Псевдоаллергические реакции

Кафедра педиатрии

Л.м.беляева, е.в.войтова, н.в.микульчик

ОСТРЫЕ аллергическиЕ РЕАКЦИИ у детей

Учебно-методическое пособие

Минск 2013

УДК 616-056.3-036.11-053.2 (075.9)

ББК 54.1+57.33я73

Б44

Рекомендовано в качестве учебно-методического пособия УМС Белорусской медицинской академии последипломного образования

(ректор, профессор Демидчик Ю.Е.) протокол №5 от 13.09.2011

Авторы: д.м.н., проф. Л.М.Беляева, к.м.н. Е.В.Войтова, к.м.н. Микульчик Н.В.

Рецензент:

зав. каф. пропедевтики детских болезней БГМУ, к.м.н., доцент В.И.Твардовский

Беляева Л.М., Войтова Е.В, Микульчик Н.В.

Б44 Острые аллергические реакции у детей: Учебн.-метод. пособие / Беляева Л.М., Войтова Е.В., Микульчик Н.В. – Мн.: БелМАПО, 2013

В учебно-методическом пособии суммированы современные представления о факторах и механизмах развития острых аллергических реакций на пищу, бытовые, эпидермальные и другие аллергены. Дана характеристика клинических проявлений острых аллергических заболеваний, приведен широкий дифференциальный диагноз, отражены современные подходы к терапии.

Учебно-методическое пособие предназначено для педиатров, терапевтов, детских аллергологов поликлиник и стационаров, врачей подростковых кабинетов.

УДК 616-056.3-036.11-053.2 (075.9)

ББК 54.1+57.33я73

Острые аллергические реакции у детей

Острые аллергические заболевания (ОАЗ) являются важной медицинской проблемой в современном обществе. В настоящее время принято говорить об «эпидемии аллергии». Считается, что аллергическими заболеваниями страдает в среднем около 10% населения земного шара.

В соответствии с прогнозом течения и риском развития жизнеугрожающих состояний, ОАЗ подразделяются на две группы: легкие и среднетяжелые/тяжелые. К легким относят аллергический ринит (круглогодичный и сезонный), аллергический конъюнктивит (круглогодичный и сезонный), острую аллергическую крапивницу. Во вторую группу включены прогностически неблагоприятные ОАЗ – генерализованная крапивница, отек Квинке, острый стеноз гортани, приступ бронхиальной астмы, многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок.

По данным Республиканского центра детской аллергологии (УЗ «4 ГДКБ, г.Минска) за последние 5 лет отмечен неуклонный рост острых аллергических заболеваний у детей всех возрастов. Число детей, госпитализированных по экстренным показаниям по поводу данной патологии, особенно в раннем возрасте, увеличилось в среднем в 2,5-3 раза.

Аллергические заболевания кожи, представляют собой одну из наиболее распространенных форм острой аллергопатологии.

Причины возникновения и

Патогенез ОАЗ

Патогенез аллергических реакций на сегодняшний день достаточно изучен отечественными и зарубежными исследователями.

Термин «аллергия» (от греч.: «аллос» - другой, «эргос» - действие) в современной науке определяется как состояние патологически повышенной реакции организма на какие-либо вещества чужеродной природы, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Патологические состояния, характеризующиеся образованием антител (АТ) и специфически реагирующих лимфоцитов, развиваются в ответ на контакт с соответствующими аллергенами (АГ), которые рассматриваются в качестве этиологических факторов болезни.

Многообразие проявлений аллергии потребовало систематизации аллергических реакций, в первую очередь по временному фактору, т.е. по скорости развития ОАЗ после контакта с аллергеном.

Все аллергические реакции условно разделены на 3 типа: аллергические реакции немедленного типа, поздние или отсроченные аллергические реакции и аллергические реакции замедленного типа.

Аллергические реакции немедленного типа развиваются от нескольких минут (иногда секунд) до 3-6 ч после контакта с аллергеном, отсроченные реакции развиваются через 6-8 ч после действия аллергена, а замедленные – через 48-72ч.

В настоящее время наиболее широкое применение получила классификация, предложенная PGH. Gell и PRA.Coombs, которые выделили 4 типа реакций гиперчувствительности:

- 1-й – анафилактический

- 2-й – цитотоксический

- 3-й – иммунокомплексный

- 4-й – клеточно-опосредованный

Первый тип – анафилактический (реагиновый), характеризуется синтезом антител с особой клеточной аффинностью (гомоцитотропные). У человека первый тип аллергических реакций опосредуется IgE – и IgG4-антителами.

Наиболее изучен механизм формирования IgE опосредованной аллергической гиперчувствительности. Термин «атопия» (от греч. аtopos – необычный) был введен в 1923 году, чтобы выделить понятие «ненормального» состояния повышенной чувствительности, отличного от реакций повышенной чувствительности у «нормальных» лиц, возникающих при воздействии разнообразных факторов. Тем самым подчеркивалось наличие у такой категории лиц генетически опосредованной предпосылки, отсутствующей у большинства людей, к развитию заболевания.

В развитии иммунной реакции принимают участие клетки трех основных типов, в тесном взаимодействии осуществляющие иммунный ответ – макрофаги, Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Макрофаги первыми получают информацию об антигене путем захвата и переработки его соответствующими ферментами с последующей подготовкой (процессингом) к связыванию и индуцированию соответствующих иммунных реакций с лимфоцитами. В основе атопии лежат нарушения иммунитета, при которых наблюдается дисбаланс между Th-1 и Th- 2 клетками в сторону повышения активности последних. Th- 2 клетки синтезируют и ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, которые стимулируют В-клеточную продукцию IgE; индуцируют активность и пролиферацию эозинофилов, увеличивая экспрессию антигенов гистосовместимости II класса; служат фактором роста тучных клеток.

Клетками продуцентами IgE-АТ являются дифференцированные В-лимфоциты, а регуляторами синтеза этих АТ являются Т-клетки. IgE-АТ, взаимодействуя Fc-рецепторами клеток-мишеней (тучные клетки, базофилы), фиксируются на их поверхности. При повторном контакте с аллергеном на поверхности клетки-мишени развивается специфическая реакция, приводящая к активации клетки, с последующей специфической либерацией медиаторов аллергии. Такой механизм чаще срабатывает после воздействия атопических аллергенов (пыльцевых, бытовых, эпидермальных, пищевых), введения чужеродных сывороток и сывороточных препаратов, пенициллинов, сульфаниламидных препаратов, местных анестетиков и других средств. По первому типу аллергических реакций протекают анафилактический шок, поллиноз, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилактические реакции на укус насекомых и др.

Второй тип - цитотоксический, характеризуется образованием АТ (IgG1, IgG2, IgG3, IgМ) к первичным или вторичным компонентам клеточных мембран и обусловлен взаимодействием АТ с фиксированными на мембранах собственных клеток антигенами. Поскольку АТ взаимодействуют с АГ на клетках своими Fab-фрагментами, Fc-фрагменты остаются свободными и активируют систему комплемента. В процессе активации комплемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, повреждающий клетку-мишень. Результатом такого взаимодействия является активация комплемента, приводящая к повреждению и последующей гибели клетки. АГ при втором типе реакций чаще являются медикаменты, бактериальные, вирусные и другие инфекционные аллергены, аутоаллергены. По второму типу аллергических реакций могут протекать пищевая и лекарственная аллергия, аллергические реакции на укусы насекомых (кровососущих и других) и др.

Третий тип аллергических реакций – иммунокомплексный, характеризуется образованием иммунных комплексов, состоящих из иммуноглобулинов всех классов (IgG, IgМ, IgА) и АГ. Этот тип аллергических реакций в отличие от первых двух не зависит от связывания АТ на клетках, а растворимые АГ взаимодействуют с АТ в жидкостных системах. Иммунокомплексный тип аллергических реакций протекает с вовлечением в патологический процесс системы комплемента. Комплексы, связывающие IgG- и IgМ – АТ, активируют систему комплемента по классическому типу, а комплексы, содержащие IgА-АТ, могут активировать систему комплемента по альтернативному пути. Образующиеся при этом компоненты способствуют либерации медиаторов из клеток–мишеней. При третьем типе аллергических реакций чаще поражаются органы, богатые капиллярами (кожа, легкие, почки), а также соединительная ткань. Чаще такой механизм запускается после введения сывороток, антибиотиков, производных пиразолонов, ПАСК и др. По третьему типу аллергических реакций могут протекать сывороточная болезнь, лекарственная аллергия, гломерулонефрит, аллергические реакции на укусы насекомых, земноводных.

Четвертый типаллергических реакций – клеточно-опосредованный (ГЗТ), обусловлен взаимодействием сенсибилизированных Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические рецепторы, с АГ, представленные на макрофаге. Результатом такого взаимодействия является стимуляция Т-лимфоцитов с последующим высвобождением из них лимфокинов, участвующих в межклеточных взаимосвязях иммунных реакций и ответственных за развитие клинических проявлений замедленного типа гиперчувствительности. Аллергические АТ в этих реакциях не участвуют. Среди лимфокинов наиболее важное значение в развитии истинной аллергической реакции (ИАР) имеют такие медиаторы, как фактор угнетения миграции макрофагов, фактор хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, митогенный фактор, фактор переноса и др. Четвертый тип ИАР может развиваться после введения сульфаниламидных препаратов, алколоидов, соединений металлов (золото, ртуть), стрептомицина, местных анестетиков, антисептиков и др.

В конце 70-х годов ХХ века был выявлен пятый тип аллергических реакций, в основе которого, также как при 1-м, 2-м и 3-м типах аллергических реакций лежит взаимодействие АГ и АТ.

При пятом (антирецепторном или стимулирующем) типе аллергических реакций принимают участие АТ, направленные против разных компонентов клеточной поверхности, например, против рецепторов физиологических медиаторов (ацетилхолиновых, адренорецепторов, рецепторов для гормонов и др.). АТ при 5-м типе аллергических реакций чаще относятся к иммуноглобулинам класса IgG. Этот механизм может запускать бронхиальную астму, атопический дерматит, сахарный диабет и др.

В развитии аллергических реакций разных типов можно выделить три стадии:

1-я – иммунологическая (стадия иммунных реакций)

2-я – патохимическая (стадия биохимических реакций)

3-я – патофизиологическая (стадия клинических проявлений).

Иммунологическая стадия развивается после первичного контакта с аллергеном. Взаимодействие аллергена с макрофагами приводит к активации последних и секреции цитокинов (ИЛ, интерфероны и др.), стимулирующих Т-клетки, несущие Fcе-рецептор. Установлено, что за переключение изотипов иммуноглобулина ответственен ИЛ-4, который является продуктом Т-хелперов Th2-типа, играющих ключевую роль в развитии IgE-ответа и формировании аллергических заболеваний. Важную роль в контроле секреции IgE выполняет растворимая форма молекулы CD23, которая находится на поверхности клеток и выполняет роль низкоаффинного рецептора. Растворимая молекула CD23 взаимодействует с рецепторами комплекса В-клеток, содержащими CD19, 21, и 81. IgE, секретируемые плазматическими клетками в слизистых оболочках, фиксируются на высокоаффинных рецепторах тучных клеток (FceR1), расположенных там же.

Состояние организма, характеризующееся фиксацией IgE к специфическим аллергенам на поверхности тучных клеток, обозначается как сенсибилизация.

Патохимическая стадия аллергических реакций развивается после повторного контакта со специфическим аллергеном. Повторно поступивший в сенсибилизированный организм аллерген, связывает фиксированные на поверхности тучных клеток специфические к этому аллергену IgE-АТ, что приводит к активации клеток с последующей дегрануляцией и специфической либерацией медиаторов аллергии. При этом происходит активация фосфолипазы С и превращение фосфоинозитидов с образованием диацилглицерина и инозитолтрифосфата. Диацилглицерин, в свою очередь, активирует протеинкиназу С, а инозитолтрифосфат обеспечивает мобилизацию Cal+ из внутриклеточных депо и усиление их поступления в клетку из межклеточного пространства. Наряду с активацией тучных клеток усиливается метаболизм арахидоновой кислоты, являющейся производным фосфоиназитидов. Накопление внутриклеточного Cal+ приводит к активации протеинкиназы А, которая, с одной стороны, участвуют в регенерации ряда липидных медиаторов аллергии, а с другой – фосфорилирует белки, тормозящие активацию тучных клеток.

При дегрануляции тучных клеток высвобождаются следующие медиаторы: гистамин, пептидо-гликаны (гепарин, хондоинтинсульфат), протеиназы (триптаза, роксидаза, супоксиддисмутаза).

Патофизиологическая стадия аллергических реакций является проявлением действия высвободившихся медиаторов и характеризуется развитием клинических симптомов, особенности которых зависят от вида медиаторов и шокового органа.

Основные медиаторы, принимающие участие в развитии клинических симптомов острых аллергических заболеваний, представлены в таблице 1

Таблица 1

Основные медиаторы острых аллергических реакций и их эффекты

Клинические проявления	Патофизио- логический механизм	Предполагаемые медиаторы
Отек	Повышение проницаемости сосудов	Гистамин, ПГД2, ФАТ, брадикинин ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4
Гиперемия	Вазодилятация	Гистамин, простагландины, ФАТ, брадикинин ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4
Зуд	Раздражение чувствительных нервных окончаний	Гистамин

В настоящее время основной в развитии острых аллергических заболеваний считается так называемая «гистаминовая теория». Гистамин - это биогенный физиологически активный гетероциклический амин. Он постоянно присутствует в гранулах тучных клеток и базофилов, что обеспечивает его очень быстрые биологические эффекты при дегрануляции клеток. Гистамин высвобождается при взаимодействии аллергена с аллергенспецифическими IgE-АТ.

С гистамином связаны основные клинические проявления ранней фазы аллергии, такие, как отек, зуд, гиперемия. Он вызывает также усиление проницаемости сосудов и гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических чувствительных нервных рецепторов, что в целом приводит к клиническим проявлениям истинной аллергии, таким как: аллергическая бронхиальная астма, аллергические риниты, конъюнктивиты, аллергическая крапивница, анафилактический шок и другие.

Однако дегрануляцию тучных клеток и базофилов могут вызвать и неиммунологические механизмы.

Перечень аллергенов чрезвычайно разнообразен. Различаются они по происхождению, способам поступления в организм. Выделяют аллергены неинфекционного и инфекционного происхождения. К наиболее распространенным аллергенам неинфекционного происхождения относят пыльцевые, бытовые, эпидермальные, пищевые, лекарственные и др. Инфекционные аллергены - это антигены бактерий, грибов, паразитов и вирусов (таблица 2).

Таблица 2

Группы факторов, наиболее часто способствующие развитию острых аллергический реакций

Пищевые продукты	Молоко, яйцо, курица, говядина, рыба, свинина, орехи, яблоки, морковь, дыня, мед, цитрусовые, соя, арахис, пищевые добавки
Лекарственные препараты	Бета-лактамные антибиотики, цефалоспорины, аспирин и другие НПВС, сульфаниламиды, витамины группы В, ингибиторы АПФ, рентгенконтрастные препараты, тиазидные диуретики, инсулин
Яд перепончатокрылых	Пчелы, осы, шершни
Физические факторы	Холод, тепло, давление, трение, вибрация
Аутоиммунные заболевания	Тиреоидит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит
Инфекционные заболевания	Вирусные - гепатиты В, С; ВИЧ-инфекция, инфекционный мононуклеоз, простой герпес, цитомегаловирусная инфекция, энтеровирусная инфекция, респираторные вирусные инфекции.   Бактериальные и грибковые инфекции включая Helicobacter pylory и дисбактериоз кишечника.
Паразитарные заболевания	Гельминтозы, лямблиоз, амебиаз, чесотка

Пути поступления аллергенов различны:

· через дыхательные пути (в частности, аэроаллргены – пыльцевые, бытовые, эпидермальные и др.);

· через кожу и слизистые оболочки (например, лекарственные аллергены, входящие в состав мазей, кремов; бытовые, эпидермальные и др.);

· лекарственные аллергены могут поступать в организм при парентеральном введении (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрилюмбально и др.);

· перорально (пищевые, лекарственные).

Наиболее часто острые аллергические реакции у детей развиваются при воздействии пищевых аллергенов.

Пищевая аллергия

Аллергия к пищевым продуктам наиболее значима в детском возрасте, особенно раннем, и часто создает серьезную проблему при организации питания ребенка. Сенсибилизация к пищевым аллергенам может произойти в любом возрасте (внутриутробно, в младенчестве и раннем детском возрасте, у подростков и у взрослых). Передача аллергена плоду возможна через амниотическую жидкость (через высокопроницаемую кожу плода, при его глотательных и дыхательных движениях плода). Сенсибилизация ребенка к пищевым аллергенам часто происходит во время лактации при злоупотреблении матерью аллергенными продуктами.

Пищевые аллергены — это, в основном, гликопротеины с молекулярным весом 10–70 кD, реже — полипептиды. Полноценными аллергенами могут стать и гаптены, при соединении их с другими белками пищи (таблица 3).

Таблица 3

Перечень пищевых продуктов, содержащих наиболее распространенные аллергены

Аллерген	Пищевые продукты
Молоко	Масло, пахта, сыр, сливки, творог, заварной крем, нуга, пудинг, кефир, белковый концентрат, йогурт, шоколад, мука с высоким содержанием белка, маргарин
Яйцо	Яичный порошок, майонез, безе, яичный белок, мучные изделия, печенье
Пшеница	Крошки хлеба, отруби, экстракт хлебного злака, крекеры, обогащенная мука, мука с высоким содержанием белка, солод, отруби пшеницы, пшеничный крахмал, естественные красители
Соя	Гидролизованный растительный белок, соевый соус, соевая мука, соя (гранулы), белок сои (концентрат), тофу, гидролизованный соевый белок, гидролизованный растительный белок, естественные красители, растительный бульон, растительный крахмал
Арахис	Масло арахиса, орехи земляные, смеси ореховые, мука арахиса. Может содержаться в африканском, китайском, тайском и других этнических блюдах, выпечке (печенье). Соус чили, шоколад, гидролизованный растительный белок, марципан, нуга

С возрастом спектр значимых аллергенов изменяется. Сначала, как правило, развивается поливалентная сенсибилизация, а затем чувствительность к ряду аллергенных продуктов уменьшается из-за формирования оральной толерантности (таблица 4).

Таблица 4

Основные пищевые аллергены

У детей	У взрослых
• Коровье молоко • Яйцо • Пшеница • Арахис • Соя • Лесные орехи • Рыба • Морепродукты	• Арахис • Орехи • Рыба • Морепродукты • Соя

К основным факторам, способствующим формированию пищевой аллергии (ПА) относятся:

• атопический статус (генетически детерминированная предрасположенность к развитию аллергии);
• ферментативная незрелость кишечника;

§ дефицит секреторного иммуноглобулина А (sIgA);

§ ранний перевод ребенка на искусственное вскармливание;

§ нарушение питания, выражающееся в несоответствии режима, объема и соотношения пищевых ингредиентов весу и возрасту;

§ сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и желчевыводящих путей;

• воздействие инфекционных и паразитарных антигенов на кишечник;
• курение;
• негативные факторы окружающей среды;
• при наличии атопических заболеваний у обоих родителей риск развития пищевой аллергии у ребенка составляет 60 - 80%, у одного из родителей – 45-50%.

Механизмы формирования симптомов острых аллергических заболеваний при употреблении пищевых продуктов могут быть различными:

• молоко, рыба, яйцо, фрукты и овощи красной окраски, вызывают IgE-зависимые реакции;
• рыба, консервы, сыры, алкогольные напитки, томаты, шпинат являются продуктами, исходно содержащими вазоактивные амины гистамин и тирамин в больших количествах;
• рыба, белок яйца, цитрусовые, морепродукты, клубника, шоколад, ананас, папайя, свинина, свиная печень, бобовые, копченые изделия могут приводить к прямой гистаминолиберации.

ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

(Ложные аллергические реакции на пищевые продукты)

Термин «псевдоаллергия» используется для того, чтобы подчеркнуть отсутствие IgE-зависимых реакций при данном типе патологии. В основе развития псевдоаллергических реакций (ПАР) на пищевые продукты лежит неспецифическое высвобождение медиаторов (в основном гистамина) из клеток-мишеней, т. е. оно происходит без участия антител или сенсибилизированных лимфоцитов. Развитие патохимической и патофизиологической фазы заболевания обусловлено действием медиаторов, общий спектр которых и определяет клиническое сходство аллергических и псевдоаллергических реакций.

На псевдоаллергический тип реакции на пищу нередко указывает ее «дозозависимый» характер.

К основным факторам, способствующим развитию ПАР на пищевые продукты, относятся:

§ избыточное накопление гистамина и тирамина в организме, обусловленное избыточным употреблением в пищу продуктов с высоким содержанием продуктов-гистаминолибераторов;

§ избыточное образование в организме гистамина и тирамина на фоне нарушения процессов их инактивации (образование эндогенного тирамина путем синтеза кишечной флорой);

§ неполное разрушение эндогенного тирамина при дефиците фермента моноаминооксидазы;

§ повышенное всасывание гистамина и тирамина на фоне патологии слизистой ЖКТ.

Например, рыба семейства Scambridae (тунец, скумбрия, макрель) содержит в мышечной ткани большое количество гистидина. При неправильном ее хранении (охлаждение или замораживание с нарушением технологии этого процесса) из гистидина под влиянием бактерий (proteus morganii, klebsiella pneumonia) образуется большое количество скомбротоксина (гистамина). При употреблении такой рыбы могут развиться крапивница, гастроинтестинальные симптомы (рвота, боль в животе, диарея). Скомбротоксин устойчив к тепловой обработке, не разрушается при копчении, солении.

Другие биогенные амины также играют роль в развитии ПАР.

Бананы содержат много серотонина. В сырах, шоколаде, какао имеется фенилэтиламин, являющееся начальным соединением для некоторых природных нейромедиаторов, а его производные являются галлюциногенами и стимуляторами.

Продукты, наиболее часто вызывающие псевдоаллергические реакции, представлены в таблице 5.

Таблица 5