Генетическое завещание моего отца

Наиболее распространенное сердечно-сосудистое заболевание – атеросклероз, при котором кальций вместе с жирами и холестерином накапливается в кровеносных сосудах и образует отложения, бляшки, что может вызвать сердечный приступ или инсульт. Белок аполипопротеин E (Аро Е) отвечает за регулирование уровня некоторых жиров в крови, вызывающих сердечные заболевания, а также болезнь Альцгеймера – прогрессирующего и разрушительного нейродегенеративного процесса.

Я могу открыть на экране компьютера изображение своего генома и исследовать хромосому 19, в которой находится ген Аpо Е . В нем девятьсот букв, и он встречается в трех разновидностях, известных как E2, E3 и E4 , отличающихся друг от друга двумя буквами кода. E3 преобладает среди европеоидов и с точки зрения здоровья является «хорошим». Напротив, 7 % людей с двумя копиями E4 имеют более высокий риск ранней стадии сердечных болезней, как и 4 % людей с двумя копиями E2 , которые более уязвимы, если в их диете много холестерина и жиров. Носители E4 , отличающегося только одной буквой от «хорошего» E3 , имеют повышенный риск развития болезни Альцгеймера. У меня есть одна копия E3 , а также, к сожалению, одна копия E4 , поэтому я попадаю в группу риска. Хотя в моей семье нет данных о случаях заболевания болезнью Альцгеймера, вполне возможно, что носители этого гена, например, мой отец, умерли просто до проявления признаков этого ужасного дегенеративного заболевания.

Прочитав книгу своей жизни, я изучил все биохимические недостатки моего организма и попытался их исправить. Один из вариантов предполагает диету и физические упражнения. Кроме того, я начал принимать статин – препарат, предотвращающий последствия повышенного содержания жиров. Тот же статин может служить профилактическим средством против болезни Альцгеймера.

Многие другие гены в моем геноме ответственны за проявления ишемической болезни, от возникновения сердечных приступов до повышения давления из-за сужения кровеносных сосудов (стеноз). Мой геном имеет менее рискованные версии некоторых из этих генов, в частности TNFSF4, CYBA, CD36, LPL, NOS3 . Однако есть еще сотни других генов, которые принимают участие в данном процессе, и нам потребуется еще много лет, чтобы понять специфику их взаимодействия.

Я собирался позвонить отцу из Буффало в праздник, День отца, но ранним утром 10 июня 1981 года мне позвонила мама и сказала, что отец умер, умер во сне. Ему было всего 59 лет! Доктор диагностировал смерть от сердечного приступа. Мы с Клэр прилетели ближайшим рейсом, чтобы утешить маму и сделать необходимые приготовления к похоронам и кремации. Похоронили отца на военном кладбище в Военном городке Сан-Франциско. Поскольку отец считал, что от религии больше вреда, чем пользы, мать решила ничего не устанавливать на могильной плите, и могила так и осталась безо всякой религиозной символики, одна такая среди могильных камней с крестами или звездами. Я плакал, его смерть была огромной потерей для меня и всей нашей семьи. Хорошо, что он прожил все-таки довольно долгую жизнь, увидел мои первые успехи и нам удалось установить теплые отношения. И хотя Вьетнам научил меня, что жизнь конечна, горечь утраты усиливалась оттого, что он умер слишком рано.

Моя довольно обременительная преподавательская деятельность благополучно завершилась в 1982 году, после того, как новый директор Онкологического института имени Розуэлла Парка Хайнц Кёлер предложил мне стать заместителем директора отдела молекулярной иммунологии. В моем распоряжении появились новые, удобные лабораторные комнаты, я получил должность профессора, да и зарплата моя удвоилась. Кроме того, я добился штатной должности научного сотрудника и повышения зарплаты для Клэр. Мы переехали из квартиры в новый дом в деревенском стиле. В общем, я был всем доволен. К тому же к 1984 году каждые две-три недели мои сотрудники отсылали в печать новую статью.

Благодаря Кёлеру мне казалось, что все у меня складывается отлично. Однако именно из-за него я чуть не погиб, и случилось это одним ветреным днем, неподалеку от Шеркстон-Бич на озере Эри. Хайнцу очень хотелось поплавать со мной на катамаране, и однажды мы снялись с якоря и заскользили по волнам, взлетая высоко в воздух. Это было потрясающе, но тут Кёлер попросил меня дать порулить, уверяя, что умеет это делать. Через несколько мгновений, пока Клэр и я беспомощно наблюдали за ним с трапеции, Кёлер направил катамаран в огромную волну, и судно тут же опрокинулось. Катамаран откатапультировал Кёлера в небо, и он врезался в середину мачты как раз в тот момент, когда лодка перевернулась.

Клэр оказалась под водой, запутавшись в канатах и тросах. Я освободил ее, но она была так зла на Кёлера, что хотела его просто утопить. Кёлер и сам изрядно поранился и почти потерял сознание. Мы были в полутора километрах от берега, бушевал шторм, но Клэр в панике бросилась вплавь к берегу. Я удержал ее, одновременно пытаясь помочь Кёлеру. Барахтаясь в волнах, мы все же сумели выправить лодку и благополучно вернулись на берег. Через несколько недель после того, как Клэр поклялась, что никогда больше не ступит на борт «Хоби Кэт», я заказал крейсерскую однокорпусную яхту «Кейп Дори 25D».

В 1983 году я получил предложение от НИЗ в Бетезде – лучшего государственного медицинского центра в Америке, предложение, которому суждено было полностью изменить мою жизнь и направление исследований.

Благодаря системе собственных институтских программ, финансирование исследований в НИЗ происходит почти автоматически, но, конечно, если директор одобряет ваше предложение. Это означает, что не нужно искать гранты! Мне было особенно лестно, что меня пригласили в НИЗ, поскольку обычно там предпочитали продвигать своих собственных специалистов, а не нанимать со стороны.

Ой!

Вот примерно то, что я воскликнул, когда мои собственные сотрудники описали мое будущее, обнаружив в моем геноме ген SORL1 , кодирующий сортилиновый белковый рецептор. Варианты этого гена определяют позднее начало болезни Альцгеймера, наиболее распространенной причины слабоумия. Согласно данным международной команды исследователей (2007), имеется связь только второго генетического варианта с этим типом болезни Альцгеймера. Первый вариант – это ген Аpо E4 .

Оказалось, что варианты SORL1 чаще встречаются у людей (в четырех этнических группах) с поздним началом болезни Альцгеймера, чем у здоровых людей того же возраста, и считается, что опасные варианты гена способствуют образованию белковых отложений в головном мозге. Эти бляшки – причина неотвратимого снижения умственных способностей. Другими словами, когда ген SORL1 работает должным образом, он выполняет защитную функцию, возможно, путем утилизации отлагающегося белка. А снижение SORL1 в мозге, обнаруживаемое при посмертных исследованиях тканей мозга больных, означает повышение вероятности развития болезни Альцгеймера.

Хотя связь SORL1 с разрушительной болезнью установлена в гораздо меньшей степени, чем в случае Аpо E4 , получается, что мой геном несет в себе все опасные варианты в одной части гена, и некоторые из них в другой. Действительно, ой! Поскольку у меня уже есть вариант Аpо E4 , мои сотрудники занялись более тщательным исследованием проблемы. Сейчас мы понимаем, как часть гена с опасными вариантами изменяет образование белка в клетке, что может привести к деменции. Однако не ясно, как варианты во втором чувствительном участке – так называемом рисковом кластере аллелей 5' – увеличивают риск этого заболевания.

НИЗ оказался идеальным местом для моих исследований. В течение десяти лет я занимался адреналиновыми рецепторами, и мне становилось все более очевидным, что традиционные методы очистки не могут обеспечить необходимого количества белка для изучения его аминокислотной последовательности, а следовательно, и для определения его молекулярной структуры, которая является ключом к пониманию механизма работы белка. Я решил использовать последние достижения молекулярной биологии, чтобы обойти эту проблему с помощью оригинальной интерпретации механизма «бей или беги».

Кёлер и администрация Института Розуэлла Парка сделали мне привлекательное встречное предложение, и иногда я чувствовал, что мог бы здесь и остаться. У меня было много хороших воспоминаний, связанных с Буффало, тут началась моя научная карьера, тут я дорос до профессора. Здесь родился мой сын, здесь я встретил Клэр, мою жену и коллегу. Но здесь же я столкнулся со смертью отца и болезненным разводом. Немаловажным обстоятельством было и то, что уровень исследований в Буффало оказался невысоким. Но самым главным для меня были воспоминания о работе в Дананге и стремление добиться гораздо большего. Около десяти членов моей лаборатории были готовы вместе со мной перейти на работу в НИЗ, и мы начали оформлять документы для перехода на государственную службу. Несмотря на предстоящую потерю стольких сотрудников, Кёлер заметно повеселел, узнав, что я оставляю свои грантовые деньги в Буффало. А я готовился к новому этапу своей карьеры в качестве госслужащего.

Глава 5