Этиология и патофизиология

Спорообразующая анаэробная грам-позитивная бацилла C. botulinum вырабатывает семь типов антигенно идентифицированных нейротоксинов, четыре из которых влияют на человека – типы A, B, E и, иногда, тип F. Типы A и B высоко токсичны и устойчивы к перевариванию ферментами желудочно-кишечного тракта. Примерно 50% пищевых отравлений связаны с токсином типа A, за которым следуют типы B и E.

При пищевом ботулизме токсин уже присутствует в съедаемой зараженной пище; при раневом ботулизме нейротоксин вырабатывается в инфицированных C. botulinum тканях. После всасывания токсины вмешиваются в выделение ацетилхолина в периферических нервных окончаниях.

Споры C. botulinum очень устойчивы к нагреванию и могут выживать после кипячения в течение нескольких часов при 100°C; однако 30-минутное автоклавирование при 120°C убивает споры. Напротив, токсины хорошо разрушаются теплом, и приготовление пищи при 80°C в течение 30 минут предохраняет от ботулизма. Выработка токсинов (особенно типа E) может происходить даже при температуре 3°C, например, в холодильнике, и не требует строго анаэробной среды.

Наиболее частым источником ботулизма являются домашние консервы, однако в 10% случаев причиной заболевания становятся промышленно законсервированная пища. Чаще подвержены контаминации овощные, грибные, рыбные, фруктовые консервы и приправы, но источником заражения могут быть и говядина, молочные продукты, свинина, птица и другие продукты.

Симптомы и признаки

Манифестация пищевого ботулизма внезапна, обычно через 18-36 часов после употребления зараженной пищи, хотя период инкубации может продолжиться 4 часов до 8 дней. Неврологическим симптомам часто предшествуют тошнота, рвота, спазмы в животе и диарея.

Раневой ботулизм манифестирует неврологическими симптомами, но отсутствует желудочно-кишечная симптоматика и связь заболевания с приемом консервированной пищи. В диагностике могут помочь анамнестические указания на травматическое повреждение или глубокую пункционную рану в предшествующие 2 недели. Нужно тщательно осмотреть пациента на предмет кожных ранок и абсцессов, связанных с самостоятельными немедицинскими инъекциями наркотиков.

Неврологические симптомы обычно билатеральны и симметричны; они начинаются с вовлечения черепных нервов, за которым следует нисходящая слабость и паралич. Частые начальные признаки включают сухость во рту, диплопию, птоз, утрату аккомодации, нарушение или утрату зрачковой реакции на свет. Развиваются симптомы бульбарного пареза (например, дизартрия, дисфагия, дисфония, вялое выражение лица). Дисфагия может приводить к аспирационной пневмонии. Происходит прогрессивное ослабление мышц конечностей, туловища и дыхательной мускулатуры. Чувствительных расстройств не наблюдается. Лихорадка отсутствует, пульс остается нормальным или урежается, пока не разовьется интеркуррентная инфекция. Общие анализы крови, мочи и спинномозговой жидкости обычно нормальны. После развития неврологической симптоматики часто отмечается запор. Основные осложнения включают дыхательную недостаточность из-за паралича диафрагмы и легочные инфекции.

Диагностика

Дифференциальный диагноз следует проводить острым первичным идиопатическим полирадикулоневритом (синдром Гийена-Барре), полиомиелитом, острым нарушением мозгового кровообращения, миастенией, клещевым энцефалитом и отравлением алкалоидами кураре или красавки. Диагностике помогает электромиография, в большинстве случаев дающая характерный нарастающий ответ на быструю повторную стимуляцию.

При раневом ботулизме диагноз подтверждается обнаружением токсина в сыворотке крови или высеванием C. botulinum при анаэробном культурировании отделяемого из раны.

Профилактика и лечение

Для активной иммунизации лиц, работающих с C. botulinum или ее токсинами применяются анатоксины.

Наибольшую опасность для жизни представляют дыхательные нарушения и их осложнения. Пациентов необходимо госпитализировать в реанимационное отделение, где должно проводится постоянное отслеживание жизненных параметров. Прогрессирующий паралич маскирует проявления дыхательной недостаточности, тогда как жизненные показатели дыхания ухудшаются. При наблюдении и лечении пациентов с ботулизмом необходимо иметь под рукой средства для интубации трахеи и механической вентиляции легких. Поддерживающая терапия в отделении реанимации уменьшает летальность до менее чем 10%.

Предпочтительным методом питания является назогастральная интубация, так как она облегчает подсчет калорий и жидкостей, а также стимулирует кишечную перистальтику.

Для специфического лечения применяется тривалентный антитоксин (A, B, E). Антитоксин на инактивирует токсин, который уже связан с синаптическими структурам; поэтому он не вызывает быстрого регресса предсуществующих неврологических нарушений. Полноценность восстановления зависит от регенерации нервных окончаний, которая может продолжаться недели и даже месяцы. Однако антитоксин может замедлять или даже прерывать дальнейшее прогрессирование заболевания. Поэтому антитоксин необходимо применять как можно раньше после клинического и серологического подтверждения диагноза ботулизма. Не следует ждать микробиологического подтверждения диагноза. Антитоксин не дает отчетливого клинического эффекта при назначении позднее, чем через 72 часа после появления симптоматики.

Столбняк

Острое инфекционное заболевание, вызываемое Clostridium tetani, характеризующееся периодическими тоническими спазмами скелетной мускулатуры.

Эпидемиология и патогенез

Столбняк вызывает около 50000 летальных исходов в мире ежегодно. Наиболее предрасположены к развитию столбняка пожилые люди, а также пациенты с ожогами, хирургическими ранами и инъекционные наркоманы. Инфекция может также развиваться в матке после родов (родовой столбняк) и в пупочной ранке новорожденных (неонатальный столбняк). Клиническое заболевание не оставляет иммунитета.

Проявления столбняка связаны с действием экзотоксина (тетаноспазмина), вырабатываемого C. tetani, тонкой, подвижной, грам-позитивной, анаэробной, спорообразующей бациллой. Споры остаются жизнеспособными годы и могут обнаруживаться в земле и фекалиях животных. Столбняк может осложнять течение обычных, и даже незаметных ран, если содержание кислорода в поврежденных тканях низко.

Токсин может проникать в центральную нервную систему по периферическим моторным нервам или переноситься в нервную ткань током крови. Тетаноспазмин фиксируется к мембране ганглионарных отделов нервных синапсов, блокируя выделение ингибирующего нервную передачу вещества из нервных окончаний и, таким образом, вызывая генерализованные тонические спазмы, обычно сочетающиеся периодическими тоническими судорогами. После фиксации токсин невозможно нейтрализовать.

Симптомы и признаки

Инкубационный период продолжается от 2 до 50 дней (в среднем, 5-10 дней).

Общий (генерализованный) столбняк. Симптоматика связана с тоническими спазмами и судорогами, которым подвергаются все мышцы в равной степени. Но физиологическая асимметрия мышечной силы (разгибатели, в целом, сильнее сгибателей) на ранних стадиях заболевания выводит на первый план клинические проявления со стороны мышц, имеющих минимальный антагонизм. Это жевательная и мимическая мускулатура лица. Наиболее частый и ранний симптом – это тугоподвижность челюсти. Позже присоединяется затруднение в разведении челюстей (тризм); спазм лицевой мускулатуры создает характерное выражение с фиксированной улыбкой и поднятыми бровями (сардоническое выражение). Другие симптомы включают затруднения проглатывания, неустойчивость походки, раздражительность, ригидность шеи, верхних и нижних конечностей, головную боль, лихорадку, боль в горле, ознобы и тонические спазмы. Может развиваться ригидность или спазм мышц живота, шеи, спины и даже опистотонус – генерализованный спазм мускулатуры. При опистотонусе туловище и конечности пациента находятся в состоянии крайнего разгибания (из-за преобладания силы разгибательной мускулатуры). Тело выгибается дугой, опираясь на пятки и затылок.

Спазм произвольных сфинктеров вызывает растяжение мочевого пузыря и запор. Дисфагия может затруднять питание. Характерные болезненные, генерализованные тонические спазмы с профузным потоотделением усиливаются минимальными раздражителями, такими как сквозняк, шум или скрип кровати. Состояние сознания пациента обычно ясное, но после повторных генерализованных спазмов может развиться кома. При таких спазмах пациент не может говорить или кричать из-за ригидности грудной стенки или спазма мышц гортани. Это также нарушает дыхание, приводя к цианозу или даже фатальной асфиксии. Непосредственная причина смерти в таких ситуациях может не быть очевидной.

Температура тела повышается незначительно. Исключение составляют случаи, когда течение столбняка осложняется вторичной инфекцией, например, пневмонией. Частота дыхательных движений и сердечных сокращений увеличена. Рефлексы часто повышены. В клиническом анализе крови отмечается умеренный лейкоцитоз.

Местный столбняк может проявляться спастическими сокращениями мышц рядом с раной, но без тризма и других общих проявлений. Такой спастический статус может сохраняться неделями. Мозговой столбняк, более часто встречающийся у детей, связан с хроническим средним отитом; он наиболее часто встречается в развивающихся странах Азии и Африки. В процесс вовлекаются все черепные нервы, особенно седьмая пара (лицевой нерв). Мозговой столбняк может переходить в общий.

Диагностика

Навести на мысль о столбняке должно анамнестическое указание на ранение у пациента с мышечной ригидностью или спазмами. Столбняк можно спутать с менингоэнцефалитом бактериальной или вирусной природы, но сочетание интактности чувствительной сферы и нормального анализа спинномозговой жидкости с мышечными спазмами позволяет говорить о столбняке. Тризм нужно отличать от перитонзиллярного, заглоточного абсцесса или местного мышечного раздражения другой природы. Препараты фенотиазидного ряда могут вызывать похожую на столбняк ригидность.

C. tetani иногда можно высеять из раны, но ее отсутствие не отрицает диагноза.

Прогноз

Средняя летальность от столбняка в мире составляет 50%, она наиболее высока в младшей и старшей возрастных группах, а также среди наркоманов. Прогноз тем хуже, чем короче инкубационный период и быстрее прогрессирование симптоматики. Позднее начало лечения также ухудшает прогноз. Заболевание имеет тенденцию к более легкому течению при отсутствии видимого фокуса инфекции.

Профилактика

Первичная иммунизация против столбняка жидким или адсорбированным анатоксином лучше, чем введение антитоксина при повреждении. Обычно иммунизация проводится в составе АКДС (коклюш, дифтерия, столбняк). Иммунизация беременных женщин дает плоду активный и пассивный иммунитет. Она должна производиться на 5-6 месяце беременности с ревакцинацией на 8 месяце. Пассивная иммунизация достигается за счет материнского анатоксина, проникающего в организм плода до 6 месяца беременности.

Во время травмы пациент, получивший столбнячный анатоксин в последние 5 лет, не нуждается в дополнительной дозе. Те лица, которые были иммунизированы более пяти лет назад, должны получать ревакцинацию в виде 0,5 мл столбнячного анатоксина. Тем, кто никогда не получал первичную иммунизацию, должен вводиться столбнячный иммуноглобулин в дозе 250-500 Ед. При тяжелых ранениях дозу нужно увеличивать. В то же время нужно подкожно или внутримышечно, в другое место, ввести первую из трех 0,5-мл доз адсорбированного столбнячного анатоксина. Вторая и третья дозы анатоксина вводятся через месячные интервалы. Столбнячный антитоксин в дозе 3000-5000 Ед внутримышечно следует вводить только если нет столбнячного иммуноглобулина.

Анамнез	Восприимчивость к столбняку/Рекомендуемая иммунизация
Нет	Умеренная	Высокая
Полная иммунизация и < 5 лет после ревакцинации
Полная иммунизация и 5-10 лет после ревакцинации		СД	СД
Полная иммунизация и >10 лет после ревакцинации	СД	СД	СД
Неполная или неизвестная иммунизация	СД	СД и СИГ* (250 Ед)	СД и СИГ** (500 Ед)

СД – столбнячно-дифтерийный анатоксин.

СИГ – столбнячный иммуноглобулин.

*СИГ не вводится, если известно, что пациент получил 2 первичные дозы анатоксина.

**Вводятся в разные места различными шприцами.

Лечение

Лечение включает поддержание проходимости дыхательных путей, раннее и адекватное применение человеческого сывороточного иммуноглобулина, нейтрализацию нефиксированного токсина, предотвращение дальнейшей выработки токсина, обеспечение седации, управление мышечной спастикой и гипертонусом, регулирование баланса жидкостей, борьбу с интеркуррентными инфекциями и обеспечение постоянного ухода.

Общие принципы: Пациент должен находиться в тихом помещении. В среднетяжелых и тяжелых случаях требуется интубация. Если ожидается продолженная интубация, более 7 дней, требуется выполнение трахеотомии. В тех случаях, когда для купирования нарушающих дыхание мышечных спазмов требуется медикаментозная нервно-мышечная блокада, может потребоваться механическая вентиляция легких. Внутривенное питание предотвращает риск аспирации, связанной с судорогами, даже на фоне назогастральной интубации. Так как обычно отмечается запор, стул нужно поддерживать в мягком состоянии; для опорожнения кишечника могут потребоваться клизмы. Катетеризация мочевого пузыря предотвращает задержку мочи. Для профилактики пневмонии применяются физиотерапия, частое поворачивание и форсированный кашель. Часто требуется обезболивание наркотиками. У пациенты с продолжительным тетанусом может развиваться выраженная лабильность и избыточная активность симпатической нервной системы, включая периоды гипертензии, тахикардии и возбудимости миокарда. В таких случаях требуется сердечно-сосудистый мониторинг и прием a- или b-блокаторов (например, пропранолола, лабеталола) или бетанидина. После выздоровления пациент должен получить полный курс иммунизации анатоксином.

Антитоксин: Успех введения антисыворотки зависит от того, как много тетаноспазмина уже фиксировалось к синаптическим мембранам. Для взрослых обычно рекомендуется однократная внутримышечная инъекция 3000 Ед человеческого столбнячного иммуноглобулина, с колебаниями от 1,500 до 10,000 Ед, в зависимости от тяжести раны. Так как уровень антитоксина в сыворотке крови пациента неустойчив и существует значительный риск истощения сыворотки, антитоксин животного происхождения гораздо менее предпочтителен. Если приходится использовать лошадиную сыворотку, обычная доза должна быть 50000 Ед внутримышечно или внутривенно. По необходимости, иммуноглобулин или антитоксин можно вводить непосредственно в рану, но это не настолько важно, как ее правильная обработка.

Обработка раны: Так как загрязнения и мертвые ткани способствуют размножениюC. tetani, необходима тщательная хирургическая обработка ран, особенно глубоких пункционных каналов. Обработка должна включать широкое рассечение раны, удаление всех мертвых, нежизнеспособных тканей и инородных тел, вскрытие карманов и заинтересованных фасциальных пространств. Рану нужно обильно промывать растворами антисептиков из группы окислителей, выделяющих атомарный кислород. Рану ни в коем случае нельзя зашивать наглухо – следует использовать проточно-промывное дренирование.

Пенициллин и тетрациклин эффективны против C. tetani, но они не заменяют адекватную обработку и иммунизацию.

Лечение мышечных спазмов: Облегчить мышечные спазмы могут бензодиазепины, хлорпромазин и барбитураты короткого действия, уменьшающие избыточную нервную возбудимость. Диазепам может противодействовать мышечной ригидности и оказывать успокаивающее действие. Дозы вариабельны и требуют подбора и тщательного наблюдения. В наиболее тяжелых случаях может потребоваться 10-20 мг внутривенно каждые 3 часа. Менее тяжелые случаи можно лечить 5-10 мг орально каждые 2-4 часа. Диазепам может не предотвращать рефлекторные спазмы. Поэтому поддержание эффективного дыхания может потребовать нервно-мышечной блокады курареподобными веществами, например, панкурониума бромида или векурониума бромида. d-тубокурарин, в противоположность бромиду панкурониума, может вызвать выброс гистамина с нежелательной гипотензией.

Антибиотики: Хотя роль антибиотиков, по сравнению с хирургической обработкой ран и общей поддерживающей терапией, мала, все же следует назначать либо пенициллинG по 2 миллиона Ед внутривенно каждые 6 часов, либо тетрациклин по 500 мг внутривенно каждые 6 часов на протяжении 10 дней. Также эффективен метронидазол 30 мг/кг/сут., разделенные на 4 дозы. Дозировки зависят от объема ишемизированных тканей. Эти антибиотики неспособны предотвратить вторичную инфекцию (например, пневмонию). Если такие осложнения развиваются, антибиотик назначается в соответствии с результатами теста на чувствительность флоры.