Производные нитроимидазола

ЛЕКЦИЯ

ТЕМА: Синтетические противомикробные средства.

Разработана преподавателем фармакологии 1-й квалификационной категории Пасько И.В.

Гомель – 2016 г.

ПЛАН.

1. Синтетические противомикробные средства. Классификация.

2. Производные нитрофурана (нитрофурал, фуразидин, фуразолидон, нифуроксазид). Особенности спектра действия отдельных лекарственных средств. Применение, нежелательные побочные эффекты.

3. Производные нитроимидазола (метронидазол, тинидазол). Особенности спектра действия отдельных ЛС. Применение, нежелательные побочные эффекты

4. Хинолоны (нитроксолин, кислота налидиксовая, ципрофлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Особенности спектра действия отдельных лекарственных средств. Применение, нежелательные побочные эффекты.

Синтетические противомикробные средства

К этой группе относятся различные химические соединения, синтезированные позже сульфаниламидных препаратов, которые отличаются от них и антибиотиков строением, механизмом и спектром противомикробного действия. Все они имеют высокую антибактериальную активность и преобладающее влияние на возбудителей кишечных инфекций и заболеваний мочевыводящих путей, в том числе инфекций, которые трудно поддаются лечению другими противомикробными средствами.

Препараты представлены следующими химическими группами:

Нитрофураны	Нитро-имидазолы	Хинолоны
II поколения	III поколения (фторхинолоны)
Нитрофурал (Фурацилин) Фуразолидон Нифуроксазид Фуразидин (Фурагин)	Метронидазол (трихопол) Тинидазол	Нитроксолин (5-НОК) Налидиксовая кислота	Ципрофлоксацин Норфлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин

Производные нитрофурана

Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (синегнойная палочка и большинство видов протея устойчивы), хламидий, некоторых простейших (трихомонады, лямблии), отдельные препараты подавляют рост патогенных грибов.

Устойчивость микробов развивается медленно и не носит перекрестного характера с сульфаниламидами и антибиотиками. При системном назначении нитрофуранов реализовать их антимикробные свойства в полной мере не удается из-за плохой фармакокинетики: назначенные внутрь препараты после всасывания быстро покидают организм с мочой и не создают в тканях необходимых концентраций, увеличение же доз приводит к интоксикации.

Фуразолидон в отличие от других нитрофуранов относительно плохо всасывается из ЖКТ, что позволяет применять его для лечения энтеритов и энтероколитов, вызванных пищевой токсикоинфекцией, бациллами тифо-паратифозной группы, холерным вибрионом, активен при лямблиозе. Действует сильнее на грамотрицательную флору. Неактивен в отношении синегнойной палочки, многих видов протея, к нему устойчивы многие штаммы дизентерийной палочки. Назначается курсами 3 – 6 (не более 10) дней.

Фуразолидон (Furazolidonum).

Ф.в.: таблетки по 0,05 г № 20 в упаковке (внутрь по 2 табл. 4 раза в день, с профилактической целью (цистоскопии, катетеризация) его принимают в течение суток, а для предупреждения рецидивов инфекции при ее хроническом течении возможен длительный прием в малых дозах (по 0,1 г раз в день).

После приема фуразолидона (в течение 10 – 12 дней) обычно вырабатывается отрицательная условнорефлекторная реакция на алкогольные напитки. Прием алкоголя на фоне фуразолидона вызывает ощущение жара в области лица и шеи, жжения во всем теле, тяжести в затылочной области, кроме того, учащается пульс, снижается АД.

Нитрофурал (фурацилин) – антисептик для местного (наружного) применения, одно из непременных средств «домашней аптечки», обладает широким спектром антимикробного действия, больше на грамотрицательную флору. Слабо активен или неактивен против синегнойной палочки, протея, энтерококков, анаэробов. При инфицировании грамположительными бактериями требуются более высокие концентрации препарата. Применяют широко в виде полосканий, промываний ран, ожогов, пролежней, незаживающих язв и т. п. В ушных (на спиртовом растворе) и глазных каплях — по назначению врача.

Фурацилин(Furacilinum).

Ф.в.: таблетки по 0,1 г для приема внутрь

таблетки по 0,02 г для приготовления раствора (для наружного применения), 0,2 % мазь.

Rp.: Sol. Furacilini 0,02 % – 200 ml

D.S. Наружное. Для полосканий, промывания ран.

Фуразидин (фурагин) обладает широким спектром действия. Применяется при острых и хронических уретритах, циститах, пиелонефритах и других инфекциях мочевыводящих путей и почек. Для лечения гнойных ран, ожогов, для спринцеваний и промываний местно используют препарат в виде раствора на изотоническом растворе натрия хлорида.

Фуразидин (Furazidinum)Фурагин

Ф.в.: таблетки по 0,05 г (по 2 – 4 табл. 2 – 3 раза в день после еды).

Нифуроксазид (Nifuroxazidum)

Ф.в.: таблетки по 0,1, капсулы по 0,2 (внутрь по 1 капс. или 2 табл. 4 раза в сутки после еды)

Назначаемые внутрь нитрофураны могут вызвать потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области. Изредка отмечается гиперчувствительность в форме типичных аллергических проявлений: различные кожные сыпи, лихорадка, бронхоспазм, анафилактические реакции.

Производные нитроимидазола

Первый препарат этой группы, до сих пор полностью сохранивший свое значение,— метронидазол — оказывает сильное бактерицидное действие на анаэробную микрофлору, как грамположительную, так и грамотрицательную, — на клостридии, хеликобактер, анаэробные кокки и другие возбудители группы облигатных (обязательных) анаэробов. Это обусловлено существованием у таких бакте­рий особого небелкового переносчика электронов (ферридоксиновый комплекс), способного восстанавливать нитрогруппу препарата. После такого восстановления (фактически превращения «пролекарства» в активно действующее веще­ство) метронидазол приобретает способность необратимо связываться с разными макромолекулами бактериальной клетки (ДНК, белки, фосфолипиды мембран и т. п.) и оказывать на анаэробов бактерицидное действие. Таким обра­зом, метронидазол в результате активации в клетках самих бактерий действует на них как бы изнутри. В клетках аэроб­ных микроорганизмов и факультативных (необязательных) анаэробов, как и в клетках животных и человека, такой восстанавливающей системы нет, а ее роль в транспорте электронов выполняют флавопротеиды, с которыми метро­нидазол не взаимодействует. Этим объясняется высокая из­бирательность нитроимидазолов.

Показания к применению.

Метронидазол и другие препа­раты этой группы показаны для лечения и профилактики:

1) инфекций ЦНС (менингиты, абсцессы мозга), ЛОР-органов, вызванных анаэробной флорой; инфекций легких и плевры, вы­званных полимикробной микрофлорой с участием анаэро­бов; инфекций полости рта; инфекций костей и суставов с участием анаэробов, сепсиса. При полимикробных инфекци­ях нитроимидазолы обязательно сочетают с рациональной антибиотикотерапией;

2) инфекций органов брюшной полости и брюшины — перитонит, инфекционные осложнения после операций на тол­стом кишечнике, органах малого таза, гинекологических опера­циях; при всех этих инфекциях, которые обычно имеют полимикробную этиологию, большая часть принадлежит анаэробам. При плановых и неотложных операциях на этих органах метронидазол приме­няют в сочетании с антибиотиками с профилактической це­лью; предпочтение отдают внутривенному вливанию, которое начинают за 30—60 мин. до наиболее опасного в смысле ин­вазии микробами этапа операции;

3) амебиаза с поражением кишечной стенки, печени (абсцессы), внекишечной локализацией — нитроимидазолы подавляют активные формы паразита, но не действуют на цисты, в связи с чем они должны обязательно сочетаться с антипротозойными препаратами, убивающими цисты;

4) трихомонадного вагинита и уретрита — метронидазол назначают внутрь, а женщинам в форме свечей или вагинальных таблеток, обычно раз в сутки на ночь;

5) лямблиоза — метронидазол относят к числу наиболее эффективных препаратов, поэтому лечение обычно проводят коротким курсом в 5 дней и относительно небольшими до­зами (250 мг взрослому трижды в день);

6) инфекционных поражений кожных покровов (про­лежни, трофические язвы, труднозаживающие раны и ожо­ги, угри и др.) — одним из самых частых и устойчивых к ле­чению этиологических факторов являются анаэробы (поверхность здоровой кожи анаэробы заселяют в 10 раз обильнее, чем другие сапрофитные микроорганизмы);

7) желудочных и дуоденальных язв с целью уничтоже­ния одного из факторов их патогенеза — анаэробных кисло­тоустойчивых микробов Неlicobacter руlori (в составе комплексной терапии язвенной болезни).

Курс лечения метронидазолом и его аналогами не дол­жен превышать 10 дней для взрослых и 5 дней для детей. Нитроимидазолы могут вызывать фото­сенсибилизацию (повышение чувствительности к УФ-облу-чению), кроме того, они обладают тетурам-подобным дейст­вием (см. Спирт этиловый). В связи с последним необхо­дим полный отказ от алкоголя во время проведения курса и в последующие 5—7 дней.

Побочные эффекты метронидазола и других препаратов группы немногочисленны и при правильном дозировании возникают редко. Возможны преходящие диспепсические эффекты: тошнота, редко рвота, потеря аппетита, металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастрии. Они обычно проходят через 1—3 дня и не тре­буют прекращения приема. Могут наблюдаться побочные реакции ЦНС: головная боль, головокружения, сонливость, нарушения координации (не рекомендуют водить транс­порт), угнетение настроения, парестезии, миалгии. Эти реак­ции быстро проходят после прекращения курса и не требу­ют специального лечения.

Противопоказания к применению нитроимидазолов. Пре­параты нельзя назначать беременным в I триместре; в по­следующие триместры — только по жизненным показаниям. На время приема и в последующие 3—5 дней прекращают кормление грудью. Препараты противопоказаны при аллер­гических реакциях на них; это противопоказание считают относительным при тяжелых, угрожающих жизни анаэроб­ных инфекциях, не поддающихся иной терапии. Вопросы взаимодействия нитроимидазолов с другими лекарствами отражены в инструкциях и должны учитываться.

МЕТРОНИДАЗОЛ (Metronidazolum).

Синонимы: Гинальгин, Клион, Орвагил, Трихопол,

Метронидазол широко применяют для лечения острого и хронического трихомоноза у женщин и мужчин. Принимают внутрь по 0,25 г 2 - 3 раза в день в течение 7 - 10 дней. В тяжелых случаях дозу увеличивают в 1-й день лечения до 2 г (в 3 - 4 приема). Общая продолжительность курса лечения 7 - 10 дней.

Формы выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г; влагалищные свечи по 0,5 г.

ТИНИДАЗОЛ (Tinidazole).

Для лечения трихомоноза мужчины и женщины принимают таблетки тинидазола внутрь по 0,5 г по одной из следующих схем:

1) однократно в дозе 2 г;

2) в той же дозе, по 0,5 г через каждые 15 мин в течение часа (4 приема),

3) по 0,15 г 2 раза в день ежедневно в течение недели. Детям дают из расчета 50 - 60 мг/кг.

При лямблиозе назначают в дозе 2 г (4 таблетки) однократно через 40 - 50 мин после завтрака или по 0, 3 г в сутки в течение 7 дней, причем при упорном течении заболевания проводят 6 - 7 курсов; при амебной дизентерии - по 1,5 г (3 таблетки) 1 раз в день в течение 3 дней.

Форма выпуска: таблетки по 0,15 и 0,5 г.

Хинолоны I—II поколений.В недалеком прошлом эти препараты подразделялись на подгруппы (производные 8-оксихинолина, 4-оксохинолина, нафтиридина) и включали довольно много представителей. Сейчас их объединили под общим названием, а большинство препаратов выведено из широкого применения из-за высокой токсичности и появле­ния более активных и значительно менее опасных лекарств. Реально из хинолонов II поколения используют два препа­рата, которые являются весьма популярными уроантисептиками (налидиксовая кислота и нитроксолин). Преобладаю­щими возбудителями здесь являются грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, дизенте­рийная палочка, энтеробактер и др.).

Все хинолоны обладают одинаковым механизмом дейст­вия: они блокируют бактериальную ДНК-гиразу — фермент, обеспечивающий раскручивание «упакованной» спирали ДНК, что необходимо для реализации генетической инфор­мации в синтезах РНК и белков для воспроизведения (ре­дупликации) ДНК в процессе клеточного деления. Хиноло­ны проявляют бактериостатическое и бактерицидное дейст­вие. При довольно широком спектре действия (особенно у хинолонов III поколения) недостатком их является сравни­тельно быстрое развитие резистентности бактерий в резуль­тате мутаций — снижается способность ДНК-гиразы реаги­ровать с хинолонами или проницаемость для них микроб­ной оболочки. Резистентность быстрее вырабатывается у синегнойной палочки, стафилококков. По ходу лечения возможна суперинфекция природноустойчивыми ви­дами и штаммами, приобретшими резистентность в процессе терапии.

Нитроксолин (5-НОК) и налидиксовая кислота (невиграмон, неграм и др.). Оба препарата хорошо всасываются в ЖКТ и быстро выводятся почками в основном в неизменен­ном виде, создавая высокие концентрации в мочевыводящих путях, что и определяет целесообразность их использования в качестве уроантисептиков. Выпускаются в дражированных таблетках: нитроксолин по 0,05, а налидиксовая кислота — в таблетках и капсулах по 0,5. Принимают их 4 раза в день во время еды или запивая молоком в средних суточных дозах взрослым 0,4 и 2 г соответственно. Курсы лечения в среднем 1—2 недели. Дозировки для детей приводятся в справочни­ках и инструкциях.

Оба препарата назначают при острых и хронических ин­фекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, урет­рит, простатит и др.), а с профилактической целью — при операциях на почках и мочеполовых путях. Препараты активны при инфицировании антибиотико- и сульфаниламидоустойчивыми возбудителями. Не следует сочетать с нитрофуранами и назначать больным с почечной недоста­точностью (при острой необходимости — специальная кор­рекция доз). И нитроксолин и налидиксовая кислота перено­сятся достаточно хорошо, но могут вызывать диспепсические явления (чувство дискомфорта, потеря аппетита, тошнота и пр.), в редких случаях — типичные аллергические проявления (кожные сыпи, лихорадка, эозинофилия и пр.), фотосенсибилизация. Налидиксовая кислота противопоказа­на в первый триместр беременности (нитроксолин — в по­следние месяцы), детям до двух лет, больным эпилепсией, при недостаточности функций печени.

В ряду хинолонов II поколения значатся также оксолиниевая кислота (грамурин). По спектру антимикробного действия, показа­ниям и противопоказаниям к применению, побочным эф­фектам она существенно не отличаются от налидиксовой кислоты.

НИТРОКСОЛИН (Nitroxolinum).

Синонимы: 5-НОК, 5-NOK.

Форма выпуска: таблетки; покрытые оболочкой, по 0,05 г (50 мг) в упаковке по 50 штук.

КИСЛОТА НАЛИДИКСОВАЯ (Acidum nalidixicum).

Синонимы: Невиграмон, Неграм

Взрослые принимают внутрь по 0, 5 г (1 капсула или 1 таблетка), а при более тяжелых инфекциях - по 1 г 4 раза в день. Курс лечения не менее 7 дней. При длительном лечении применяют по 0, 5 г 4 раза в день.

Формы выпуска: в капсулах или таблетках по 0,5 г.

Хранение: список Б.

КИСЛОТА ОКСОЛИНИЕВАЯ (Acidum oxolinicum).

Синонимы: Грамурин.

Отечественный препарат диоксацин (Dioxacinum).

Назначают внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 2 таблетки (0,5 г) 3 раза в день. Принимают непосредственно после еды. Курс лечения не менее 7 - 10 дней (до 2 - 4 нед).

В связи с возбуждающим действием на ЦНС следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г в упаковке по 50 штук.

Хинолоны III поколения (фторхинолоны).Препара­ты этой группы быстро завоевали популярность в мире бла­годаря значительно более сильному противомикробному действию (их эффективные концентрации часто ниже, чем антибиотиков), широкому спектру его, легкодостижимому бактерицидному эффекту, низкой токсичности. Механизм действия такой же, как у хинолонов первых поколений. Фторхинолоны сильнее подавляют грамотрицательные мик­роорганизмы, в том числе синегнойную палочку, группу бактерий кишечной палочки и другие. Для подавле­ния грамположительной флоры, внутриклеточных микроор­ганизмов (хламидии, легионеллы, некоторые микобактерий и др.) требуются более высокие концентрации препаратов в крови и тканях, но и они достижимы при приеме обычных терапевтических доз. Довольно устойчивы к фторхинолонам анаэробные бактерии.

Фторхинолонов довольно много, причем число их имеет тенденцию к увеличению. Наиболее широко применяются офлоксации (офлин), пефлоксацин (абактал), норфлоксацин (нолицин), ципрофлоксацин (ципробай, ципроквин). Достоинством фторхинолонов является сохранение эффек­тивности в отношении микробов, полирезистентных к дру­гим химиотерапевтическим средствам.

Показания к назначению разных фторхинолонов доволь­но широки: инфекции нижних дыхательных путей, мягких тканей, костей и суставов, органов таза, органов брюшной полости, половых органов, ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, особенно когда эти инфекции вызваны грамотрицатель­ной флорой. Исключение составляет инфицирование анаэробами, против которых фторхинолоны неактивны или не­достаточно активны. Их воздействию поддаются полирези­стентные штаммы синегнойной палочки, стафилококков и возбудителей туберкулеза.

При большинстве инфекций разные препараты группы применяют внутрь в средней дозе 400 мг (две таблетки) дважды в сутки с интер­валом в 12 ч. При тяжелом течении инфекций и при септи­цемии ципрофлоксацин или пефлоксацин назначают капельно в вену на растворе глюкозы в течение часа согласно инструкции.

Фторхинолоны задерживают рост суставных хрящей, в связи с чем их не рекомендуют назначать лицам моложе 18 лет (только по жизненным показаниям). Наиболее зна­чимыми побочными эффектами при пероральном приеме являются тошнота, рвота, понос, боли в подложечной обла­сти, метеоризм. Редко отмечаются головные боли, голово­кружения, беспокойство, усталость, преходящие нарушения зрения, снижение АД, тахикардия. Фторхинолоны противо­показаны беременным и кормящим матерям, детям и подро­сткам, больным эпилепсией и лицам с повышенной чувстви­тельностью к хинолонам.

ОФЛОКСАЦИН (Ofloxacinum).

Назначают внутрь взрослым в следующих дозах: при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей (раны, фурункулы, карбункулы, флегмона и др.), инфекционных заболеваниях органов брюшной полости, верхних мочевых путей - по 0,2 г (1 таблетка) 2 раза в день; при инфекциях костей и суставов - по 0,2 - 0,4 г (1 - 2 таблетки) 2 раза в день; при уретрите и простатите - по 0,3 - 0,4 г 2 раза в день.

Не следует принимать офлоксацин одновременно с антацидными средствами (в том числе со щелочными водами) во избежание снижения эффективности.

Форма выпуска: таблетки по 0,2 г в упаковке по 10 штук.

ПЕФЛОКСАЦИН (Pefloxacinum).

Синонимы: Абактал, Abaktal.

Внутрь назначают взрослым по 1 таблетке (0,4 г) 2 раза в день (утром и вечером) во время еды.

Парентерально (медленная внутривенная инфузия) вводят по 400 мг (содержимое 1 ампулы емкостью 5 мл), разведенных в 250 мл 5 % раствора глюкозы. Эту дозу вводят в течение 1 ч 2 раза в сутки (утром и вечером). Нельзя разводить препарат раствором натрия хлорида или другим растворителем, содержащим ионы хлора.

При особо тяжелом течении заболевания можно начинать с введения 800 мг (2 ампулы) препарата.

Формы выпуска: таблетки по 0,4 г, в ампулах по 5 мл, содержащих 0,4 г пефлоксацина (в виде мезилата-дигидрата).

Близким по структуре к пефлоксацину является препарат норфлоксацин (Norfloxacin).

Форма выпуска: таблетки по 0,4 г.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (Ciprofloxacinum; Ciprofloxacine).

Препарат показан при лечении инфекций у онкологических больных.

Назначают ципрофлоксацин взрослым внутрь при неосложненных инфекциях мочевых путей по 0,125 - 0,5 г 2 раза в день, при осложненных инфекциях мочевых путей и инфекциях дыхательных путей - по 0,25 - 0,5 г 2 раза в день; в более тяжелых случаях - до 0,75 г 2 раза в день (если не проводится парентерального лечения). При особо тяжелых инфекционных заболеваниях и невозможности приема таблеток внутрь, начинают с внутривенного введения препарата предпочтительно в виде кратковременной инфузии (около 30 мин). Готовый раствор (во флаконах) можно вводить без разведения или развести в изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат инфузионного раствора (в ампулах по 10 мл 1 % раствора) необходимо перед введением развести.

При острой гонорее и неосложненном цистите у женщин назначают ципрофлоксацин внутрь в разовой дозе 0,25 г и внутривенно в дозе 0,1 г.

Формы выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, по 0,25; 0,5 и 0,75 г; 0,2 % раствор во флаконах для инфузий по 50 и 100 мл (100 или 200 мг); 1 % раствор в ампулах по 10 мл (концентрат, подлежащий разведению).