Стабилизация и методы технологии
Стабильность лекарств в общем аспекте в значительной степени определяется также методами их получения. При этом особенное влияние оказывает технологическая стадия перекрис-таллизации, в процессе которой могут меняться прежде всего поверхностные свойства лекарственных веществ - степень развития поверхности, зависящая от размеров кристаллов, поверхностная энергия, степень роста и оформления различных граней кристаллов и т.д. Поверхностные свойства, как известно, оказывают существенное влияние на гигроскопичность, физическую и химическую активность лекарственных веществ, а следовательно, и на сроки хранения. С возрастанием поверхностной энергии лекарственных веществ (а она тем выше, тем тоньше измельчение и больше удельная поверхность) возрастает гигроскопичность, летучесть веществ и снижаются стабильность и сроки хранения.
На форму и размеры кристаллов лекарственных веществ исключительное влияние оказывают такие внешние факторы как природа растворителя, из которого ведется кристаллизация, температура и длительность процессов, присутствие посторон-них примесей. Особенным модифицирующим действием на форму кристалла обладают растворители, часто от природы которых зависит образование тех или иных полиморфных форм лекарственных веществ, склонных к полиморфизму. Полиморфизм лекарственных веществ является довольно распространенным явлением: полиморфные формы открыты в 67% в случае стероидов, в 40% - сульфаниламидов, 53%- барбитуратов. Среди полиморфных форм лекарственных веществ имеется значительное число нестабильных, в определенных условиях более или менее легко переходящих в свои стабильные формы со всеми вытекающими последствиями. Например, 17% стероидов, 23% сульфаниламидов, 11% барбитуратов имеют нестабильные кристаллические формы. Как раз чаще всего нестабильные полиморфные модификации лекарственных веществ, обладающие повышенной физической и химической активностью, характеризуются большей физиологической доступностью и терапевтической эффективностью. Поэтому, наряду с общими методами стабилизации, фармацевтические препараты, приготовленные на основе метастабильных, более активных форм лекарственных веществ, нуждаются в применении специальных методов стабилизации (в основном посредством введения специальных вспомогательных веществ). В фармацевтической технологии пока это новая, мало изученная область стабилизации.
3. Способы повышения антимикробной стабильности ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.
С повышением удельного веса готовых лекарственных препаратов в арсенале медикаментозного обеспечения совершенно исключительное значение приобретает требование в отношении микробной чистоты лекарства. Продукты жизнедеятельности могут вызывать различные реакции химического разложения действующих компонентов лекарств.
Анализ причин микробного обсеменения лекарств, изготовляемых как на заводах, так и в аптеках позволил выявить два пути их инфицирования:
1) использование неблагополучных с микробиологической точки зрения компонентов лекарств - главным образом вспомо-гательных веществ;
2) не соответствующие гигиеническим нормам способы изготовления.
Наличие микроорганизмов во вспомогательных веществах, которые в большинстве своем являются питательной средой для их развития (лактоза, сахароза, глюкоза, крахмал, желатин, жиры и т.д.) представляется основным путем заноса микроорганизмов в лекарственные формы. Поэтому в ряде случаев практикуется предварительное обеспложивание вспомогательных веществ - прогревание сухим жаром, фильтрация через микропористые мембраны, гамма-облучение (g-лучи), обработка окисью этилена и т.д.
Сочетание асептических условий приготовления лекарств с последующей их стерилизацией является одним из надежных методов повышения антимикробной стабильности препарата.
С целью угнетения жизнедеятельности микроорганизмов применяют также консерванты. В качестве консервантов предложена большая группа химических веществ, чаще всего подразделяемых на:
1) органические соединения - консерванты - этиловый спирт, бензиловый спирт, фенолы, сорбиновая кислота, эфиры параоксибензойной кислоты и т.д.;
2) неорганические соединения - консерванты - бура, соли тяжелых металлов;
3) металлоорганические соединения - нитрат фенил ртути, мертиолат, натрия фенилсалицилат и т.д..
Применение консервантов требует особой осторожности из-за реальной опасности их для организма человека, так как консерванты часто являются общими протоплазматическими ядами, могут обладать аллергическим, канцерогенным, мутагенным, эмбриотоксическим действием.
В связи с этим научно - обоснованным является применение консервантов только в случаях, где невозможно физическими методами и специальными технологическими приемами предотвратить возможное микробное обсеменение и микробную порчу лекарств.
Организация санитарно - гигиенических мероприятий на химико-фармацевтических объединениях, также, направлена на снижение микробной контаминации лекарственных средств: персонал перед входом в рабочее помещение моет руки. Предусмотрена строго индивидуальная спецодежда, включа-ющая комплект из головного убора и маски, которую меняют после каждого перерыва в работе. Из рабочего помещения запрещается вынос спецодежды.
Для смены спецодежды предусмотрено отдельное помещение с секцией для верхней одежды, для спецодежды имеется индивидуальный шкаф. В рабочее помещение запрещено вносить любые вещи личного пользования (портфели, сумочки, продукты).
В рабочих помещениях запрещено сохранять какое-либо сырье, материалы, промежуточные продукты и т.д. Стены рабочего помещения должны позволять проводить влажную уборку с применением антисептиков, вентиляция должна обеспечивать надежный дебит чистого воздуха, в приточной вентиляции предусматривается обязательное фильтрование.
Независимо от вида продукции (порошки, таблетки, капсулы, ампулы) санитарно-гигиенический режим рабочего процесса однотипен: подача материала к машинам и выгрузка продукции осуществляется изолированно. Все аппараты загерметизированы, обеспечены тягой, ламинированным потоком фильтрованного воздуха в соответствии с требовани-ями GMP.
Эти и другие строгие санитарные меры позволяют в значительной степени уменьшить возможность обсеменения лекарственных форм в условиях промышленного изготовления.
В настоящее время разработаны нормы допустимого микробного обсеменения готовых лекарственных препаратов и приемлемые методы контроля ( cм. Правила GMP )
Так, в фармакопее ЧССР III изд. для определения микробиологической чистоты мазей рекомендовано применять мембранные фильтры, работающие под вакуумом.
Для определения микробиологической чистоты таблеток применяется специальная методика, заключающаяся в измельче-нии таблеток (не менее Зх) в стерильном физиологическом растворе, изготовлении из этой взвеси разведении 1:100 или 1:1000, внесении её в соответствующие питательные среды и инкубации. Под микроскопом определяют количество и вид микроорганизмов.
Значительный интерес представляют предложения тести-ровать микробиологическую чистоту всех лекарственных форм. Все готовые лекарственные препараты согласно этому предложению делятся на 4 группы:
1 - инъекционные лекарства;
2 - глазные лекарства и назначаемые в полости организма для промываний, спринцеваний на слизистую и ожоговые поверхности;
3 - лекарства местного действия на неповрежденные кож-ные покровы;
4 - другие лекарства.
Для лекарств I группы предусмотрена абсолютная чистота от микроорганизмов и продуктов их разложения; для препаратов 2 группы требуется полное отсутствие жизнеспособных микроорганизмов.
В случае готовых лекарственных препаратов относящихся к 3 группе, за исключением кремов, мазей, содержащих препараты стероидов, гепарин, гиалуронидазу, установленный предел содержания микроорга-низмов 100 на 1г (исключая Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa - синегнойная палочка , Staphylococcus aureus).
Лекарства 4 группы, к которой относится значительный ассортимент заводской продукции массового потребления - таблетки, капсулы, гранулы и т.д., по общему мнению должны содержать на 1г не более 103 непатогенных микроорганизмов. Предусматривается также для данной группы систематический контроль микробиологической чистоты в процессе хранения лекарств.
Несомненно, повсеместное распространение правил GMP при изготовлении лекарств способствует повышению качества и эффективности лекарственных средств массового применения - таблеток, капсул, драже, спансул, мазей, суппозиториев, пилюль.
Роль материалов упаковки в обеспечении стабильности лекарств.
Под термином "упаковка" («контейнеры» – ГФУ I изд.) подразумевают средство, комплекс средств, обеспечивающих защиту продукции от окружающей среды, от повреждений и потерь и облегчающих процесс обращения: транспортирование, хранение, реализация.
В производстве готовых лекарственных средств принята следующая классификация упаковки по видам:
первичная - индивидуальная упаковка, в которой имеется непосредственный контакт упаковываемого препарата с материалом упаковки;
вторичная - (групповая) - объединяющая некоторые коли-чества первичных упаковок;
транспортная - в которой продукция доставляется до мест распределения или реализации;
Первичная упаковка предназначена для создания необхо-димых условий, обеспечивающих длительную сохранность заключенного в ней препарата. Исходя из этого к материалу упаковки предъявляются особые требования:
1) Упаковка должна надежно защищать готовые лекарственные препараты от возможности воздействия внешней среды в процессе транспортировки и хранения, независимо от условий внешней среды - в течение периода годности лекарства. Упаковка должна быть газо- и паронепроницаемая.
2) Упаковка должна предотвращать возможность миграции препарата или его части в окружающую среду. Она должна быть непроницаемой для заключенного в нее лекарства. Это особенно относится к упаковкам с токсическими или агрессивными препаратами.
3) Материал упаковки должен быть химически индиффе-рентен. Он не должен взаимодействовать с препаратом, не должен поглощать или выделять каких-либо соединений, не должен подвергаться микробиологическому воздействию (барьерная устойчивость к микроорганизмам).
4) Упаковка должна быть не бьющейся, способной выдер-живать различные напряжения и удары в процессе транспорти-ровки, являясь физической защитой содержимого препарата от различных разрушающих воздействий.
5) Упаковка должна быть экономически целесообразной, вписываться в технологическую схему как составной элемент процесса, интенсифицируя или, по крайней мере, не уменьшая производительность труда.
6) Упаковка должна быть носителем научной и рекламно-эстетической информации.
Обеспечение максимального срока годности препарата является наиболее важным технико-экономическим показателем качества упаковки готового лекарственного средства. Так, нестойкость препарата при хранении может потребовать создания специальной упаковки, которая может сделать нерентабельным производство препарата. Считается, что выпуск препарата со сроком годности менее трех лет нецелесообразен для промышленного производства из-за больших трудностей, возникающих при реализации продукции.
Различные материалы упаковки (стекло, пластмасса, картон) в разной степени соответствуют приведенным совре-менным требованиям к таре.
С точки зрения основного требования, предъявляемого к лекарствам, стабильности - наиболее удовлетворительным материалом упаковки является стекло. Оно совместимо практически со всеми, используемыми в фармации соединени-ями (за исключением только HP). Стекло стерилизуется любым методом, легко плавится и формируется в емкости. Стекло непроницаемо для газов и практически не сорбирует из растворов лекарственного вещества. Основные его недостатки - хрупкость, опасность стеклянных осколков, значительный вес.
| Экстракты Настойки Растворы | Флаконы стеклянные, укупоренные пробкой или капельницей, закрытые винтовой крышкой, с наклеенной этикеткой |
| Глазные капли | Флакон стеклянный с крышкой-капельницей и наклеенной этикеткой. Полимерная емкость с нанесенной надписью. |
| Инъекцион-ные растворы | Ампула стеклянная с нанесенной надписью. Флакон стеклянный с резиновой пробкой, алюминиевым колпачком с нанесенной надписью |
| Линименты Суспензии Эмульсии | Флаконы или банки стеклянные, с наклеенной этикеткой. Тубы металлические. |
| Мази | Банка стеклянная, закрытая винтовой крышкой или в «нахлобучку», с наклеенной этикеткой. Тубы металлические с внутренним лаковым покрытием. |
| Порошки Гранулы | Банка стеклянная, закрытая винтовой крышкой или в «нахлобучку», с наклеенной этикеткой. Пакет полиэтиленовый или из ламинированной бумаги или фольги |
| Таблетки Драже | Банка стеклянная, закрытая винтовой крышкой или в «нахлобучку», с наклеенной этикеткой. Контурная ячейковая из пленочных материалов. Контурная ячейковая упаковка из полимерной пленки и фольги. Емкостная тара из полимерных материалов. |
| Аэрозоли | Флакон стеклянный с укупорочным средством, с клапаном или дозирующим клапаном. Емкость алюминиевая с укупорочным средством, с клапаном и дозирующим клапаном. |
Пластмассы
В фармацевтической практике используют пластмассы на основе полимеров - полиэтилена, полипропилена, поливи-нилхлорида, полистирола, политетрафторэтилена, аминофор-мальдегидов и полиамидов.
В процессе получения пластмасс используют различные вещества, регулирующие реакции полимеризации, увеличивающие устойчивость полимеров к тем или иным агрессивным воздействиям внешней среды - антиоксиданты, красители, пластификаторы, стабилизаторы и т.д.
Указанные добавки могут мигрировать в лекарства из упаковки, особенно в водные растворы и наоборот, из растворов лекарственных веществ возможна адсорбция различных ингредиентов стенкой пластмассовой тары. В результате могут иметь место как загрязнения, так те или иные чисто химические процессы инактивации лекарственных препаратов.
Оба эти явления: возможная проницаемость стенок пластмассовых упаковок и возможность физико-химического взаимодействия пластмасс с компонентами лекарств – представляют значительные практические трудности и нуждаются в систематическом изучении, так как недостаточное внимание к ним в каждом конкретном случае снижает стабильность препаратов в процессе хранения. Например, таблетки пенициллина, помещенные в упаковку из полистирена быстро инактивируются, вследствие проницаемости этого полимера для водяных паров. Суспензия тетрациклина, помещенная в контейнер из полиэтилена, легко разрушается кислородом воздуха, свободно диффундирующего через пластмассовую стенку.
Пропилпарабен, фенол, сорбиновая кислота и другие антибактериальные препараты при хранении их в нейлоновом (полиамидном сосуде) в течение одной недели при 30°С инактивируются более, чем на 60%. При замене нейлона полиэтиленом или полистиреном существенного снижения активности этих препаратов в тех же условиях не наблюдается.
В связи с этим важен индивидуальный подход в выборе материала тары, в каждом конкретном случае, упаковки лекарственного препарата в зависимости от его свойств. В настоящее время в связи с известными недостатками пластмасс - такими как проницаемость для паров, газов, некоторых жидкостей, способностью к поглощению лекарственных. веществ и наличие вымывающихся соединений - к определению пригодности их в фармацевтической практике подходят строго дифференцировано. В качестве материала упаковки довольно широко используют металлы, резину.
Металлы
Так, в металлических тубах (обычно в жестяных с полудой или алюминиевых) выпускают дисперсные системы мягкой консистенции: пасты, мази, кремы и т.п. Однако в случае применения металлической тары вопрос стабильности с учетом физико-химических свойств лекарств должны иметь первосте-пенное значение. Например, стабильность мазей, содержащих в основе высшие спирты, резко нарушается если их отпускать в алюминиевых тубах. Такие же тубы приводят к быстрой порче ртутьсодержащих мазей.
Резина
Из резиновых изделий чаще всего применяют пробки. Как показывают исследования, этот укупорочный материал может оказывать значительное влияние на процессы стабилизации лекарственных форм. Из резины в раствор могут переходить различные соединения, могущие вступать во взаимодействие с активными компонентами лекарств или катализировать реакции.
В связи с чем резиновые пробки подвергаются специаль-ным методам очистки, прежде чем стать укупорочным материалом для готовых лекарственных препаратов (см. III курс по обработке резиновых изделий).
Если проанализировать виды упаковок наиболее распространенных современных готовых лекарственных препаратов, то сложится примерно такая картина:
Отечественная химико-фармацевтическая промышлен-ность выпускает большое количество различных видов упаковки. Так, в зависимости от вида лекарственного препарата применяются следующие упаковки – это упаковки одноразовые, с дозой однократности приема. Одноразовые упаковки для жидких и мягких лекарственных препаратов представляют собой пакеты из пленочных материалов выполненных по форме тубы или флакона - на месте вскрытия делают сужение или отрывные участки с надрезами.
К одноразовым упаковкам относятся контурные ячейковые и безячейковые упаковки для таблеток и драже, контурные ячейковые упаковки для суппозиториев.
Специфические упаковки для детской практики
Для дозирования жидких препаратов в дозах до 1 мл, разработана укупорка с устройством для налива, мензуркой и пробкой, входящих в состав укупорки.
Упаковки с поштучной выдачей лекарственных средств - пеналы для капсул валидола, таблеток нитроглицерина.
Совершенно исключительную ценность представляет в фармацевтической практике получение лекарственных форм одноразового назначения (тюбик-капельницы, шприц-тубы, мази по 0,5г в пластмассовой таре и т.д.), как своеобразный метод повышения антимикробной стабильности лекарств, позволяющий максимально сузить область применения консервантов. Лекарственные формы одноразового применения в форме глазных капель, примочек, присыпок, мазей в упаков-ках, которая предварительно обеспложивается, заполняются в асептических условиях и герметизируются. Непосредственно перед применением врач или больной вскрывает упаковку и использует разовую дозу лекарственного препарата.
Лекция 13