И терапии химических зависимостей

В настоящее время общепризнана сложная био-социо-генетико-духовная природа заболеваний, связанных с зависимостями. Предполагается, что в структуре наркона­правленного поведения, конечная цель которого — восстановление и поддержание го-меостаза, имеются социальный и биологический (в том числе и генетический) компо­ненты, а в преморбиде алкогольной зависимости или наркомании очень важна индиви­дуальная конституция, отражающая сомато-эндокринный фон человека (Пятницкая, 1974; Москаленко, 2001). Еще Э. Кречмер обнаружил корреляцию между особенностями струк­туры тела и пищевыми предпочтениями человека. Но что первично, а что вторично в вопросе пищевых предпочтений человека?

Биохимическая энзимология прочно заняла свое место в фундаментально-приклад­ной науке о зависимостях — аддиктологии. Известно также, что механизмы многих забо­леваний могут быть поняты через биохимические изменения. Более того, изменения поведения ферментов (ферментопатии) представляют то звено патогенеза, которое либо объединяет разные патологии (их общий радикал), либо отличает различные специфи­ческие случаи (Чернобровкина, 2005).

По сути, все клинические состояния при заболеваниях, связанных с зависимостями, это обратимые или необратимые нарушения, «сбои» в функционировании отдельных энзимов (ферментов), энзимных комплексов и их концентрационных соотношений. Так, описаны биохимическая синдромология абстинентного состояния, биохимические меха­низмы аверсивного состояния, толерантности, биохимия влечения, биохимия органопа-тологии. Все эти феномены отражают процессы физиологической (биохимической) адап­тации отдельной системы или организма в целом к экстремальным условиям, в которых пребывает организм наркозависимого: это стрессы разовой или хронической интоксика­ции, стресс влечения, стресс отмены предпочитаемого препарата, стресс реадаптации.

В описаниях молекулярной сущности наркологических заболеваний, данных многи­ми авторами, общий радикал, во-первых, биохимический по своей природе и, во-вто­рых, имеет физиологическую и патофизиологическую сущность. Физиологическая сущ­ность— это потребностное поведение. Патофизиологическая составляющая сводится к нарушению эндоэкологии, что определяется смещенным относительно нормы состоя­нием концентрационного и функционального баланса биомолекул. Неслучайно поэто­му в определениях наркологических заболеваний на одно из первых мест разными спе­циалистами выдвигается определение зависимости как состояния нарушенной адапта­ции, хронической интоксикации, хронического химического стресса, состояния экологического (метаболического) неблагополучия, эндотоксикоза (Кершенгольц, Иль­ина, 1998). Неслучайно, по-видимому, сторонниками метаболитной концепции зависи­мости и метаболитной терапии алкоголизма были и являются видные отечественные

Подходы к метаболитной и энзимной терапии в наркологии

ученые, биохимики и фармакологи: академик Ю. М. Островский, профессора А. Е. Ус­пенский, А. Е. Сытинский, И. А. Комиссарова. Каждый из них ставил вопрос: можно ли и каким образом биохимию предпочтения к алкоголю перевести в биохимию предпочте­ния, например, к воде? И каковы причинно-следственные связи в конфликтной ситуа­ции: стрессовая ситуация провоцирует потребление алкоголя или наоборот? Мы также считаем, что необходимо прицельно обсудить вопросы взаимоотношения культуры питания, диетики как науки и алкогольной зависимости с точки зрения участия эндо- и экзоэкологии в проблемах здоровья населения.

Болезни химической зависимости имеют циклический, рецидивирующий характер. Но причины и продолжительность рецидивов не определяются однозначно. Их частота (периодичность) и тяжесть непредсказуемы и плохо прогнозируемы, что отчасти разо­ружает врача и определяет высокий риск безуспешности в работе с наркозависимым. Необходимо знание объективных критериев-предвестников срыва ремиссии или степе­ни ее устойчивости. Для этого надо четко представлять сценарий молекулярных пере­строек в организме, приводящих к патологической потребности в алкоголе, несдержива­емой никакими волевыми усилиями личности больного.

Нам представляется, что концепция эндотоксшоза — одна из наиболее подходящих для воплощения идеи общего знаменателя разнообразных нозологии, включая и заболе­вания наркологического профиля (Артемчук, 2004). Согласно этой концепции, яды экзо­генного или эндогенного происхождения вмешиваются в работу метаболитных депо и в архитектонику метаболитных качелей, что представляет собой движущие механизмы возникновения и становления потребностного поведения и состояний зависимости, на­пример зависимости от алкоголя и различных наркотиков.

Рис.6

Решение проблемы наркотической зависимости как влечения к наркотику и как раз­новидности потребностного поведения с позиции теории эндоэкологии упирается в нание биохимии обмена, балансных отношений субстратов-метаболитов, биохимии

Алкоголизм (алкогольная зависимость и алкогольная болезнь)

фермент-субстратных взаимоотношений в актах потребностного поведения. По мне­нию специалистов по вопросам питания и сторонников метаболитной концепции влече­ния к потреблению ПАВ, очевидно, что организм как саморегулирующаяся система реализует свое потребностное поведение целенаправленно, т. е. на результат, а имен­но — на добычу субстрата, необходимого для закрытия какой-либо «ниши» или для выравнивания гомеостатических весов-качелей, пополнения истощающихся депо суб­стратов, медиаторов и т. д. Это положение подтверждается (воспроизводится) и в мо­дельных опытах с животными при изучении их пищедобывающего поведения, а также в экспериментах с пищевой нагрузкой на людях-добровольцах. Так, было показано, что при обнаружении интерорецепторами т. н. метаболического неблагополучия, живот­ные сами добровольно меняют рацион (Конышев, 1985).

Известна неспецифичность феномена метаболического неблагополучия, которое развивается, например, после облучения, голодания, стрессов, при некоторых психиче­ских расстройствах и заболеваниях. При злоупотреблении ПАВ также описан метаболи­ческий дисбаланс и хронический метаболический стресс (Кершенгольц, Ильина, 1998) с формированием нового «наркоманического» гомеостаза. С другой стороны, встает во­прос: почему при лишении человека привычного ПАВ (в состоянии отмены ПАВ) у зависимых меняется отношение к еде, противоположному полу, меняется эмоциональ­ное настроение, поведение, сон и т. д.? Не потому ли, что задействованы одинаковые (одни и те же) нейрохимические процессы в подкрепляющих центрах, участвующих в формировании и реализации многих потребностных мотиваций? И метаболическое не­благополучие (дефицит субстратов или голодание рецепторов) в этих центрах может вызывать неспецифические (разлитого характера) последствия.

Иаркоманический гомеостаз подразумевает становление и закрепление новых со­отношений метаболитов и изменение всей архитектоники метаболизма у зависимых от ПАВ людей на новых — надфизиологическом (или предпатологическом), а затем патоло­гическом уровнях. В начале наркотизации перестройки компонентов гомеостаза пред­ставляют собой приспособительный, адаптационный ответ организма на смещенное окислительно-восстановительное состояние клеток и всего организма в целом. Новый гомеостаз может рассматриваться как следствие адаптации организма к систематичес­кой нагрузке ПАВ, итог индуцированных ПАВ перестроек саногенетических, детоксици-рующих реакций ввиду потребности в ускоренном выведении из организма чужерод­ных веществ и их метаболитов. Новый «иаркоманический» гомеостаз — это новый уро­вень эндоэкологии и одновременно — причина и движущий механизм периодически обостряющегося патологического влечения.

Поскольку цель адаптации на биохимическом уровне — компенсация каких-то суб­стратных сдвигов и потерь и предотвращение или нивелирование соответствующих фун­кциональных перестроек, превышающих нормальные физиологические колебания, то очевидно, что в процессе адаптации принимают участие ферменты, задействованные в обороте или транспорте этих субстратов (метаболитов, компонентов гомеостаза). В та­ком случае средствами купирования нарушенной адаптации могут быть как сами суб­страты, пребывающие в дефиците, так и ферменты, участвующие в их обороте (транс­порте). Отсюда берут свое происхождение метаболитная и ферментная терапия. И это один практически важный вывод. Второй важный для наркологии вывод состоит в том, что принцип заместительной терапии не порочен сам по себе. Он имеет право на суще­ствование, т. к. оправдан биологически. И дискуссия по этому вопросу должна вестись с критических, но не с негативистских позиций, и не по отношению к понятиям «замести­тель» и «терапия», а только по отношению к природе предлагаемого заместителя ПАВ.

Подходы к мегаболитной и энзимной терапии в наркологии

Таким образом, в основе влечения к ПАВ может лежать бессознательное стремле­ние, с одной стороны, повторить подкрепляющий позитивные эмоции эффект ПАВ, а с другой — вернуться в нормальное метаболическое (гомеостатическое. онтогенетиче­ски запрограммированное) состояние, которое было смешено под влиянием употребле­ния ПАВ, а затем повторно нарушено при его отмене (Ашмарин, Королева, 2004). Нельзя исключить, что, подобно тому, как в процессе онтогенеза организм приобретает и хра­нит полезную информацию об особенностях питания и передает ее по наследству из поколения в поколение, так и при употреблении ПАВ путем изменения экспрессии ге­нов запоминается факт контакта с экзогенным субстратом. Здесь подключаются и фер­менты, и иммунокомпетентные клетки-антитела. В экспериментальных и медико-генетиче­ских исследованиях приводятся многочисленные доказательства подобного механизма.

Известно, что животные сами способны контролировать и выбирать пищу с опти­мальным содержанием не только строительных, но и энергетических компонентов (Скуга-ревский, Скугаревская, 2004). Но при этом физиологи установили, что саморегулирую­щееся поведение у здорового и у наркозависимого, как условнорефлекторный процесс, в свою очередь, имеет форму квантированных пачкообразных стимулов, изменяющихся под влиянием экологии (Анохин. 1948; Раевский, 2002). Именно биохимическая эколо­гия диктует избирательные объединения тех или иных структур организма в жизненно важных функциональных системах. Они называются осцилля торными депо-системами или метаболитными качелями (Тараненко, 2000).

Таблица б

Ведущие биохимические признаки наркоманического гомеостаза

(профили энзимограмм крови) с учетом клинического патоморфоза

и динамических фаз алкогольной болезни

Формы	Начальная стадия	Развернутая компенсаторная стадия	Терминальная декомпенсированная стадия
Кардиаль-ная форма	Преходящие коле­бания активности КФК	Стойкие изменения активнос­ти КФК,ACT, ЛДГ, уровня К* и липидов	Стойкие изменения активнос­ти КФК,ЛДГ, уровня К+. ли­пидов
Гепатиче-ская форма	Преходящая гипер-ферментемия ГГТ, ACT, АЛТ и уровня мочевой кислоты	Более устойчивые в динами­ке гиперактивность фер­ментов печеночного спект­ра и нарушения соотношения липидов со снижением индек­са атерогенности (ИА)	Стойкие ферментопатии, характерные для синдрома ци­толиза и гипофункции печени. Изменение показателей липид-ного, пигментного, азотистого, пуринового обмена.
Гепато-кардиадь-ная форма	Преходящая гипер-ферментемия ГГТ, ACT, АЛТ и измене­ние уровня мочевой кислоты	Стойкая гиперферментемия КФК,печеночных ферментов, дислипидемия с повышени­ем ИА	Разнонаправленные измене­ния активности КФК. ACT. АЛТ, повышение активности гдг. Дислипидемии. характерные для склерогенной формы ИБС
Энцефало-патическая форма	Относительная ги- по ферме п тем и я ПТ. появление в кро­ви мозгового изо-фермента КФК-ВВ	Стойкая и значительная ги­перферментемия КФК-ВВ, изменение уровня фосфоли-пидов	Сниженная активностьГГТ. липидемия и «утечка» мозго­вой фракции КФК

Алкоголизм (алкогольная зависимость и алкогольная болезнь)

Существуют аргументы в пользу аналогичного механизма, обеспечивающего спо­собность подсознательно выбирать пищу, и у человека. Эта система эволюционно за­креплена в онтогенезе млекопитающих, и, хотя выбор еды человеком всегда осуществля­ется в зависимости от условий жизни и от возраста, при этом используется резерв био­логической памяти (Андяржанова, Ойя, Сарансаари, Раевский, 2004).

Таким образом, теоретически вероятно, что у наркологических больных энзимоте-рапия может использоваться для восстановления экзо-эндоэкологических взаимоотно­шений, нарушенных в результате стресса систематической интоксикации организма и в ситуациях стресса синдрома отмены. Рассматривая пути и характер нарушения экзо-эндоэкологического равновесия у зависимых от ПАВ, отметим следующие биохимиче­ские метаболические перестройки и поломки, служащие основанием для энзимной и метаболитной коррекции: 1) оксидативный стресс (вызван смещением редокс-баланса при НАД(Ф)-зависимом окислении ПАВ; 2) гипоксия, вызванная конкуренцией за кис­лород; 3) минеральный дисбаланс; 4) дефицит витаминов группы В; 5) накопление про­дуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ); 6) сдвиг соотношения лактат/пируват; 7) сдвиг соотношения р-оксимасляная кислота/лейцин; 8) дисгармоничное соотноше­ние АДГ/АльДГ; 9) гистаминемия (абсолютная или относительная); 10) дислипидемия; 11) кетоацидоз; 12) гипер- или гипогликемия; 13) гиперурикемия; 14) снижение уровня эндогенного этанола (ЭЭ); 16) снижение уровня эндогенного ацетальдегида (ЭАЦА); 17) истощение депо катехоламинов (наряду со снижением их в циркулирующем русле).

Основанием для метаболитной терапии (аргументом важности поддержания гомео-стаза) могут быть также встречающиеся в клинической практике устойчивая резистент­ность к традиционным методам лечения и острые психозы как осложнения неадекватно примененной инфузионной терапии. Причина таких осложнений — назначение различ­ных нейролептиков и их бессвязных сочетаний (например, назначение трициклических антидепрессантов и других холинолитиков). Для выведения из этих состояний использу­ются: массивное введение ноотропов, витаминотерапия, форсированный диурез, дезин­токсикация плазмаферезом.

Все вышеперечисленные биохимические следствия острых или хронических эффек­тов ПАВ в организме имеют диагностическое и прогностическое значение, а также пред­ставляют собой элементы некоего нового гомеостаза (наркоманического гомеостаза), питающего (поддерживающего) патологическую доминанту — влечение к ПАВ.

Исходя из нейрометаболической концепции механизма формирования зависимо­сти от ПАВ, изложенной в работах зарубежных и отечественных авторов, ПАВ наруша­ют все процессы генерации и передачи на расстояние тормозящих и возбуждающих импульсов на уровне синаптических образований нервной системы. Восстановление нарушенного баланса нейроактивных субстратов — один из альтернативных путей тера­певтического вмешательства.

Главная цель при этом — восстановить равновесие и перевести организм на соот­ветствующий уровень адаптации, чтобы не допустить срыва ремиссии или развития коморбидной патологии. Но нельзя забывать, что медикаментозная терапия может до­полнительно менять гомеостаз. Поэтому важно максимально щадящими для организма средствами восстановить нарушенное ПАВ равновесие в экосистеме и предотвратить развитие психоза и других осложнений в результате эндотоксикоза.

Вероятно, можно попытаться «гасить» диспропорциональные и дефицитарные состояния самими субстратами или их предшественниками, или ферментами, способ­ными отрегулировать процессы эндогенного синтеза и утилизации и скорректировать баланс.

Подходы к метаболитной и энзимной терапии в наркологии