Тема 1 . Методика составления и анализ родословных. Методы исследования кариотипа больных и выявление полового хроматина. Экспресс диагностика.

Исследование полового хроматина.

В 1949 г. Barr и Bertram описали в интерфазных ядрах компактное скопление хроматина в виде темноокрашенного тельца, получившее название полового хроматина (sex chromatin). В норме он встречается у женщин, у мужчин он отсутствует или представлен в незначительном количестве. В настоящее время необходимо дифференцировать Х- хроматин и Y-хроматин.

Исследование Х-хроматина. Он может быть определен в различных тканях организма: в клетках кожи, слизистой оболочки рта, уретры, влагалища, в клетках крови, в клетках волосяной луковице, в амниотической жидкости и др. Он может быть исследован и в посмертном материале.

По количеству телец Х-хроматина можно судить о количестве Х-хромосом. Число Х- хромосом всегда на единицу больше числа телец полового хроматина. В последние годы получило распространение определение полового хроматина в клетках опухолей. Обнаруживается несоответствие между полом больного и «клеточным полом» опухоли. Выявляется также зависимость между содержанием полового хроматина и чувствительностью опухоли к гормонотерапии.

Исследование Y-хроматина. Наиболее удобным для исследования Y-хроматина является эпителиальные клетки слизистой щеки и лимфоциты периферической крови. Сейчас усиленно изучаются особенности этого хроматина в норме и патологии, вариации в связи с возрастом, различным сосоянием организма, корреляцией с размером флюоресцентной части метафазной Y-хромосомы и др.

Исследование Y-хроматина люминесцентно-микроскопическим методом в комплексе с методом определения Х-хроматина дает возможность выявлять набор хромосом без кариотипирования. Исследование эндоцервикальных мазков с помощью флюоресцентной методики можно использовать для пренатального определения пола.

Методы исследования кариотипа. Этот этап исследования хромосом является наиболее сложным и требует большой тщательности.

Просмотр препарата производится с помощью микроскопа. Отбираются пластинки, в которых хромосомы не налегают друг на друга и где отчетливо определяется положение центромеры. Пластинки должны быть округлой или овальной формы, все хромосомы хорошо окрашены с одинаковой степенью спирализации и равномерным разбросом. В процессе микроскопирования подсчитывается общее количество хромосом в метафазных пластинках и отмечается расположение анализируемых пластинок в каждом из препаратов. Для этого пользуются показаниями нониуса. Качественные пластинки фотографируются. Далее приступают к построению кариотипа. Для этого из полученных фотоотпечатков метафазных пластинок вырезают отдельные хромосомы, подбирают гомологичные пары и расскладывают по группам в соответствии с общепризнанной классификацией. Хромосомы наклеиваются на отдельный лист вместе с метафазной пластинкойи в таком виде представляют кариотип.

Для идентификации хромосом применяется метод авторадиографии. Были также разработаны методы машинного анализа хромосом в виде автоматических и полуавтоматических систем. Есть новые методы, способствующий уточнению тонкой структуры хромосом. Сюда относится использование флюоресцентных красителей, выявление дифференциальной спирализации по длине хромосомы, молекулярная гибридизация РНК-ДНК на хромосомах, дифференциальное окрашивание красителем Гимза. Эти методы основаны на новой технике обработки и окраски хромосом и являются весьма перспективными для применения их в клинических целях.

Экспресс диагностика.

Тема 2. Хромосомные болезни (болезнь Дауна, болезнь Шершевского- Тернера, болезнь Клайнфельтера).

Хромосомные болезни - клинические состояния, обусловленные нарушением числа или структуры хромосом.Многие хромосомные агомалии несовместимы с жизнью и являются причиной спонтанных абортов.

Аномалии аутосом.

1) Болезнь Дауна. Заболевание обусловлено трисомией 21-й хромосомы (наличием трех 21-х хромосом вместо двух). Цитогенетически выделяют 3 варианта аномалий кариотипа у больных: регулярная трисомия, несбалансированная транслокация и мозаицизм.

Регулярная трисомия встречается наиболее часто. В этих случаях «лишняя» 21-ая хромосома обнаруживается во всех клетках культуры, общее число хромосом в каждой из них 47. Транслокация встречается в 3-5% случаев: общее число хромосом 46, но «лишняя» 21-я хромосома транслоцирована на какую-либо из аутосом. Мозаицизм составляет около 1% всех случаев. При этом в части клеток обнаруживается нормальный кариотип, а в части-47 хромосом с трисомией 21-й хромосомы.

С увеличением возраста матери, особенно начиная с 35 лет, вероятность рождения больного значительно повышается. Возраст отца существенно роли не играет.

Клиника.

Клинические проявления стереотипны, что делает больных внешне весьма похожими друг на друга. Характерно наличие малых аномалий развития: косой разрез глаз, эпикант, маленькие, оттопыренные ушные раковины, деформация черепа, увеличенный язык, короткие пальцы, искривленный укороченный мизинец на руках, «сандалевидная» щель на стопах, поперечная кожная складка на ладонях. Отмечается мышечная гипотония, наблюдающееся с рождения, отставание в росте, в развитии моторики. Часто встречаются нейроэндокринные расстройства - ожирение, нарушение трофики кожных покровов. Со стороны внутренних органов обнаруживаются врожденные пороки развития сердца, ЖКТ, почек, легких.

Практически у всех больных отмечается слабоумие, причем в тяжелой степени (имбецильность, идиотия). Характерологически многие дети отличаются ласковостью, послушностью, трудолюбием, благодаря чему удается привить им навыки самообслуживания, несложные трудовые операции.

Продолжительность жизни больных ограничена, причиной смерти являются обычно пороки развития внутренних органов. Известны случаи, когда больные доживали до 60-70 летнего возраста.

Лечение:

Лечение комплексное: гормональная терапия (тиреоидин, префизон), стимуляторы обменных процессов (неробол), глютаминовая кислота, церебролизин, нуредал, вит группы В. Необходимы занятия с педагогом и логопедом.

Аномалии половых хромосом.

2) Болезнь Шершевского- Тернера (моносомия Х,ХО), встречается с частотой 1 случай на 3000 новорожденных девочек. При цитогенетическом исследовании, помимо регулярного отсутствия одной Х-хромосомы, обнаруживаются мозаичные варианты ХО/XY, ХО/XX, ХО/ХХХ, ХО/XX/XXX.

Клиника.

Клиническая картина характеризуется отставанием в росте, наличием кожных складок на боковых поверхностях шеи, выраженным недоразвитием наружных половых органов, половым инфантилизмом, проявляющимся к пубертатному периоду. Отмечаются множественные аномалии развития, нередко пороки развития внутренних органов. Могут быть ожирение и умственная отсталость.

При исследовании полового хроматина у 80% детей выявляется его отсутствие.

Лечение. Применяют препараты эстрогенных, анаболических гормонов, витаминотерапию, пластические операции для удаления шейных складок.

3) Болезнь Клайнфельтера. Встречается частотой 1 случай на 1200 новорожденных девочек. Цитогенетические варианты – XXX,ХХХХ,ХХХХХ и более Х хрпмосом.

Клиника.

В клинике наблюдаются отставание в росте, костные деформации. Могуть быть расстройства менструального цикла или аменорея, умственная отсталость. Обычно слабоумие выражено тем сильнее, чем больше в кариотипе «лишних» Х-хромосом.

Лечение. Применяют гормональные препараты, витаминотерапию.

Тема 3. Разбор больных с наследственными мышечными дистрофиями ( миодистрофия Дюшенна, конечностно-поясная форма Эрба, плече-лопаточно-лицевая форма Ландузии-Дежерина).

1) Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.Болезнь наследуется аутосомно-рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу.

Патогенез.

Одним из достижений молекулярной генетики явилась идентификация гена мышечной дистрофии Дюшенна и продукта гена - дистрофина и его изоформ. Мутации, приводящие к полному нарушению синтеза дистрофина, проявляются клиническим фенотипом прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Установлено, что в большинстве случаев этой болезни обусловлены делециями гена дистрофина. Помимо скелетных и гладких мышц, дистрофин содержится также и в мозге.

Клиника. Заболевание проявляется в раннем детстве преимущественно в возрасте 2-5 лет. Ранними признаками являются двигательная неловкость, неустойчивость, частые спотыкания, падения. Бысто наступает утомляемоть при физической нагрузке. При подьеме по лестнице дети часто останавливаются, опираются на перила. Походка приобретает «утиный» характер.

Одним из симптомов являются псевдогипертрофии различных групп мышц: икроножных, дельтовидных, ягодичных, иногда прямых мышц живота, бедер. Особенно типичны псевдогипертрофии икроножных мышц, которая развиваются рано, нередко с 5 лет, и по мере прогрессирования миодистрофии имеют тенденцию к уменьшению. У многих больных возможны ранние мышечные контрактуры и ретракция пяточных (ахилловых) сухожилий.

Мышечные атрофии первоначально локализуются в мышцах тазового пояса, в проксимальных отделах нижних конечностей, в последующем распространяются в восходящем направлении на плечевой пояс, мышц спины, проксимальные отделы верхних конечностей. Появляются «осиная талия», лордоз, сколиоз, «крыловидные» лопатки. При неврологическом осмотре уже на ранней стадии выявляется снижение или утрата коленных рефлексов, позднее снижаются сухожильные рефлексы с 2-х главой и с 3-х главой мышц. Ахилловы рефлексы длительное время остаются сохранными.

Клиника заболевания полиморфная. Встречаются варианты с нормальным интеллектом и умственной отсталостью, нейроэндокринными нарушениями, костные патологии (сколиоз, поясничный лордоз, деформированная грудная клетка «килевидная грудь», «ладьевидная грудь», высокий свод стопы), поражение сердца и др.

Течение мышечной дистрофии Дюшенна быстропрогрессирующее. В возрасте 10-11 лет больные утрачивают способность самостоятельно ходить, до 20-22 лет возможен летальный исход.

Лабораторные и функциональные обследования:

- определение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышается уже в первые дни в 50-100 раз в сравнении с нормой.

- ДНК-диагностика, при пренатальной диагностики в семьях с наследственной отягощенностью, а так же в случаях сомнительного диагноза.

- КТ-скелетных мышц: зоны пониженной плотности внутри скелетных мышц, признаки мышечной атрофии, снижение плотности и уменьшение объема мышечной ткани.

- ЭМГ: низкоамплитудный интерференционный тип кривой с высоким процентом полифазных потенциалов в виде комплексов «коротких пиков», первично-мышечный характер изменений.

- R-графия костей: атрофия диафизов длинных трубчатых костей, истончение кортикального слоя, сужение костно-мозгового канала, диффузный остеопороз.

Критерии диагноза:

- рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования;

- дебют в 2-5 лет;

- слабость и атрофия мышц тазового и плечевого пояса, проксимальных отделов верхних конечностей;

- псевдогипертрофии преимущественно икроножных мышц;

- кардиомиопатия;

- выраженные костно-суставные изменения (сколиоз, поясничный лордоз, деформированная грудная клетка «килевидная грудь», «ладьевидная грудь», высокий свод стопы, контрактуры крупных суставов);

- умственная отсталость в 30% случаев;

- признаки первичной мышечной дистрофии в биоптатах скелетных мышц;

- первично-мышечный характер изменений при ЭМГом исследовании;

- быстропрогрессирующее течение с глубокой инвалидизацией к 10-15 годам.

Дифференциальная диагностика. Необходимо дифференцировать от других псевдогипертрофических форм прогрессирующих мышечных дистрофий, а также от врожденной дисплазии тазобедренных суставов, витамин D-резистентного рахита.

Конечностно-поясная форма Эрба, ювенильная лопаточно-бедренная прогрессирующая мышечная дистрофия, (тип IIА).

Тип наследования аутосомно-рецессивный, ген которого кортирован в области 15q15.1-q21.1.

Клиника.

Дебют в возрасте 3-15 лет. Болезнь начинается с постепенного поражения мышц верхних конечностей. Через 2-3 года, как правило, присоединяются атрофии проксимальных групп мышц нижних конечностей. Вследствие преимущественной локализации миодистрофического процесса в проксимальных группах мышц возникают изменения походки по типу «утиной», лордоз, крыловидные лопатки, «осиная» талия. Кардиомиопатия и снижение интеллекта отсутствуют.

Выделяют 5 стадии заболевания, характеризующиеся следующими признаками:

I стадия- затруднение при беге, подъеме по лестнице, частые падения;

II-III стадии- «утиная» походка, легкий лордоз, слабость и атрофия преимущественно мышцах таза, лопаток и в меньшей степени- в аддукторах бедра, мышцах плеча.

IV-V стадии- невозможность ходьбы по лестнице, а затем вставания со стула, нарастание слабости и степени выраженности атрофии мышц таза, плечевого пояса, проксимальных отделов верхних конечностей и голеней, выраженный лордоз, контрактуры в локтевых, тазобедренных и коленных суставах.

Течение заболевания прогрессирующее, к 30-40 годам наступает глубокая физическая инвалидизация.

Лабораторные и функциональные обследования:

- биохимический анализ крови: на ранних стадиях значительно повышена активность КФК, но по мере прогрессирования болезни она снижается до нормальных величин.

- ЭМГ – исследование выявляет первично-мышечный характер чзменений.

Критерии диагноза:

- аутосомно-рецессивный тип наследования;

- дебют в возрасте 2-14 лет;

- слабость и атрофии мышц плечевого пояса, лопаток, проксимальных отделов верхних конечностей;

- наличие в биоптатах скелетных мышц дегенеративных изменений мышечных волокон;

- первично-мышечный характер изменений при ЭМГ-исследовании;

- прогрессирующий характер течения.

Дифференциальная диагностика. Следует дифференцировать от ПМД Дюшена, ПМД Бекера, др. конечностно-поясных форм ПМД.

3) Плече – лопаточно - лицевая форма Дандузии-Дежерина.

Тип наследования - аутосомно-доминантный, ген которого кортирован в области 35 хромосомы.

Клиника.

Дебют в возрасте 15-25 лет. Развитие симптомов в большинстве случаев незаметно. Первыми признаками обычно являются слабость и атрофии мышц лица и плечевого пояса. Наиболее характерна слабость мимической мускулатуры. Жевательные, височные, наружные мышцы глаза и глоточные мышцы обычно интактны. Также у больного наблюдается толстые губы «губы тапира», «поперечная улыбка». По мере прогрессирования заболевания сглаживаются и исчезают нормальные складки лица. Глаза в следствии атрофии круговой мышцы плотно не закрываются, часто выражен лагофтальм. Больные не могут свистеть, пить через соломинку.

Наряду с поражением мимической мускулатуры лица в ранних стадиях отмечается слабость мышц, фиксирующих лопатки. Вследствие атрофии мышц плечевого пояса наблюдается симптом «крыловидных лопаток», горизонтальное расположение ключиц. Вовлечение грудных мышц приводит к уплощению передней стенки грудной клетки. Больные не могут самостоятельно расчесываться, умываться и т.д. Одновременно с этим развивается слабость мышц голени, преимущественно m. tibialis anterior. Вследствие чего невозможна ходьба на пятках.

Своеобразной клинической особенностью является частая асимметрия поражения. Степень выраженности и локализация псевдогипертрофий вариабельны. Возможны псевдогипертрофии икроножных, дельтовидных мышц, а также мышц лица. У многих больных обнаруживаются костно-суставные деформации (лордоз, воронкообразный и килевидный варианты грудной клетки). Вместе с тем контрактуры и ретракции мышц относительно редки.

Течение заболевания медленно прогрессирующее. Миодистрофический процесс распространяется по нисходящему типу: мышцы лица, мышцы плечевого пояса, мышцы спины и нередко тазового пояса, бедер, дистальных отделов конечностей.

Лабораторные и функциональные обследования:

- биохимический анализ крови: повышение активности КФК в сыворотке крови, реже повышение лактатдегидрогеназы и альдолазы.

- ЭМГ: низкоамплитудный интерференционный тип кривой с высоким процентом полифазных потенциалов в виде комплексов «коротких пиков».

Критерии диагноза:

- аутосомно-доминантный тип наследования;

- дебют в возрасте 15-25 лет;

- слабость и атрофии мышц лица, плечевого пояса и передней группы мышц голени;

- первично-мышечный характер изменений при ЭМГ-исследовании;

- медленно прогрессирующее течение.

Дифференциальная диагностика. Необходимо дифференцировать от других форм ПМД, спинальной амиотрофии Кугельберга-Веландера, полимиозита, склеродермии.

Тема 4. Разбор больных со спинальными мышечными атрофиями и наследственными невропатиями (спинальная мышечная атрофия Верднига-Гоффманна и Кугельберга-Веландера).

Спинальные мышечные атрофии - гетерогенная группа заболеваний, наследуемых преимущественно по аутосомно-рецессивному типу и характеризующихся дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга.

1) Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип I (болезнь Верднига-Гоффманна).

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, ген кортирован на хромосоме 5q11.2-13.3.

Клиника.

Во время беременности мать отмечает позднее, вялое шевеление плода. С рождения выражена генерализованная мышечная гипотония, рано возникают атрофии и фасцикуляторные подергивания в мышцах спины, туловища, проксимальных отделах верхних и нижних конечностей, в отдельных случаях наблюдаются ранние признаки бульбарных расстройств: слабый крик, вялое сосание, дисфагия, фибрилляция мышц языка. Грудная клетка уплощена вследствие слабости межреберных мышц. В течении первых месяцев у большинства больных отмечаются частые аспирации, респираторные инфекции, нередко пневмония. В возрасте 6 мес. у всех больных наблюдается задержка моторного развития.

Описаны также атипичный вариант болезни, характеризующийся респираторным дистресс-синдромом вследствие пареза диафрагмы, прогрессирующей мышечной слабостью и атрофиями, преимущественно в дистальных отделах конечностей, дисфагией, фибрилляциями языка. Заболевание быстро прогрессирует, приводя к летальному исходу на первом году жизни.

Течение быстропрогрессирующее с летальным исходом к 1-1ю5 годам жизни.

Лабораторные и функциональные обследования:

- биохимический анализ крови: нормальная или незначительно повышенная активность КФК. ЭМГ указывает на поражение передних рогов спинного мозга.

Критерии диагноза:

- аутосомно-рецессивный тип наследования;

- дебют заболевания – пренатальный период и первые 6 мес жизни;

- симптомокомплекс «вялого ребенка»- генерализованная мышечная гипотония, слабость мышц туловища и преимущественно проксимальных отделов конечностей, фасцикуляции;

- задержка моторного развития;

- наличие в биоптатах скелетных мышц групп мелких круглых волокон, гипертрофированных волокон I типа и атрофированных волокон I и II типов;

- признаки денервации при ЭМГ- исследовании;

- быстропрогрессирующее течение;

- неблагоприятный прогноз.

Дифференциальная диагностика. Необходимо дифференцировать от структурных миопатий (немалиновая, миотубулярная миопатии, болезнь центрального стержня), врожденных миопатий, органических ацидурий.

2) Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип III (болезнь Кугельберга- Веландера).

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Клиника.

Дебют заболевания в возрасте после 18мес жизни, пик в 2-3 года. Первым симптомом является слабость мышц проксимальных отделов нижних конечностей. Дети не могут бегать, часто падают, испытывают трудности при ходьбе по лестнице и при вставании. В дальнейшем присоединяются мышечные атрофии, снижение сухожильных рефлексов, в первую очередь с 2-х главой, 3-х главой мышц плеча и коленных.

Атрофия мышц симметричны, равномерны, преимущественно локализуются в мышцах тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей. Атрофия мышц плечевого пояса и проксимальных отделов верхних конечностей присоединяются в более поздних стадиях. Типичны псевдогипертрофии приемущественно в икроножных, ягодичных мышцах, иногда в дельтовидных мышцах. У большинства больных наблюдаются спонтанные фасцикуляции в мышцах плечевого и тазового пояса. По мере развития заболевания постепенно угасают сухожильные рефлексы, возникают костные деформации: сколиоз, деформация грудной клетки, контрактуры в голеностопных суставах и деформации стоп.

Течение относительно доброкачественное, в течении многих лет не вызывает глубокой инвалидизации.

Лабораторные и функциональные обследования:

- биохимический анализ крови: в отдельных случаях умеренное повышение активности КФК. ЭМГ указывает на поражение передних рогов спинного мозга.

Критерии диагноза:

- аутосомно-рецессивный тип наследования;

- дебют заболевания в возрасте после 18мес жизни, пик в 2-3 года;

- слабость и атрофия мышц тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей; в поздней стадии- атрофия мышц плечевого пояса и проксимальных отделов верхних конечностей;

- в 50% случаев - умеренные псевдогипертрофии икроножных мышц;

- спонтанные фасцикуляции;

- наличие в биоптатах скелетных мышц нормальных, атрофированных и гипертофированных волокон; отсутствие дифференцировки волокон на гистохимические типы;

- признаки денервации при ЭМГ- исследовании;

- медленно прогрессирующее течение;

- относительно благоприятный прогноз.

Тема 1 . Методика составления и анализ родословных. Методы исследования кариотипа больных и выявление полового хроматина. Экспресс диагностика.

Генеалогия- это родословная. Генеалогический метод- метод родословных, т.е. прослеживание болезни или признака в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной.

Суть этого метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживания признака или болезни среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: составление родословной и генеалогического анализа.

Составление родословной.

Сбор сведений о семье начинается с консультирующегося или с пробанда. Пробанд - это больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд являются одним и тем же лицом. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья-сестры).

Обычно родословная собирается по одному или нескольким признакам. В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом члене родословной с точной характеристикой его родства по отношению к пробанду. В дальнейшем для наглядности родословную изображают графически. Для этого обычно пользуются стандартными символами. Изображение родословной обязательно сопровождается описанием обозначений под рисунком. В дополнение к описанию рисунка следует подчеркнуть следующее. Поколение обозначают римскими цифрами сверху вниз, ставят слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения (весь ряд) слева направо последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождений. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например: II-2, III-8.

Получение сведений о родословных – задача непростая. Во-первых, не все пациенты знают о болезнях родственников, во-вторых, нередко они скрывают семейные случаи из-за ложного стыда или, наоборот, «открывают» их у родственников супруга, стараясь «свалить вину» в возникновении болезни у ребенка на супруга.

Анализ родословных.

1.Установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак несколько раз, то можно думать о наследственной природе. Однако надо, прежде всего, исключить возможность фенокопии. Например, если патогенных фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то у такой женщины могут родиться несколько детей с одинаковыми врожденными пороками.

2.Установление типа наследования. Для этого используется принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных не из одной, а из многих родословных, что является уже исследовательской задачей.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования. Этот тип наследования характеризуется тем, что для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии:

- болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали;

- соотношение больных и здоровых приближается к 1:1;

- нормальные дети больных родителей имеют нормальными всех детей;

- соотношение больных мальчиков и девочек равное;

- больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь своим детям- мальчикам и девочкам.

- чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (новые мутации);

- гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них обычно тяжелее, чем у гегерозигот.

Доминантно наследуемые состояния характеризуются полиморфизмом клинических проявлений не только в разных семьях, но и среди членов одной семьи. Особенностью ряда доминантных болезней является высокая вариабельность сроков начала болезни. К болезням аутосомно-доминантным типом наследования относятся: нейрофиброматоз 1 (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса-Данло, ахондроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Данный тип наследования проявляется только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями. Признаки аутосомно-рецессивных форм наследственной патологии:

- родители обычно клинически нормальны;

- чем больше в семье детей, тем чаще встречается более одного больного ребенка;

- чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками;

- если больны оба супруга, то все дети будут больными;

- в браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен);

- в браке больного с носителем мутантного гена аллеля рождаются 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования;

- оба пола поражаются одинаково.

К болезням аутосомно-рецессивным типом наследования относятся: муковисцедоз, фенилкетонурия, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщины две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, а мужчина- гемизиготой. Признаки:

- поражаются и мужчины, и женщины, но больше женщины в 2 раза больше, чем мужчин;

- больные женщины в среднем передают патологический аллель 50% сыновей и 50% дочерей;

- больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

- в среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины.

К болезням относят: витамин D резистентный рахит, фокальная кожная дисплазия, недержание пигмента и др.

Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Женщины гетерозиготны, т.е здоровы, и являются носителями, а больными бывают только мужчины. Характеристика этого типа различаются в зависимости от репродуктивного статуса. Если репродукция нарушена (мышечная дистрофия Дюшена), то характерно следующее:

- больные только мальчики;

- около 2/3 случаев «происходит» от матерей - носиталей, 1/3-за счет новых мутаций в Х-хромосоме матери;

- в унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери;

- новые мутации являются спорадическими или изолированными случаями;

- сестры больных братьев при унаследованных случаях имеют 50% вероятность быть тоже носителями патологического аллеля.

- сестры – носители передают ген 50% сыновей (они больные) и 50% дочерей (они носители);

- здоровые мужчины не передают болезни.

Если репродукция не нарушена (гемофилия), характерно:

- доля унаследованных случаев выше, чем 2/3;

- больные мужчины передают всем своим дочерям и никому из сыновей;

- все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носителями;

- в браке женщины – носители с больным мужчиной 50% дочерей больные, 50% - ностиели,50% сыновей - больные, 50%- здоровые;

- иногда гетерозиготные женщины могут быть больными в связи с гетерохроматизацией хромосомы с нормальным аллелем случайно во всех или почти во всех клетках.

К болезням относят: умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена, синдром Хантера и др.

Y- сцепленный тип наследования.Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в Y-хромосоме ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез, контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. Признак передается всем мальчикам. Патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны.

Митохондриальная наследственность.Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. Описаны мутации различных генов митохондрий. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли, при прогрессирующих офтальмоплегиях.

Митохондрии передаются с цитоплазмой ооцитов. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток.

Характерны следующие:

- болезнь передается только от матери;

- больные девочки, и мальчики;

- больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.