат микроскопии мокроты к концу интенсивной фазы лечения при сохраненной чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину, при отсутствии данных ТЛЧ и при полирезистентности;

возобновляется бактериовыделение после конверсии мазка мокроты;

исходно отрицательный результат микроскопии стал положительным к концу интенсивной фазы лечения при сохраненной чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину, при отсутствии данных ТЛЧ и при полирезистентности;

Лечение по IV режиму. МЛУ ТБпроводится в течение 8-12 месяцев, до получения двух отрицательных результатов посева. Стандартная схема лечения по IV режиму:

Cm/Km/Am + Ofx (Lfx) + Eto (Pto) + Cs + Z + PAS;

Поддержка- убираем аминогликозиды 12 мес.( общий курс 20-24 мес)

по ШЛУ ТБ проводится в течение 12-15 месяцев, до получения четырех отрицательных результатов посева. Стандартная схема лечения ШЛУ ТБ:

Z (E) + Cm/Km/Am + Mfx + Eto/Pto + Cs + PAS + Amx-Clv + Clr;

Lfx (Ofx) + Pto (Eto) + Cs + PAS.

Поддерживающая фаза лечения ШЛУ ТБ– 15-18 месяцев. Стандартная схема лечения:

Мfx + Cs + Eto/Pto + PAS + Amx-Clv+ Clr;

Общий курс при ШЛУ ТБ( 27-33 мес)

Противотуберкулезные препараты подразделяют на основные и резервные. Основные препараты (препараты первого ряда): изониазид (Н), рифампицин (R), этамбутол (Е), стрептомицин (S), пиразинамид (Z). Их назначают в виде отдельных или комбинированных лекарственных форм. Резервные препараты (препараты второго ряда): тиоацетозон (Т), протионамид (Pt), (этионамид (Et), канамицин (К), амикацин (А), капреомицин (Сар), циклосерин (Cs), рифабутин (Rb), ПАСК (PAS), фторхинолоны (Fq).

Изониазид

Механизм действия

Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость.

Нежелательные реакции

Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита. Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения, сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (2 раза в течение первого месяца, а затем ежемесячно).

Нервная система: периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.

Эндокринная система: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.

Рифампицин

Механизм действия: Обладает бактерицидным эффектом, является специфическим ингибитором синтеза РНК.

Нежелательные реакции

ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).

Печень: повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови; редко - лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими гепатотоксичными препаратами.

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением.

Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боль в костях (чаще развиваются при нерегулярном приеме).

Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).

Почки: обратимая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Пиразинамид - синтетический ПТП.

Механизм действия: Оказывает слабое бактерицидное действие на M.tuberculosis, но выраженное «стерилизующее» действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, в том числе располагающиеся вне- и внутриклеточно. На персистирующие формы наибольший эффект оказывает в кислой среде. Точный механизм действия не установлен.

Нежелательные реакции

ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота.

Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие суставы); порфирия.

Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность.

Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией.

Другие: лекарственная лихорадка, дизурия.

Этамбутол

Этамбутол - синтетический ПТП.

Механизм действия: Активность этамбутола связана с ингибированием ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки микобактерий. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается через 1-2 дня.

Нежелательные реакции

Нервная система: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии, парестезии, депрессия.

ЖКТ: тошнота, рвота.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты.

Главной и, возможно, наиболее серьезной побочной реакцией является прогрессирующая потеря зрения, обусловленная ретробульбарным невритом.

Стрептомицин — антибиотик широкого спектра действия, продуцируется Streptomyces griseus, принадлежит к семейству аминогликозидов, является бактерицидным в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий. Фармакологические свойства. Стрептомицин подавляет синтез белка бактерий. МВТ быстро становятся устойчивыми к стрептомицину, если препарат используется как монотерапия. Однако когда стрептомицин назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин), то становится бактерицидным и предотвращает появление резистентных МВТ.

Основные побочные реакции: кожная гиперчувствительность и ототоксичность (повреждение восьмого краниального нерва). Из других побочных эффектов практическое значение имеют: ангионевротический отек, эозинофилия, сывороточная болезнь. Реже возникают гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Кожные реакции — сыпи и лихорадка обычно возникают на 2-3 нед применения стрептомицина. Появление головокружений свидетельствует о повреждении вестибулярного и слухового аппаратов. Явления начинаются внезапно, в острой форме могут сопровождаться рвотой. Неустойчивое равновесие заметнее в темноте. При осмотре глаз можно выявить нистагм. Если появились симптомы повреждения вестибулярного и слухового аппаратов, лечение стрептомицином должно быть немедленно остановлено. Повреждение нерва может не восстановиться, если при появлении побочных реакций препарат не отменить. Побочные реакции исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Глухота наступает чрезвычайно редко.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ II РЯДА

Циклосерин

Механизм действия: Является конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.

Нежелательные реакции

ЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций при лечении циклосерином и могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях - нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги.

ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.

Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз.

Этионамид и протионамид

Этионамид и протионамид - близкие по структуре синтетические препараты, являются производными изоникотиновой кислоты. Протионамид несколько лучше переносится.

Механизм действия: Оказывают бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним.

Нежелательные реакции

ЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота.

ЦНС: сонливость, галлюцинации, депрессия.

Печень: гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.

Капреомицин

Природный АМП полипептидной структуры.

Механизм действия: Капреомицин оказывает бактериостатическое действие.

Нежелательные реакции

Почки: почечная недостаточность.

Ототоксичность: звон в ушах, ослабление слуха.

ЦНС: головокружение, нервно-мышечная блокада.

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия.