Критические периоды перестройки внутриутробного онтогенеза
Во внутриутробном онтогенезе выделены критические периоды перестройки, смысл которых заключается не только в последовательной смене стадий развития зародыша, эмбриона и плода, но и в оценке чувствительности (ранимости) организма к повреждающему действию факторов среды. Историческими предпосылками для выделения таких критических периодов послужили работы П.И. Броунова (1897), И. Швальбе (1906), К. Стокарда (1907; 1921) и П.К. Светлова (1937; 1960).
У человека выделяют два критических периода внутриутробного онтогенеза, которые впервые были предположены П.И. Броуновым.
По современным представлениям, для зародыша характерен I критический период.Это 6-9-й дни беременности, совпадающие во времени с периодом бластогенеза. В этот период зародыш реагирует на действие факторов среды по принципу «все или ничего», т.е. он либо гибнет, либо (в силу большой адаптационной способности) продолжает развиваться. В эмбриогенезе в целом по этой причине гибнут 35-50% зародышей, которые элиминируются путем спонтанных абортов. Для организма женщины такая беременность протекает с незначительной, как правило, малозаметной задержкой менструального цикла на несколько дней, сопровождающейся обильной и часто безболезненной кровопотерей после задержки.
В морфологическом материале абортусов обнаруживаются генные, хромосомные или геномные мутации (в последнем случае до 80% всех мутаций). Эти мутации ведут к нарушениям развития или бластопатиям.К ним относятся: нарушения ориентации эмбриобласта в бластоцисте, пустые зародышевые мешки, гипоплазия или аплазия внезародышевых органов, имплантация зародыша в роге или у внутреннего зева матки, нарушение глубины имплантации, двойниковые пороки (полностью или частично неразделившиеся близнецы), сиреномиелия и циклопия, а также внематочная беременность.
Для эмбриона характерен II критический период.Это 3-6 нед беременности. Развившиеся в этом периоде нарушения называются эмбриопатиями.К ним относятся очаговые и диффузные нарушения формирования органов, заканчивающиеся гибелью (самопроизвольными выкидышами) 10% эмбрионов или рождением 3% детей с БАР и МАР. т.е. суммарно потери составляют 13% от всех зарегистрированных беременностей.
По данным генетиков, общий вклад нарушений I и II критических периодов внутриутробного онтогенеза в потери беременности дости-
гает 63-65% от общего количества зачатий, и только каждая третья беременность может считаться нормально протекающей. На этой основе был сделан вывод, что самопроизвольный выкидыш (аборт) является защитным природным механизмом, избавляющим организм женщины от генетически дефектных зародышей и эмбрионов.
Причинами эмбриопатий служат мутации хроногенов (см. выше), ведущие к нарушениям клеточной пролиферации и дифференцировки. Соответственно, при ускорении этих процессов развиваются прогероидные симптомы и заболевания, а при замедлении - гетерогенные тканевые дисплазии мозга, легких или почек.
Для эмбриопатий характерны: высокий удельный вес моногенных и хромосомных болезней (соответственно 3% и 1% новорожденных), несоответствие фенотипа генотипу (фенотипически девочка, генотипически мальчик), а также неполное фенотипическое проявление пороков развития. В последнем случае речь идет о выявлении у эмбриона с конкретным хромосомным синдромом всего двух-трех БАР, тогда как у ребенка с таким же синдромом количество БАР может достигать двадцати.
Указанные критические периоды эмбриогенеза совпадают во времени с периодами наиболее интенсивной дифференцировки клеток и тканей. В свою очередь, нарушения, развившиеся в следующем (плодном или фетальном) периоде, называются фетопатиями.
Критический период, характерный для плодного периода, отдельно не выделен, так как в это время в основном уже завершено структурное формирование внутренних органов и большинства систем организма и продолжается только их функциональное созревание.
Вместе с тем, в самом начале плодного периода (9-11 нед беременности) еще продолжается гистогенез кожной и мышечной систем организма. Поэтому в случае повреждающего действия факторов внешней среды в этих системах могут формироваться дефекты клеточной и тканевой структуры или дисплазии, а также БАР и МАР.
К фетопатиям относятся:
• истинные пороки развития, связанные с функциональной незрелостью органов плода: пороки мозга, легких, зубов, сердца (незаращение боталлова протока), половых органов (одноили двусторонний крипторхизм);
• вторичные пороки развития (гидроуретер или гидронефроз);
• ложные пороки нормально развившихся органов в связи с их альтеративным и альтеративно-продуктивным воспалением (гидроцефалия или порэнцефалия при токсоплазмозе);
• наследственные болезни обмена (НБО), реализующиеся на биохимическом уровне (их большинство) или уровне фенотипа плода (ахондрогенез и несовершенный остеогенез). Хотя суммарное влияние генетических факторов на патологию плода в 4-5 раз меньше такового у эмбриона, удельный вес этой патологии довольно значителен по объему. Например, если хромосомный дисбаланс у абортусов эмбрионального периода составляет 50%, то у абортусов плодного периода он достигает 10-12% (см. главу 16).
Наиболее частым нарушением плодного периода является задержка внутриутробного развития (ЗВУР) или (по старой терминологии) врожденная гипотрофия, частота которой, по данным ВОЗ, составляет в среднем 17% (колебания в разных странах от 2,9 до 39,0%). ЗВУР плода - это хроническое расстройство питания, сопровождающееся дефицитом массы тела по отношению к длине плода.
Дети со ЗВУР рождаются недоношенными в 24% случаев (недоношенный ребенок рождается при сроке 37 нед беременности и сроке гестации менее 36 нед), доношенными в 10,3-22,0% случаев или еще реже - переношенными.
Согласно общепризнанной классификации, выделяют гипотрофический, гипопластический и диспластический варианты ЗВУР. Перинатальная заболеваемость детей с разными вариантами ЗВУР в 10 раз выше, а перинатальная смертность в 5 раз выше, чем у доношенных детей.
При первом и втором вариантах ЗВУР - это «маловесный для срока плод» с признаками или без признаков недостаточности питания соответственно. Причем недостаточность питания не сопровождается снижением массы тела плода относительно срока беременности и характеризуется признаками дистрофии: сухость, шелушение и снижение тургора кожи, тонкий подкожный жировой слой.
Диспластический вариант ЗВУР - это проявление большого числа генетически детерминированных синдромов (до 200 нозологий) или генерализованных внутриутробных инфекций (чаще вирусных), сочетающихся с БАР и МАР (их частота от 1,3 до 16,5%) и нарушениями телосложения. Для этого варианта ЗВУР нехарактерно нормальное течение внутриутробного онтогенеза, при нем не наблюдается гомеорез, но постоянны нарушения гомеостаза, а также характерны поражение ЦНС и изменения иммунологической реактивности. В дальнейшем у таких детей наблюдается задержка пси-
хомоторного, физического и интеллектуального развития, часто развиваются церебральные параличи.
Как установлено, генетические причины ЗВУР плода могут быть связаны с нарушениями материнского генома и, в частности, однородительской изодисомией по хромосомам 11 и 16 материнского происхождения. В случае хромосомы 16 также выявляется плацентарный мозаицизм.