Ii. противоэпилептические средства

Л Е К Ц И Я № 18-19

Тема: «Противосудорожные

Средства. Средства, для лечения

болезни Паркинсона»

Санкт-Петербург

В регуляции двигательной функции принимают участие пирамидные и экстрапирамидные пути:

1. Пирамидные пути начинаются в коре головного мозга. Первый нейрон проходит по стволу мозга через продолговатый мозг к мотонейронам передних рогов спинного мозга. Второй нейрон идет от спинного мозга к скелетным мышцам. В пирамидных клетках коры зарождаются импульсы, приводящие к произвольным движениям, а волокна пирамидной системы проводят эти импульсы к мышцам. Пирамидная система обеспечивает регуляцию тонких и точных движений.

2. Экстрапирамидная система управляет координацией и плавностью сложных движений мышц; ответственна за грубые, неосознанные движения. Она связана с различными отделами головного мозга (таламус, черную субстанцию, ретикулярную формацию, мозжечок, вестибулярные ядра и др.). Нисходящие пути этой системы идут к спинному мозгу, а от него к скелетным мышцам. Экстрапирамидная система управляет и тонусом мышц.

Совместная работа пирамидных и экстрапирамидных путей обеспечивает функционирование скелетных мышц, т.е. выполнение программы, разработанной в двигательной зоне коры больших полушарий (КБП).

Нарушение двигательной активности, являются результатом сбоя в работе пирамидной или экстрапирамидной системах. Это приводит к появлению гиперкинезов.

Гиперкинезы – непроизвольные, избыточные, насильственные движения необычной формы и конфигурации, сопровождающиеся изменением мышечного тонуса.

ГИПЕРКИНЕЗЫ
дрожание (тремор)	судороги
слабые непроизвольные сокращения скелетных мышц	резкие, сильные приступообразные непроизвольные сокращения скелетных мышц
	эпилептические	симптоматические

К нарушениям двигательной активности относится также спастичность – резкое повышение тонуса скелетных мышц.

Противосудорожные средства – лекарственные вещества, угнетающие двигательные центры ЦНС и применяемые при различных судорожных состояниях, а также для лечения спастичности и паркинсонизма.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Для купирования симптоматических судорог	Средства для лечения болезни Паркинсона
Средства для лечения спастичности	Противоэпилептические средства

I. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ

СУДОРОГ

Причины:

А) Инфекционные заболевания (энцефалит, столбняк, менингит, токсический грипп);

Б) Интоксикации (отравление ядами, лекарственными веществами, стрихнин, коразол);

В) При очаговых поражениях головного мозга (опухоль, абсцесс, инсульт),

Г) При травмах (черепно-мозговые);

Д) У маленьких детей при высокой температуре;

Е) Нарушение обмена веществ в мозге (дефицит вит. В₆, кальция и др.)

Причиной судорог является активация моторных зон коры больших полушарий и спинальных рефлексов.

По характеру протекания можно выделить клонические и тонические судороги. Для лечения используются препараты, подавляющие моторные зоны коры головного мозга и рефлекторную активность ЦНС.

1. Транквилизаторы (ДИАЗЕПАМ, КЛОНАЗЕПАМ) – основные средства.

2. Барбитураты (ТИОПЕНТАЛ НАТРИЯ).

3. МАГНИЯ СУЛЬФАТ (редко 25% р-р 5-20 мл) – для поддержания противосудорожного эффекта.

Мg²⁺ антагонист Са²⁺, который увеличивает выход медиаторов и обратный захват, т.о. Мg²⁺ угнетает синаптическую передачу.

4. Если судороги долго продолжаются, то используют ингаляционный наркоз – ЗАКИСЬ АЗОТА.

5. При тяжелом судорожном синдроме, если не удается добиться результата другими средствами, используют периферические миорелаксанты (ТУБОКУРАРИН и др.). При этом требуется искусственное дыхание.

Лекарственные средства для купирования развившихся симптоматических судорог вводят в/в, в/м (кроме закиси азота).

II. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эпилепсия – хроническое заболевание ЦНС, характеризующееся повторными припадками (от лат. epilepsia – припадок).

Припадки сопровождаются, как правило, расстройством сознания, гипер-кинезами и различными нарушениями в работе ЦНС. Двигательные, зрительные, слуховые, обонятельные и вегетативные нарушения, расстройства памяти и мышления, агрессивность и другие эмоциональные отклонения. Припадки коррелируют с изменениями в ЭЭГ. Играет роль сочетание 2-х факторов:

1. Предрасположенность;

2. Органические поражения головного мозга (черепно-мозговые травмы, инфекции, опухоли, сосудистые заболевания, заболевания ЦНС и др.).

Выделяют различные виды эпилептических припадков.

А. Генерализованные припадки (с потерей сознания)

1). Большие припадки (grand mal – «большое зло»)

Характеризуются внезапной потерей сознания, выраженными клонико-тоническими судорогами (3-5 мин). Припадок заканчивается общим угнетением функций ЦНС (длительный сон) – т.к. все нейромедиаторы израсходованы, биоэлектрическая активность мозга резко снижена.

2). Малые припадки (petit mal – «малое зло»)

Характеризуются внезапной кратковременной потерей сознания (несколько секунд, не более 1 мин.). Общие судороги при этом отсутствуют, могут наблюдаться подергивания мышц лица. Человек может сидеть или лежать, взгляд неподвижен, на вопросы не отвечает.

3). Эпилептический статус

Длительно непрекращающийся большой припадок или припадки, которые повторяются несколько раз в течение нескольких часов. Статус может длиться 1-2 дня. Наиболее тяжелая форма, в результате которой человек может погибнуть от резкого нарушения дыхания и других симптомов – гипоксия, отек мозга, нарушение сердечной деятельности.

4). Миоклонус-эпилепсия

Синдром, характеризующийся сочетанием миоклонических подергиваний (отдельных групп мышц) и больших эпилептических припадков.

Б. Парциальные припадки (локальные психомоторные припадки) – расстройства поведения, неосознанные и немотивированные поступки, о которых больной потом не помнит, хотя внешне его действия носят упорядоченный характер. Судорог при этом нет, имеет место только расстройство сознания.

Могут быть и другие виды парциальных припадков, сопровождающихся двигательными, зрительными, слуховыми, обонятельными и вегетативными нарушениями, расстройством памяти и мышления, агрессивностью и другими эмоциональными отклонениями.

Возникновение эпилептических судорог связано с нарушением в работе нейронов мозга, что приводит к возникновению патологического эпилептического очага. Возникновение эпилептического очага связано с изменением баланса нейромедиаторов (возбуждающих и тормозных) и нарушением проницаемости клеточных мембран для ионов (Nа⁺ и др.) Импульс возникающий в эпилептическом очаге может:

а) затихнуть на уровне очага,

б) затихнуть в пределах головного мозга,

а) и б) – парциальные припадки,

в) распространиться на ЦНС и периферии – генерализованные припадки с потерей сознания.

Противоэпилептические средства тормозят возникновение эпилептического очага и распространение от него электрического импульса. Вероятно, первичные реакции возникают на уровне нейрональных мембран.

Механизмы действия противоэпилептических средств

1). Стимулирование ГАМК-ергической системы и увеличение уровня ГАМК в ЦНС. Усиливается тормозное влияние и угнетается активность нейронов. Этого можно добиться:

а) повышением сродства ГАМК к ГАМК_А-рецепторам (фенобарбитал, бензодиазепины – диазепам, клоназепам, бензонал, гексамидин),

б) ингибируя ГАМК-трансаминазу и препятствуя разрушению (инактивации) ГАМК (натрия вальпроат, вигабатрин).

2). Блокада ионных каналов в нервных клетках, что затрудняет синаптическую передачу нервного импульса и ограничивает распространение судорожной активности.

а) Блокада Nа⁺-каналов (дифенин, карбамазепин, ламикталат, натрия вальпроат, топирамат),

б) Блокада Са²⁺-каналов (этосуксимид, триметин, натрия вальпроат).

3). Понижение активности глутаматергической системы

Глутамат является возбуждающим медиатором (антагонистом ГАМК), повышает активность нейронов.

Лекарственные вещества: а) уменьшают высвобождение глутамата. из пресинаптических окончаний (Ламиктал, Дифенин);

б) блокируют глутаматные рецепторы (Топирамат, Вальпроаты).

Один и тот же препарат может иметь несколько механизмов.

В соответствии с формой эпилепсии, для ее лечения используют различные средства. Препарат, эффективный при одной форме, может быть не эффективен, или ухудшать течение других припадков.

Побочные действия противоэпилептических средств

Почти все противоэпилептические средства вызывают седативный эффект, в той или иной степени нарушают концентрацию внимания, уменьшают скорость психомоторных реакций. Влияние на ЦНС может проявляться головными болями, головокружением, атаксией, замедлением речи, бессонницей, тремором. Многие вещества являются индукторами микросомальных ферментов печени.

В число побочных эффектов входят отрицательное влияние на ЖКТ, кожные реакции, нарушение гемопоэза.

Есть индивидуальные особенности у различных препаратов:

– вальпроаты и карбамазепин – тератогенность;

– фенобарбитал, дифенин – остеомаляция;

– вальпроаты – обратимое облысение;

– дифенин – гиперплазия десен, нарушение зрения, необратимые повреждения мозжечка;

– карбамазепин – идиосинкразия.

Форма выпуска: таблетки, порошок, ампулы.

Средства для лечения генерализованных припадков	Средства для лечения психомоторных (парциальных) припадков:
Средства для лечения больших судорожных припадков:	Средства для лечения малых судорожных припадков:	Средства для купирования эпилептического статуса:	Средства для лечения миоклонус-эпилепсии:
Фенобарбитал Карбамазепин Вальпроат натрия Ламиктал Дифенин Гексамидин Бензонал Топирамат	Этосуксимид Клоназепам Вальпроат натрия Ламиктал Триметин	Диазепам Клоназепам Фенобарбитал Дифенин Средства для наркоза: Закись азота Тиопентал натрия	Клоназепам Вальпроат натрия Ламиктал	Карбамазепин Клоназепам Фенобарбитал Вальпроат натрия Ламиктал Дифенин Гексамидин Топирамат Вигабатрин

ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА И ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ (МНН)

Обладают высокой активностью при всех видах припадков. Ниже эффект при парциальных припадках, препарат выбора при генерализованной эпилепсии. Используется в педиатрии. Токсичность умеренная.

КАРБАМАЗЕПИН (МНН)

Основной препарат для лечения парциальных припадков. Высокая активность. Дозозависимые побочные эффекты возникают часто в начале лечения препаратом (ЦНС, ЖКТ, кожная аллергия); уменьшаются при снижении дозы.

Карбамазепин и вальпроат натрия положительно влияют на психику – улучшают настроение, повышают активность и общительность, улучшают эмоциональный фон. Это облегчает социальную реабилитацию.

ДИФЕНИН (МНН: ФЕНИТОИН)

Высокая активность, применяется для лечения всех видов припадков.

СУКСИЛЕП (МНН: ЭТОСУКСИМИД)

Умеренная активность, невысокая токсичность (атаксия, сонливость).

КЛОНАЗЕПАМ (МНН)

Препарат выбора при эпилептическом статусе (в/в). При длительном лечении имеет ограниченное применение.

ФЕНОБАРБИТАЛ (МНН)

Противосудорожное средство, по химической структуре барбитурат. Обладает снотворным эффектом, кумулирует, является индуктором ферментов печени.

БЕНЗОНАЛ (МНН: БЕНЗОБАРБИТАЛ)

ГЕКСАМИДИН (МНН: ПРИМИДОН)

Оба препарата похожи по структуре на фенобарбитал, но лишены снотворного действия и кумуляции. Менее активны, но лучше переносятся.

ЛАМИКТАЛ (МНН: ЛАМОТРИДЖИН)

Высокоактивный препарат. Применяется в педиатрии. Из побочных эффектов: кожные реакции, диспепсия, раздражительность, нарушение сна.

ТОПИРАМАТ (МНН)

Побочные эффекты со стороны ЦНС, почек и печени (гепатотоксичность).

ТРИМЕТИН (МНН: ТРИМЕТАДИОН)

Побочные эффекты: светобоязнь, кожные высыпания, нарушения крови (нейтропения, агранулоцитоз, анемия, эозинофилия, моноцитоз).

САБРИЛ (МНН: ВИГАБАТРИН)

Применяют при неэффективности других средств. Побочные эффекты со стороны ЦНС.

Лечение эпилепсии проводится под тщательным контролем врача и приводит к уменьшению частоты и тяжести припадков. Терапия моно- и комбинированная. Контроль за побочными эффектами. Отмена препаратов постепенная (для предотвращения развития «синдрома отмены»).