Имиквимод в сочетании с терапевтической вакциной.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
НЕВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ВУЛЬВЫ И ПРОМЕЖНОСТИ
Содержание
| Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9 | |
| Дата разработки протокола | |
| Пользователи протокола | |
| Категория пациентов | |
| Шкала уровня доказательности | |
| Определение | |
| Классификация | |
| Диагностика и лечение на амбулаторном уровне | |
| Показания для госпитализации | |
| Диагностика и лечение на этапе скорой неотложной помощи | |
| Диагностика и лечение на стационарном уровне | |
| Медицинская реабилитация | |
| Паллиативная помощь | |
| Сокращения, используемые в протоколе | |
| Список разработчиков протокола | |
| Конфликт интересов | |
| Список рецензентов | |
| Список использованной литературы |
2. Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:
| МКБ-10 | МКБ-9 | ||
| Код | Название | Код | |
| N 90 | Слабо выраженная дисплазия вульвы | ||
| N 90.1 | Умеренная дисплазия вульвы | ||
| N 90.2 | Резко выраженная дисплазия вульвы, не классифицируемая в других рубриках | ||
| N 90.3 | Дисплазия вульвы неуточненная | ||
| N 90.4 | Лейкоплакия вульвы | ||
| N 90.5 | Атрофия вульвы | ||
| N 90.6 | Гипертрофия вульвы | ||
| N 90.7 | Киста вульвы | ||
| N 90.8 | Другие уточненные невоспалительные болезни вульвы и промежности | ||
| N 90.9 | Невоспалительные болезни вульвы и промежности уточненные |
3. Дата разработки/пересмотра протокола:2016 год.
4. Пользователи протокола:ВОП, акушер-гинекологи, онкологи.
5. Категория пациентов:взрослые.
6. Шкала уровня доказательности:
| Уровень и тип доказательности | |
| I | Доказательства полученные в результате мета-анализа большого числа хорошо сбалансированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложноположительных и ложнонегативных ошибок |
| II | Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо сбалансированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложноположительных и ложнонегативных ошибок III Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т.д. |
| III | Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т.д. |
| IV | Доказательства, полученные в результате нерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно корреляционные исследования и исследования клинических случаев |
| V | Доказательства основаны на клинических случаях и примерах |
| Градация рекомендаций | |
| А | Доказательство I уровня или устойчивые многочисленные данные II, III или IV уровня доказательности |
| В | Доказательства II, III или IV уровня, считающиеся в целом устойчивыми данными |
| С | Доказательства II, III или IV уровня, но данные в целом неустойчивые |
| D | Слабые или несистематические экспериментальные доказательства |
7. Определение:
Невоспалительные заболевание вульвы и промежности –это патологические изменения, характеризующиеся поражением наружных и слизистой оболочки внутренних женских половых органов.
Дисплазия вульвы или Интраэпителиальная неоплазия вульвы –это любые патологические изменения, при микроскопическом исследовании которых в очагах поражений выявляются признаки интраэпителиальной неоплазии, включающие фигуры митоза и ядерный полиморфизм с потерей нормальной дифференциации.
Слабо выраженная дисплазия вульвы или (ИНВ-1) - если эти изменения охватывают нижнюю треть эпителиального слоя.
Умеренная степень дисплазии или (ИНВ-II) - если данные изменения охватывают половину эпителиального слоя. Резко выраженную дисплазию вульвы или (ИНВ-III), когда изменения захватывают всю толщу эпителия, указывая на или тяжелую интраэпителиальную неоплазию.
Лейкоплакия вульвы – это гиперпластические изменения эпителия с лейкоцитарной инфильтрацией и последующими атрофическими и склеротическими явлениями. Характеризуется наличием образования на слизистой оболочке в виде белой утолщенной бляшки, которая иногда может трескаться. Может наблюдаться у молодых женщин, пик заболевания приходится в возрасте 50 лет.
Атрофия (дистрофия) вульвы – это нарушение роста и созревания эпителия, которые приводят к появлению белых пятен. Доброкачественный процесс, в результате которого развиваются гипертрофические и атрофические изменения вульвы.
При выявлении ИНВ I – III у 3,5 — 9% пациенток заболевание прогрессирует в инвазивный рак в срок от 12 до 96 мес (УД-IA).
Многие плоскоклеточные интраэпителиальные поражения вульвы связаны с ВПЧ, особенно его типами 16, 18, 31, 33, 35 и 51. У 80-90 % больных ИНВ обнаруживают ДНК ВПЧ, но с возрастом этот процент уменьшается. Точно такая же закономерность характерна и для рака вульвы, причем определенные типы ВПЧ связаны с особыми его видами, например веррукозным или кондиломатозным и базалоидным, которые чаще встречаются в более молодом возрасте. (УД-IA).
Классификация:
Лейкоплакия вульвы: По степени выраженности гиперкератоза:
· плоская форма (генерализованное распространение процесса по наружным половым органам);
· гипертрофическая форма (процесс ограничен);
· бородавчатая форма (процесс ограничен);
Атрофия (дистрофия) вульвы: По гистологической картине:
· гиперпластическая дистрофия: - без атипии - с атипией
· склерозирующий лишай;
· смешанная дистрофия (сочетание гиперпластической дистрофии со склерозирующийм лишаем) - без атипии - с атипией.
8. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез:
Жалобы:
Лейкоплакия вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы;
· выраженный зуд в области вульвы;
· расчесывания ночью в постели и даже во сне;
· болезненные половые контакты.
Анамнез:
· наличие тяжелых эмоциональных стрессовых состояний;
· возможно присоединение воспалительных процессов, что обусловливает свойственную им симптоматику и болевые ощущения.
NB! Возможно бессимптомное течение.
Физикальное обследование:
Лейкоплакия вульвы:
Осмотр наружных половых органов:
· наличие расчесов;
· ссадины, травмированная кровоточащая с трещинами слизистая и кожа;
· белые атрофированные кожные покровы (папиросная бумага);
· лейкоплакические бляшки белесоватого, серого или синевато-белого цвета.
· сужение входа во влагалище;
· сморщивание малых половых губ;
· сморщивание клитора и вовлечение в процесс перианальной области.
Атрофии (дистрофии) вульвы:
Осмотр наружных половых органов:
· гиперпластическая дистрофия;
· утолщение в области вульвы белого или желтого цвета;
· складки вульвы могут быть увеличены или сморщены;
· склерозирующий лишай (кожа в области вульвы тонкая, пергаментообразная, гладкая, блестящая и хрупкая, легко трескается);
· в месте поражения имеются белесоватые пятна;
· эластичность ткани снижена;
· встречаются глубокие лимфоцитарные инфильтраты;
· вход во влагалище резко сужен.
Лабораторные исследования:
При лейкоплакии вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы:
· мазки-отпечатки для цитологического исследования (исследование мазков для выявления специфической и неспецифической инфекции);
Инструментальные исследования:
При лейкоплакии вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы:
Кольпоскопия/вульвоскопия – во время проведения которой обнаруживаются малопрозрачная ороговевающая поверхность белесоватого, желтоватого или кирпичного цвета, бугристость, отсутствие сосудистого рисунка или его невыраженность.
NB! Прицельная биопсия подозрительных участков.
2) Диагностический алгоритм:
 |
3) Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Сахарный диабет | Кожные изменения визуально похожие на лейкоплакию вульвы и/или дистрофичекие изменения | Биохимический анализ уровня сахара крови. Консультация эндокринолога. Обязательная прицельная биопсия измененных участков с гистологическим заключением. | Повышение уровня сахара крови, заключение эндокринолога. Отсутствие признаков интраэпителиальной неоплазии при гистолическом исследовании измененных участков. |
| Заболевания печени | Кожные изменения визуально похожие на лейкоплакию вульвы и/или дистрофичекие изменения | Биохимический анализ уровня уровня печеночных ферментов. Анализ крови на гепатиты А, В и С. Обязательная прицельная биопсия измененных участков с гистологическим заключением. | Повышение уровня печеночных ферментов крови, заключение гепатолога. Отсутствие признаков интраэпителиальной неоплазии при гистолическом исследовании измененных участков. |
| Кожные заболевания (лишай, витилиго) | Кожные изменения визуально похожие на лейкоплакию вульвы и/или дистрофичекие изменения | Консультация дерматолога. Обязательная прицельная биопсия измененных участков с гистологическим заключением. | Отсутствие признаков интраэпителиальной неоплазии при гистолическом исследовании измененных участков. |
4) Тактика лечения:
При лейкоплакии вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы лечение проводится комплексно и длительно, учитывая возраст и сопутствующие заболевания пациента. Комплексное лечение включает: медикаментозную терапию, диету, помощь психотерапевта, при необходимости - оперативное вмешательство.
NB! При подозрении на онкологическое заболевание, хирургическое иссечение остается методом выбора [1].
NB! Лечение должно быть индивидуализированным, принимая во внимание предпочтения женщины.
NB! Долгосрочное наблюдение после любого лечения имеет важное значение не менее 3-х лет [1].
NB! Длительная консервативная терапия патологии вульвы не предупреждает развитие рака (УД-IIA).
Немедикаментозное лечение:
· молочно-растительная диета;
· устранить раздражающие факторы (синтетическое, шерстяное белье, синтетические прокладки, тампоны, отказ от мыла, спринцевания, горячих ванн, длительных инсоляций);
· лечебная физкультура.
Медикаментозное лечение:
· имиквимод 5% крем – тонким слоем на пораженный участок от одного до трех раз в неделю в ночное время в зависимости от побочных эффектов общим курсом от 8-24 недель (УД - IIB) [1,2,3,4,17] (после регистрации РК);
· цидофовир 1% - 10 г – тонким слоем на пораженный участок 3 раза в неделю не более 24 недель (УД IIC)[1,3,4,5,17] (после регистрации РК);
Комбинированное лечение [1]:
· имихимод 250 мг в течение 8 недель, возрастающего от одного применения в 1-ую неделю до двух - во 2 неделю и три приложения на 3-8 неделю;
· фторуроцил – 5% крем 2 недели на пораженные участки курсом до 6 месяцев (УД - II С) [8] (после регистрации РК);
· альфа интерферон – IFN гель, 106 МЕ в 3,5% каждые 8 часов в течении 8 недельного периода (УД - IIС) [9] (после регистрации РК);
· С последующим вакцинированием белками вируса папилломы человека 0,5 мл (128 мкг/мл) внутримышечно в дельтовидную мышцу на 10, 14 и 18 неделю. Уровень IV D [4].
Перечень основных лекарственных средств:
· имиквимод 5% крем;
· цидофовир 1% - 10 г;
· индол-3-карбинол 200/400 мг.
Перечень дополнительных лекарственных средств:
· фторуроцил – 5%;
· альфа интерферон – IFN гель, 106 МЕ в 3,5%;
· терапевтическая вакцина белком вируса папилломы человека – 0,5 мл.
Таблица – 1.сравнения препаратов:
| Препарат | Дозировка | Механизм действия | Побочные действия, отмечаемые в ходе исследований | Показания | Уровень достоверности |
| Имиквимод 5% крем | (250 мг-1 пакетик на одно применение, максимально 72 пакетика на курс лечения): тонким слоем на пораженный участок от одного до трех раз в неделю в ночное время в зависимости от побочных эффектов общим курсом от 8-24 недель. | активирует макрофаги и другие иммунные клетки посредством связывания с рецепторами клеточной поверхности, таких как TLR7, тем самым индуцируя секрецию провоспалительных цитокинов, преимущественно ИФН-, TNF и IL-12. | Боль в области вульвы, зуд, покраснение, припухлость в основном транзиторного характера | ВИН 1-3 | II B. |
| Цидофовир 1% гель | тонким слоем на пораженный участок 3 раза в неделю не более 24 недель | активный метаболит — цидофовир дифосфат, ингибирует фермент вирусов — ДНК-полимеразы — и тормозит синтез вирусной ДНК , активен против широкого спектра вирусов: герпесвирусов, аденовирусов, вируса папилломы человека , цитомегаловируса и вируса ветрянной оспы | Боль в области вульвы, зуд, покраснение, припухлость | ВИН 1-3 | II C |
| 5 – фторуроцил – 5% крем | каждые 2 недели на пораженные участки курсом до 6 месяцев | Конкурентно блокирует энзим тимидилатсинтетазы, что ведет к изменению структуры РНК и подавлению деления патологических опухолевых клеток. | Шелушение, воспаление и появление болезненных изъязвлений, сильный зуд, боль, отек вульвы. | ВИН 1-3 | II C |
| альфа интерферон –IFN гель | каждые 8 часов в течении 8 недель | Оказывает противовирусный, иммуномодулирующий, антипролиферативный и противоопухолевый эффект | Боль в области вульвы, зуд в основном транзиторного характера | ВИН 1-3 | II C |
| Вакцина Белки вируса папилломы человека. | 0,5 мл (128 мкг / мл) размороженного раствора внутримышечно в дельтовидную мышцу на 10, 14 и 18 неделю после 8-недельного курса Имиквимод или без него | Слитый белок, содержащий HPV-16 L2 / E6 / E7 белки, вызывает ответ HPV 16 специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-хелперов и антител может эффективно нейтрализовать не только HPV16, но и HPV типов 6, 11, 18, 31, 45 и 58. | Местные и общие аллергические реакции в редких случаях | ВИН 2-3 | IV D |
Алгоритм действий при неотложных ситуациях: нет
Другие виды лечения:
· фотодинамическая терапия с 5-амино-левулиновой кислотой (20% мазь) в качестве фотосенсибилизатора, время экспозиции 6 часов перед сеансом облучения. Световая доза одного сеанса облучения 100–120 Дж/см 2.(УД IV D) [4,11,17].
Показания: VIN I –VIN III
5) Показания для консультации специалистов:
· консультация онколога – при подозрении на онкопатологию;
· консультация эндокринолога – при наличии сопутствующей эндокринной патологии;
· консультация дерматолога – при неспецифических изменениях кожных покровов.
6) Профилактические мероприятия:
Вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18), рекомбинантная, адсорбированная.
Показания к применению:
· профилактика дисплазии шейки матки (CIN 2/3), рака шейки матки, диспластических поражений вульвы высокой степени (VIN 2/3), и генитальные кондиломы, связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 у женщин в возрасте 16-26 , у детей и подростков в возрасте 9-15 лет. Дозировка и способ применения: три отдельные дозы 0,5 мл на 0, 2 и 6 месяцев [10].
7) Мониторинг состояния пациента:
· мониторинг гистологического исследования с патологических участков и контроль ИФА кровь на ВПЧ.
8) Индикаторы эффективности лечения:
· отсутствие признаков лейкоплакии вульвы;
· отсутствие симптомов (зуд, жжение, боль, диспареуния);
· улучшение качества жизни и общего состояния;
· исчезновение болевого синдрома;
· отсутствие признаков ВИН в контрольных гистологических исследованиях в течение года.
10. ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ:
10.1Показания для плановой госпитализации:
· ВИН2-3, подтвержденный гистологически, для хирургического лечения.
10.2Показания для экстренной госпитализации: нет.
11. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ:
1) Диагностические мероприятия:нет.
2) Медикаментозное лечение:нет.
12. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ:
1) Диагностические критерии на стационарном уровне:
Жалобы и анамнез: смотрите пункт 9.1.
Физикальное обследование: смотрите пункт 9.1.
Лабораторные исследования: смотрите пункт 9.1.
Инструментальные исследования: смотрите пункт 9.1.
2) Диагностический алгоритм:
 |
3) Перечень основных диагностических мероприятий:
· мазок на степень чистоты;
· мазок на онкоцитологию с шейки матки;
· забор материала для гистологического исследования;
· ИФА крови на ВПЧ;
· кровь на ВИЧ, гепатиты, RW;
· УЗИ малого таза.
4) Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, креатинин, АЛаТ, АСаТ, мочевина, билирубин (общий, прямой);
· коагулограмма крови.
5) Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение: аналогично немедикаментозному лечению на амбулаторном уровне.
Медикаментозное лечение: аналогично немедикаментозному лечению на амбулаторном уровне.
Хирургическое вмешательство:
| Хирургические методы | Уровень достоверности | Показания | Примечания |
| Лазерная коагуляция патологически измененных очагов с использованием лазера на диоксиде углерода [1,12,13] | II C | ИНВ 1-3 | Возможно проведение в амбулаторных условиях с хорошим косметическим и функциональным эффектом |
| Ультразвуковая хирургическая аспирация [1,12,13] | II C | ИНВ 1-3 | Возможно проведение в амбулаторных условиях с хорошим косметическим и функциональным эффектом |
| Хирургическое иссечение тканей [14,15,16,17] | IV C | ИНВ 1-3 | Рекомендуется производить иссечение в пределах здоровой ткани не менее 5 мм [4] |
| Процедура иссечения электрохирургической петлей (LEEP) [1] | - | - | - |
| Реконструктивная хирургия с пересадкой кожи и кожных лоскутов [17,18,19] | IVD | Женщины, подвергшиеся локальной или радикальной вульвэктомии | Для женщин с нарушенной анатомией вульвы, вследствие предыдущих оперативных вмешательств |
| Кожная вульвэктомия, кожная клиторэктомия [4] | VD | ИНВ 2-3 | С целью сохранения анатомии вульвы |
| Криодеструкция [13] | VD | ИНВ 1-3 | - |
| Электрокоагуляция [13] | VD | ИНВ 1-3 | - |
Другие виды лечения:
· лазерная коагуляция патологически измененных очагов;
· фотодинамическая терапия
Имиквимод в сочетании с фотодинамической терапией.
8 недель курс Имиквимод с последующей фотодинамической терапией с АЛК(2 сессии) (УД -V D) [4].
Показания:
· ВИН 2/3.
Имиквимод в сочетании с хирургическим лечением.
Имиквимод 5% (250 мг) местно через месяц после операции два раза в неделю в течение 16 недель. (УД V D) [20].
Показания:
· ВИН 2/3.
Имиквимод в сочетании с терапевтической вакциной.
Имиквимод 5% крема в течение 8 недель, возрастающего от одного применения в 1-ую неделю до двух - во 2 неделю и три приложения на 3-8 неделю. С последующим вакцинированием TA-Cin. Использование 25G 0,5 мл (128 мкг / мл) прозрачного размороженного раствора внутримышечно в дельтовидную мышцу на 10, 14 и 18 неделю. (УД IV D) [4]. VIN 2/3.
7) Показания для консультации специалистов:смотрите пункт 5.
8) Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:нет.