Тема: Наследственные болезни.
Больной А.В., 40 лет, жалуется на боли в коленных суставах, быструю утомляемость и слабость в кистях, шее и позвоночнике, там же – слабые боли. Запинается при ходьбе, затрудненность речи (особенно при напряженном и сильном голосе) – кстати, это указывает на повреждение речевого экспрессивного аппарата, а не центральных уровней регуляции. Снижение зрения. Других жалоб нет. Болен 2 года, но многие годы была слабость в ногах, которая нарасла за эти 2 года, что и заставило обратиться в клинику. Слабость проксимальных отделов конечностей: трудно поднять руку. Атрофированы мышцы шейно-черепного отдела, надостные мышцы, лопаточные. Больной не может согнуть или разогнуть голову. Не может быстро разогнуть крепко сжатые в кулак пальцы, но после нескольких попыток делает это легче. Присутствует тоническое приведение большого пальца (миотонический феномен) – слева и справа. Миотоническое напряжение мышц языка при ударе по нему молоточком, неполное смыкание век (с силой не зажмуривает). Оскал зубов мал: слабость нижних и верхних лицевых мышц. Голос слаб: поражена бульбарная группа мышц. Гипергидроз кистей и стоп, разные ногтевые пластинки.
Больной Д.Н., 25 лет (прикован к креслу). Болезнь началась исподволь, с детства – 5-6 класс. Почувствовал, что не хватает сил быстро бегать, мгновенная слабость в ногах: при опоре на ногу она не держит – падение. Слабость и в руках – сводит внезапно. В 8-10 лет заметил, что трудно разогнуть руки до максимума, что уже явно проявилось в 5-6 классе. До 4 класса стоял на учете по двигательному неврозу (навязчивые движения). К 14 годам болезнь резко прогрессировала: начались стягивания мышц ног (контрактуры) – в виде спастического разгибания стопы, что исчезало при ходьбе. В дальнейшем это стабилизировалось и не прогрессировало. Фонация достаточная. Изменения мышц тазового пояса, мышц-разгибателей бедра. Нейрогенные контрактуры в коленном и голеностопном суставах и атрофия мышц. При снимании рубашки через голову применяет забрасывающие движения рук. Атрофия мышц пояса верхних конечностей, но объемы предплечий и плеч в норме. Атрофированы мышцы лопаток: «крыловидные лопатки» (отстают от позвоночника). Т.о. видна атрофия проксимальных отделов, дистальные отделы нормальны. Сухожильные рефлексы не вызываются.
Больная 30 лет, в 1994 году (сегодня 20.02.96г.) в сентябре появились избыточные насильственные движения, усиливающиеся при волнении, сочетающиеся с избыточными мимическими движениями. Характерен корригирующий жест Вартенберга при адверсивных спазмах. На холоде и при волнении все симптомы усиливаются, а во сне исчезают. В позе будды (поднятые ладонями вверх и расставленные в стороны руки) характерна дрожь в верхних конечностях. Симптомы постепенно прогрессируют. Диагноз: хорея Геттингтона.
Объединяет эти 3 заболевания одно – наследственный их характер.
Наследственные болезни.
92% всех болезней имеют многофакторный генез, и немаловажной причиной их являются наследственные мутации генов. Реже встречаются моногенные болезни и хромосомные аберрации. Большую роль в факторе наследственности играют: увеличение объема популяции, бедность генофонда, старение нации.
Факторы роста числа наследственных болезней:
1. Рост населения на планете (к 2000г. – 6 млрд.).
2. Экологическая нагрузка: действие токсических производственных факторов, химических мутагенов, радиации.
3. Удлинение жизни людей с измененным генофондом.
4. Улучшение диагностики наследственных болезней (например, метод зондирования ДНК: с помощью ИФА определяют дефектный ген).
Виды наследственной патологии:
1. Патология, обусловленная хромосомным набором: хромосомные аберрации.
2. Моногенные болезни, возникшие от мутации одного из локусов гена в цепочке ДНК.
3. Мультифакториальная патология – все наследственные болезни, связанные с действием генотипа и наследственной предрасположенностью.
Для первого вида патологий характерно: внешний вид больных, имеющих дисонтогенетические стигмы (или малые пороки развития). В зубочелюстной системе: готическое небо, заячья губа, волчья пасть, микро- или полидантия. Монголоидный разрез глаз, низкое стояние ушных раковин, приращение мочек ушей, «обезьянье ухо», низкий рост волос на шее и короткая шея, полидактилия, синдактилия. Из «мягких» стигм встречаются дополнительные соски (довольно часто), оволосение (гипертрихоз) ромба Михаэлиса и др. (до 150 стигм). Патология внутренних органов: декстрапозиция сердца, различные пороги сердца (триады, тетрады, пентады Фалло), изменения психики (например, при аберрации по 21 паре хромосом – болезнь Дауна): IQ страдает от грубой имбецильности (глубокая идиотия) до легкой олигофрении (такие люди очень ласковые и нежные, в США этих детей оставляют в семьях, очень любят, специально берут в семью, т.к. остальным детям прививается эта любовь). Фенотип болезни Дауна вариабелен: монголоидный разрез глаз, дополнительная складка шеи, синдактилия, высокое готическое небо.
Генетическая основа хромосомных болезней – хромосомные мутации в соматических или половых клетках. Все описанные признаки хромосомных болезней не проградиентны, т.е. не прогрессируют со временем, нет стадийности болезни, прогресса или регресса.
Хромосомные болезни возникают спорадически, нет закономерностей. Изменения могут появиться в гаметах здоровых родителей или в первое мгновение деления зиготы. Изменения в гаметах ведут к полному изменению кариотипа клетки и развертыванию хромосомной болезни. Особенность: более вредна моносомия, чем полисомия по какой-либо паре хромосом (особенно по аутосомному набору).
Группы риска хромосомных патологий:
1. Возраст матери более 35 лет (статистика показала, что частота Даунов у таких матерей в 40 раз выше, чем у матерей в возрасте 25 лет, т.к. чаще бывают нерасхождения хромомсом).
2. Наличие в семье детей с хромосомными болезнями.
3. У женщин с отягощенным семейным и акушерским анамнезом – спонтанные аборты, дети с пороками развития.
4. Наличие у матери дефектов и пороков развития.
5. Контакт родителей с мутагенными факторами: соли тяжелых металлов, радиация, сверхвысокие частоты, химические мутагены.
Моногенные болезни – болезни, в основе которых лежит первичная генная мутация, ведущая к изменению порядка нуклеотидов в цепи ДНК, что сказывается на построении цепи АК, считываемых с данной ДНК. Нарушается гармоничность цепи: ген ® ферменты ® гормон ® признак.
Свойства моногенных болезней:
1. Наследуемость по законам Менделя. Чаще бывает ДОМИНАНТНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ гена – он передается из поколения в поколение без пропуска поколений, но фенотипическое выражение гена в поколении зависит от экспрессивности гена. Если ген высоко экспрессивен, он проявляет свои свойства – яркое течение болезни, если малоэкспрессивен – мягкое течение болезни с маловыраженными симптомами. Другой путь передачи – РЕЦЕССИВНЫЙ, когда родители фенотипически здоровы (гетерозиготны по мутантному гену): болезнь в поколениях появляется спорадически (из ниоткуда) в результате слияния двух рецессивов. Часто рецессивный тип наследования встречается в узких, имбридинговых браках. Третий путь – РЕЦЕССИВНЫЙ, СЦЕПЛЕННЫЙ С ПОЛОМ. В этом случае рецессивный ген сцеплен с половой Х-хромосомой в ее негомологичной чести: при этом женский фенотип бывает здоров, дети же болеют – в 100% мальчики, 50% девочки (остальные 50% здоровы).
2. Прогрессирование болезни (хронический проградиентный характер).
3. Клиническая гетерогенность (в чем-то похожи на другие наследственные болезни).
4. Клинический полиморфизм (различная выраженность симптомов).
Классификация моногенных болезней:
1. По типу передачи: рецессивный;
доминантный;
рецессивный Х-сцепленный.
2. По биохимическому дефекту (обнаруживается при специальных исследованиях). Например, при болезни Вильсона-Коновалова имеется дефект синтеза альфа2-альбумина (медь элиминирующий белок), поэтому медь не выводится из организма, откладываясь в подкожные узлы, печень, селезенку. Другой пример: фенилкетонурия.
Признаки болезней с наследственной этиологией:
· задержка психомоторного развития в раннем возрасте и прогрессирование умственной отсталости в старшем возрасте
· наличие неврологической симптоматики: судороги, снижение мышечного тонуса и др.
· нарушение физического развития: низкий рост, задержка прибавки массы, неправильное формирование скелета и др. При этом достаточно часто встречаются катаракта, нарушения слуха, дефекты зрения. Например, при синдроме Марфана наблюдается арахнодактилия, декстрапозиция сердца, коарктация аорты, подвывих хрусталика, часто умственная отсталость (однако этим синдромом страдал Авраам Линкольн).
Группы риска по моногенным болезням:
1. Если у родителей, сибсов или других родственников имеются наследственные болезни.
2. Близкое сродство пробандов (супругов): при этом чаще возможно гетерозиготное носительство мутантного гена (гетерозиготами могут быть родители, а также дети гомозигот с передачей по рецессивному типу; при болезнях, сцепленных с Х-хромосомой, гетерозиготами становятся все дочери больного мужа при здоровой жене). Все такие больные должны быть поставлены на учет. Все больные, вступающие в брак, должны обследоваться по гетерозиготному носительству, и в случае такового брак не должен допускаться.
Мультифакториальные наследственные болезни. К ним относятся ИБС, ЯБ, ГБ, эпилепсия, шизофрения, пределикативность (предрасположенность) к инфекционным болезням, сосудистые болезни НС, этиологией которых являются атеросклероз, гипертония и их сочетания, а факторами риска – чрезмерная масса тела, гиперлипидемия, прием алкоголя, курение, стрессы, возраст. Велика роль наследственного фактора в развитии сосудистых заболеваний. Так, например, Уинстон Черчилль имел все эти факторы: весил 138кг (не ходил), в день выкуривал пачку гавайских сигар, выпивал бутылку вина, однако при вскрытии не обнаружилось признаков атеросклероза, инфарктов миокарда или инсультов (предполагают наличие «гена Черчилля»).
Общие черты полифакториальных болезней:
1. Широко распространены в популяции.
2. Вариабельность клинических проявлений таких болезней (от легчайших до тяжелых).
3. Наличие синдрома накопления (детерминированности) – каждое последующее поколение переносит эту болезнь более тяжело, чем предыдущее (например, сахарный диабет и др.).
4. Заболеваемость различна по полу и возрасту: ЯБ чаще болеют мужчины, бронхиальной астмой – женщины.
5. Несоответствие этих болезней менделевским законам.
6. Большая значимость в возникновении болезней внешних факторов (мутагенов).
Группы риска больных с мультифакториальными заболеваниями:
· генетическая отягощенность в поколениях
· тяжесть настоящего заболевания
· степень родства с больными людьми (популяционная близость)
· количество больных в семье
К профилактике мультифакториальных наследственных заболеваний относится здоровый образ жизни и исключение воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.