Противовоспалительное действие НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани.
Уменьшение биосинтеза простагландинов
НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).
Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 освобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (ПГG2, ПГН2) ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ катализирует изомераза. Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например, катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды
Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и интерлейкин-4. Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. ПГЕ2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГF2суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. ПГ потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани — коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах. Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом.
НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2. Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2.
Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ: избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах; неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС; преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах; специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб; ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.
Ингибирование молекул клеточной адгезии
НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови. Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.
Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект
НПBC стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гидролитических ферментов — протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз.
Антагонизм с медиаторами воспаления
НПBC уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина.
Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ.
Ограничение биоэнергетики воспаления
НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).
Влияние на пролиферативные процессы
НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов.
Иммунотропное действие
НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организма и угнетают специфические реакции на антигены, сопровождающие воспаление.
Показания для назначения НПВС:Острые ревматические заболевания: Подагра ПсевдоподаграОбострение остеоартроза; Хронические ревматические заболевания: Ревматоидный артрит Серонегативные спондилоартропатии Остеоартроз; Острые неревматические заболевания:Травмы Боль в спине Послеоперационная боль; Поражение суставов при неревматических заболеваниях:Болезни легких Болезни сердечнососудистой системы Нервные болезни
Обезболивающее действие Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков — НПВС рассматривают как следствие устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез ПГ и простациклина — факторов, потенцирующих раздражающее действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. Ненаркотические анальгетики также ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях (суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки).
Показания к применению ненаркотических анальгетиков следующие: послеоперационная боль (иногда ненаркотические анальгетики назначают в комбинации с наркотическими анальгетиками — пиритрамидом, трамадолом, пентазоцином); болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные; головная боль (включая мигрень) и зубная боль; невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема). острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические анальгетики вводят в комбинации со спазмолитическими средствами). Жаропонижающее действие НПВСнормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают нейролептики). НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕДействие на ЖКТ: НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие). Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами — местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных ПГ. НПВС медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, разобщают окислительное фосфорилирование. Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением синтеза ПГ и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение содержания ПГ в слизистой оболочке желудка сопровождается ростом кислотности и переваривающей способности желудочного сока, нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках, ухудшением кровообращения и микроциркуляции, снижением регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозамино-гликанов желудочной слизи.
Антипсихотические средства (нейролептики): классификация, механизмы и применение антипсихотического и психоседативного эффектов в различных областях медицины. Влияние на вегетативные функции и моторику, побочные эффекты.
Антипсихотические средства— уменьшают бред, галлюцинации, остроту эмоциональных переживаний, агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, купируют психомоторное возбуждение. Влияние нейролептиков на психическую активность различное. Седативные нейролептики могут вызывать нейролептический синдром — вялость, апатию, сонливость, ослабление личностной инициативы, паралич воли, потерю интереса к окружающему, заторможенность мышления без утраты сознания и способности к движению. Нейролептики с активирующим действием ослабляют негативные симптомы психоза — депрессию, аутизм, кататонию. Нейролептики применяются в психиатрии для лечения острых и хронических психозов (шизофрения, органический, интоксикационный, детский, старческий психозы), психопатии, купирования психомоторного возбуждения, абстинентного синдрома, а также в качестве средств терапии внутренних болезней и в анестезиологии.МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и a-адренорецепторы, некоторые препараты этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы 5-НТ1.
1. Производные фенотиазина с аминоалькильным радикалом /АМИНАЗИН, ЛЕВОМЕПРОМАЗИН/сильное психоседативное влияние, умеренный антипсихотический эффект. Купируют галлюцинации, бред, маниакальное возбуждение. В первые дни лечения аминазином и левомепромазином возникают вялость, сонливость, ощущение полного безразличия, чувство «тупости в голове», моторная заторможенность. Эти проявления нейролептического синдрома субъективно переносятся тяжело. Кроме того, аминазин вызывает депрессию. Психоседативные нейролептики указанной группы потенцируют действие наркозных, снотворных средств, спирта этилового, анальгетиков. Левомепропазин самостоятельно проявляет выраженные обезболивающие свойства, его назначают больным раком, опоясывающим герпесом, невралгией тройничного нерва, болезненными мышечными спазмами. Аминазин и левомепромазин обладают сильным гипотермическим, но слабым противорвотным эффектами. В первые дни применения вызывают ортостатическую гипотензию. Блокируют a- адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ2A, М-холинорецепторы и H1-рецепторы гистамина.
1.2. Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом/ ПЕРИЦИАЗИН, ТИОРИДАЗИН/Обладают выраженным противотревожным и психоседативным и умеренным антипсихотическим эффектами. Их применяют при шизофрении с неврозоподобным течением, тревожно-невротических расстройствах, хроническом алкоголизме, аффективных смешанных состояниях, когда сочетаются симптомы депрессивного и маниакального полюсов. В педиатрической практике перициазин и тиоридазин назначают в качестве корректоров поведения при эмоциональной нестабильности, гипервозбудимости, расстройствах контакта, избыточной моторной активности, агрессии, навязчивом состоянии. У пожилых людей эти препараты купируют возбуждение при деменции, уменьшают спутанность, старческий зуд. Перициазин и тиоридазин редко вызывают паркинсонизм. При терапии тиоридазином возникает опасность кардиотоксических эффектов, ортостатической гипотензии, а также осложнений, связанных с выраженной блокадой периферических М- холинорецепторов.
2.Производные тиоксантена/ХЛОРПРОТИКСЕН/Нейролептик с умеренным антипсихотическим, выраженным седативным и антидепрессивным действием, обладает свойствами сильного анальгетика, практически не вызывает экстрапирамидные побочные эффекты.
3. Производные бутирофенона/ДРОПЕРИДОЛ/Оказывает психоседативное, противосудорожное, противорвотное, противошоковое действие. При шоке уменьшает спазм сосудов и улучшает перфузию органов кровью, так как снижает центральный симпатический тонус и умеренно блокирует периферические a-адренорецепторы. Дроперидол применяют для нейролептаналгезии, премедикации при наркозе, купирования психомоторного возбуждения, судорог, рвоты, в комплексной терапии шока. /ГАЛОПЕРИДОЛ/Обладает антипсихотическим влиянием с активирующим инцизивным компонентом, купирует психомоторное возбуждение, подавляет рвоту в 50 раз сильнее аминазина, стимулирует секрецию пролактина, вызывает при длительном применении тяжелые расстройства в двигательной сфере.
4. Производные замещенного бензамида/СУЛЫПИРИД/Избирательно блокирует D2- и D3-рецепторы дофамина лимбической системы, не влияет на D2- рецепторы полосатого тела. Отличается регулирующим эффектом, так как сочетает антипсихотическое действие с умеренным противотревожным, психостимулирующим и антидепрессивным эффектами (тимонейролептик). Ослабляет негативные симптомы шизофрении как антагонист D3-рецепторов дофамина + для терапии язвенной болезни, синдрома раздраженного кишечника, бронхиальной астмы, болевых синдромов, импотенции, алкогольного и героинового абстинентного синдрома, соматизированной и маскированной депрессии, астении с потерей энергии, инициативы, интересов.
/ТИАПРИД/Избирательно блокирует сенсибилизированные D2-рецепторы дофамина. В малых дозах стимулирует ЦНС, в больших дозах оказывает умеренное антипсихотическое, противотревожное и анальгетическое действие. Уменьшает двигательные расстройства, обусловленные гиперфункцией D2-рецепторов. Показан для коррекции поздней дискинезии пациентам, длительно принимающим другие нейролептики; при хорее Гентингтона, хроническом болевом синдроме, агрессии, психомоторной неустойчивости и вегетативных нарушениях в гериатрической практике и у больных хроническим алкоголизмом.