Иммунопатология 2-го типа. Механизмы цитолиза. Иммунные гемолитические анемии.

Иммунопатологические реакции 2-го типа развиваются по цитотоксическому механизму. Его суть сводится образованию фиксированных иммунных комплексов (антиген-антитело) на поверхности клеток организма человека (чаще всего – на клетках крови). Фиксированные иммунные комплексы могут быть первичными – антиген является собственной молекулой клетки, или вторичными – антиген имеет чужеродное происхождение, но он может быть способен к неспецифической сорбции на мембране клеток. Такие фиксированные иммунные комплексы способны активировать факторы видового иммунитета, которые и являются собственно механизмом цитолиза – разрушения клеток. К механизмам цитолиза при цитотоксических иммунопатологических реакциях относятся:

1) система комплемента, активируемая по классическому пути,

2) нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз,

3) контактный киллингNK-лимфоцитов.

При массовом разрушении клеток возникают патологические признаки, связанные с резким снижением функции, выполняемых разрушающимися клетками. Так, по данному механизму развиваются аутоиммунные гемолитические анемии (разрушение эритроцитов), аутоиммунные тромбоцитопении (разрушение тромбоцитов), аутоиммунные нейтропении (разрушение нейтрофилов) и др.заболевания.

Причинами цитотоксического типа иммунопатологических реакций могут быть:

1) хронические и острые вирусные и бактериальные инфекции. В этом случае в циркулирующую кровь поступает значительное количество микробных антигенов, способных к неспецифической сорбции на поверхности клеток крови. Иммунный ответ в этом случае развивается в отношении микроорганизма – возбудителя инфекции, но поскольку иммунные комплексы фиксированы на клетках, то они становятся объектом разрушения;

2) переливание крови при несовпадении пары донор – реципиент по группе или резус-фактору;

3) изменения цитоплазматической мембраны клеток крови вследствие различных воздействий (включая физико-химические, травматические и биологические), приводящие к образованию неоантигенов, распознаваемых иммунной системой и приводящих к развитию иммунного ответа с разрушением соответствующих клеток;

4) поступление в организм химических веществ, включая лекарственные препараты, которые являясь гаптенами, способны после связывания с мембраной клеток приобретать антигенные свойства и инициировать иммунный ответ.

Наиболее частым проявлением цитотоксического механизма иммунопатологии является аутоиммунная гемолитическая анемия. Частота поражения эритроцитов связана с отсутствием у этих клеток способности к репарации и отсутствием устойчивости к действию комплемента, характерной для ядросодержащих клеток. Клинически эта группа заболеваний сопровождается снижением числа эритроцитов и гемоглобина в крови, признаками гипоксии, увеличением селезенки и печени и другими признаками.

Различают внесосудистый иммунный гемолиз и внутрисос. иммунный гемолиз. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги, внутрисосудистого - антитела. Макрофаги несут рецепторы к Fc-фрагменту IgG1 и IgG3, поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов - отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG, и C3b.

Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при +37°С.

Эффекторами внутрисосудистого аутоиммунного гемолиза в большинстве случаев являются IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM, находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноатакующегокомлекса на поверхности эритроцитов. Формирование мембраноатакующего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°С. Присутствие холодовых антител приводит к тому, что в ответ на общее переохлаждение (или употребление холодной пищи или напитков) возникают два вида патологических реакций - акроцианоз и гемолиз. В редких случаях внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG.

Основной метод диагностики аутоиммунных гемолитических анемий – проба Кумбса. В основе ее лежит способность антител, специфичных к IgG или компонентам комплемента (особенно к С3), агглютинировать эритроциты, покрытые IgG или С3. В редких случаях на поверхности эритроцитов не обнаруживают ни IgG, ни комплемента (иммунная гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса). В некоторых случаях бывает необходимо выявить антитела в сыворотке больного по ее реакции с нормальными эритроцитами. IgM-антитела (обычно – это холодовые антитела) выявляют на основании агглютинации эритроцитов взрослого или фетальных эритроцитов. IgG-антитела выявляют с помощью непрямой пробы Кумбса. Для этого сначала инкубируют сыворотку больного с нормальными эритроцитами, а затем выявляют антитела на них с помощью антиглобулиновой (анти-IgG) сыворотки, как и в прямой пробе Кумбса.

3.Болезни, обусловленные иммунными комплексами (3-й тип иммунопатологических реакций). Характеристика иммунокомплексного воспаления. Нозологические формы заболеваний.3-й тип иммунопатологических реакций развивается по иммунокомплексному механизму. В этом случае в мелких капиллярах происходит накопление циркулирующих иммунных комплексов – ЦИК. Условиями развития иммунокомплексного механизма иммунопатологии являются: 1) наличие длительного (хронического) инфекционного процесса, предполагающего постоянное поступление антигенов в кровь,

2) преобладание антительных реакций, т.е. преимущество Т-хелперов 2-го типа, контролирующих развитие гуморального иммунного ответа,

3) относительную недостаточность факторов разрушения и элиминации ЦИК из кровеносного русла, а именно – системы комплемента (активация по классическому пути является важнейшим механизмом растворения иммунных комплексов), и фагоцитарной реакции нейтрофилов и макрофагов,

4) свойства ЦИК. Патогенные свойства ЦИК определяются совокупностью их физико-химических параметров, к которым в первую очередь относятся размеры, состав, концентрация, способность фиксировать комплемент, а также растворимость. Молекулярная масса ЦИК определяет их размер, который является важнейшим показателем патогенности, а также скорость элиминации из организма: крупные ЦИК быстро элиминируются и сравнительно малопатогенны; мелкие ЦИК плохо элиминируются, могут откладываться субэндотелиально, не способны активировать систему комплемента; ЦИК среднегоразмера обладают высокой комплементсвязывающей способностью и являются наиболее патогенными. Состав иммуноглобулинов влияет на размер ЦИК, их комплементсвязывающую активность, патофизиологические свойства, клиренс и т.п.

Иммунные комплексы при 3-м типе иммунопатологических реакций откладываются на сосудистой стенке или на базальных мембранах, включая почечные. Это отложение иммунных комплексов вызывает иммунокомплексноевоспаление. Его суть сводится к активации классического пути системы комплемента с образованием анафилстоксинов – С3а, С5а, привлекающих к месту отложения иммунного комплекса макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток, определяющих повреждение тканей. Кроме этого, внутрисосудистые отложения иммунных комплексов приводят агрегации тромбоцитов с формированием микротромбов, усиливающих накопление медиаторов воспаления, результатом которого становится деструкция сосудов и замещение их соединительной тканью.

Классическим примером иммунокомплексной патологии является системная красная волчанка (СКВ). При этом заболевании образующийся комплекс аутоантител с нуклеиновыми кислотами и гистонами оседает повсеместно на стенках малых сосудов и почечных клубочков, что приводит к поражению разных типов тканей в виде их деструкции, особенно опасных в тех случаях, когда комплекс локализуется в почках или мозге.

При СКВ наблюдается поражения разных органов и систем, включая поражение суставов в виде волчаночного артрита, поражение мышц (миозит), наличие лихорадки, поражение кожи и сосудов (эритема на лице в виде «бабочки»), поражения ногтей и кончиков пальцев в виде атрофии и рубцевания, поражения сердца (миокардит, перикардит, эндокардит), поражения почек (гломерулонефрит), поражения легких, системы кроветворения и проч.

Для специфической диагностики СКВ используют определение LE-клеток, антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции, обнаружение ревматоидного фактора. Обострение СКВ сопровождается ускорением СОЭ, повышением содержания гаммаглобулинов, С-реактивного белка, снижением гемолитической активности системы комплемента и др. изменениями.

4.Болезни, обусловленные 4-м типом иммунопатологических реакций. Иммунопатогенез. Нозологические формы заболеваний.

4-й тип иммунопатологических реакций связан с реакцией гиперчувствительности замедленного типа - ГЗТ, т.е. с реакциями Т-хелперов 1-го типа и Т-эффекторов ГЗТ. При этом реакции IV типа проявляются не ранее, чем через 12 час. Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба, до сих пор используемая в клинике инфекционных заболеваний. Последовательность событий, приводящих к проявлению реакции гиперчувствительности замедленного типа, складывается из следующих этапов: 1. Первичное внедрение антигена в организм приводит к развитию клеточного иммунного ответа и накоплению Т-эффекторов ГЗТ.

2. При повторном проникновением антигена происходит его захват регионально локализованными тканевыми макрофагами, которые экспрессируют антиген в составе молекул МНС II и активируют Т-лимфоциты.

3. Предсуществующие антигенспецифические ТН1-клетки взаимодействуют с иммуногенным комплексом на поверхности макрофага - ключевое событие для последующего развития всей реакции гиперчувствительности IV-го типа. После прошедшего взаимодействия TH1-клетки начинают секрецию большого спектра цитокинов - целого набора фактора, подавляющего миграцию макрофагов (МИФ), хемокинов, гамма-интерферона, ФНОά, интерлейкина-3, ГМ-КСФ.

4. Секретируемые цитокины обеспечивают развитие воспаления. Все эти процессы, направленные на изоляцию патогена (или какого- либо иного антигена), завершаются за 24-48 часов формированием воспалительного очага.

ГЗТ является одной из форм иммунного ответа на ряд инфекционных агентов, включая возбудители туберкулеза, проказы, сифилиса и др. Однако, в ряде случаев ГЗТ развивается на аутоантигены. Наиболее характерным примером таких аутоиммунных заболеваний является ревматоидный артрит.

Ревматоидный артрит - системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу хронического прогрессирующего деструктивного полиартрита, реже - поражением серозных оболочек и поражением мелких суставов. В патогенезе ревматоидного артрита, кроме 4-го механизма иммунопатологии имеет значение иммунокомплексное воспаление.

Этиология и патогенез ревматоидного артрита в полной мере остаются неясными. Однако показано, что при этом заболевании появляются антитела против белков теплового шока. Известно, что белки теплового шока появляются на поврехности клеток синовиальной оболочки суставов при бактериальных инфекциях. Возможно, антитела, направленные против бактерий, перекрестно реагируют с белками теплового шока, вызывая повреждение клеток синовиальной оболочки. Кроме того, многие микробы вызывают выработку цитокинов провоспалительного ряда (интерлейкины – 1,6,8, факторы некроза опухолей), стимулирующих пролиферацию клеток синовиальной и продукцию макрофатами протеаз, повреждающих ее.

Изменение структуры собственных белков приводит к появлению аутоантител (например,ревматоидного фактора), которые усугубляют поражение синовиальной оболочки. Все эти процессы приводят к избыточной пролиферации синовиоцитов, разрушению хряща, разрушению кости и деформации суставов.

Помимо поражения суставов при ревматоидном артрите происходит поражение других органов и систем, включая васкулиты, перикардит, плеврит и др. Внесуставные проявления характерны для поздней стадии заболевания при его тяжелом течении и чаще наблюдаются у носителей антигена HLA-DR4.

Лабораторная диагностика ревматоидного артрита включает определение ревматоидного фактора, уровня иммуноглобулинов, активности Т-лимфоцитов и др. параметры.

Многие из аутоиммунных заболеваний вызываются специфическими аутореактивными Т-клетками как прямыми эффекторами разрушения клеток хозяина. Кроме того, Т-клетки необходимы и для поддержания продукции аутоантител. Примером цитотоксического действия Т-лимфоцитов является инсулинзависимый диабет (сахарный диабет 1-го типа), при котором бета-клетки панкреатических островков, селективно разрушаются специфическими CD8⁺-лимфоцитами.

5.5-й тип иммунопатологических повреждений ткани. Иммунопатогенез болезни Грейвса, миастении гравис.

Реакции данного типа - аутосенсибилизация, обусловленная антителами к антигенам клеточной поверхности. Функциональная активность многих клеток зависит от воздействия гормонов, которые связываются со специфическими рецепторами клеточной поверхности. В результате конфигурация рецептора или соседних молекул подвергается аллостерическим изменениям, что сопровождается их активацией и передачей гормонального сигнала. Эта ситуация аналогична процессу стимуляции лимфоцитов. В-лимфоциты, несущие иммуноглобулиновые поверхностные рецепторы, активируются как в результате связывания специфического антигена, так и антииммуноглобулинов, т.е. происходит процесс аутосенсибилизации.

Реакции гиперчувствительности типа 5-го обусловлены взаимодействием антител с антигенами клеточной поверхности - ключевыми компонентами клеточной поверхности, например, с рецептором гормона, что приводит к активации клетки. Пример такого состояния - гиперреактивность щитовидной железы при болезниГрейвса , вызванная антителами, стимулирующими тиреоидные клетки.

При миастении гравис происходит аутоиммунное поражение, сопровождающееся нарушением передачи нервного импульса в мышцы и мышечной слабостью вплоть до нарушения работы диафрагмы, что может привести к остановке дыхания. Заболевание связано с образованием аутоантител к ацетилхолиновому рецептору и конкурирующих с ацетилхолином. Особенность миастении заключается в вовлечении в процесс тимуса, характеризующимся его гипертрофией, развитием фолликулов в медуллярной зоне, реже – развитием тимомы.