Определение влияния вида основы на высвобождение пироксикама
| Вид основы | Номер опыта | Среднее | ||
| a-1 Заводская жировая основа | 2,11 | 1,96 | 1,9 | 1,99 |
| a-2 Твердый жир | 1,26 | 1,22 | 1,30 | 1,26 |
| a-3 ПЭО (1500+400) | 4,48 | 4,56 | 4,51 | 4,52 |
| a-4 Витепсол | 2,06 | 2,36 | 2,53 | 2,32 |
| a-5 Масло какао | 3,05 | 2,68 | 2,96 | 2,90 |
В таблице 2.1 приведены результаты определения природы основы на высвобождение пироксикама из суппозиториев. Гидрофильная (полиэтиленоксидная) основа обеспечивает более чем в 2 раза интенсивное высвобождение вещества сравнительно с традиционной промышленной (заводской) основой. Гидрофильная основа оказалась преимущественней масла какао (в 1,5 раза) и основы витепсол (в 1,9 раза).
Вообще, необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации вещества в процессе получения лекарственной формы. Так, стабильность препаратов стероидов легко нарушается в присутствии магния оксида в таблетках; стабильность витаминов В1 - в присутствии обычных антиоксидантов - сульфита, метабисульфита натрия; стабильность витамина Д легко нарушается при сочетании его с тальком, фосфатом кальция, лимонной кислотой (в драже), а ацетилсалициловая кислота даже в присутствии следов стеариновой кислоты, карбоната кальция, воды разлагается с образованием салициловой кислоты.
Скорость всасывания теофиллина из желудочно-кишечного тракта удается повысить добавлением этанола; скорость всасывания преднизолона, гидрохлортиазона, окситетрациклина замедлить, если назначить их совместно с карбонатом кальция, каолином, двузамещенным фосфатом кальция, стеариновой кислотой.
При замене двуводного сульфата кальция в таблетках с дифенилгидантоином натрия (противосудорожное вещество) на лактозу, концентрация вещества в крови пациентов, принимаю-щих это противосудорожное средство, возрастает в несколько раз, что послужило в свое время причиной отравления этим препаратом, имевшее место в CШA и в Австралии.
В присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, снижается пентобарбитала, инактивируется изониазид.
Соли магния, используемые в качестве вспомогательных веществ в таблетках и капсулах бисгидроксикумарина, способствуют более быстрому и полному всасыванию вещества из ЖКТ.
Рис. 2.2
Динамика высвобождения мефенамина натриевой соли (МФНС) и мебетизола (МБТ) из суппозиториев на ПЭО-основе (I) и заводской жировой основе (II)
На рис.2.2 приведены результаты, иллюстрирующие влияние природы основы на высвобождение мефенамина натриевой соли и мебетизола из суппозиториев в зависимости от вида основы. Установлено, что гидрофильная ПЭО основа обеспечивает интенсивное высвобождение МФНС, значительно (в 1,8-2 раза) превосходящее результаты для гидрофобной основы. Из суппозиториев на ПЭО основе через 60-70 минут высвобождается 50% включенной МФНС, из липофильной основы только 23-25% этого вещества. Динамика высвобождения мебетизола из суппозиториев не характери-зуется столь резким расхождением. Однако ПЭО основа обеспечивает в 1,8-2,1 раза более интенсивное высвобождение мебетизола в сравнении с липофильной основой.
Вспомогательные вещества, способны вступать в различ-ные взаимоотношения с действующими веществами, влияют, прежде всего на скорость высвобождения вещества из лекарственной формы. А замедление или ускорение растворения лекарственного вещества, несомненно, влияет на его дальнейшее всасывание.
К сожалению, существующие спецификации (ГФ, ФС,ТУ и др.), носящие для изготовителей лекарств (предприятий) законодательный характер, до сих пор придерживаются практики групповой рекомендации вспомогательных веществ в пределах изготовления идентичных лекарственных форм.
В качестве иллюстрации можно привести общие и частные статьи фармакопей, относящиеся к известным лекарственным формам: мазям, суппозиториям, инъекциям, таблеткам, драже и т.д.
Рациональное (научное обоснование) применения вспомогательных веществ является одной из базисных задач биофармации, лежит в основе создания лекарств заданного типа действия. Везде роль вспомогательных веществ как активных компонентов лекарств несомненна и весьма существенна.
Таким образом, только при нayчно-обоснованном применении вспомогательных веществ удается обеспечить ожидаемое, необходимое лечебное действие лекарств.
Технологические (производственные) процессы.
Под этим фактором понимают специальные методы изготовления лекарственных форм и связанные с ними разнообразные технологические операции и стадии.
При изготовлении лекарств обычными технологическими операциями и процессами является нагревание, плавление, сушка, измельчение, смешивание, извлечение, просеивание, грануляция, процеживание, фильтрация, испарение, прессова-ние, покрытие оболочками и т.д.
Осуществление любого из этих процессов может быть выполнено самыми различными методами, с применением разнообразной аппаратуры, с использованием, в зависимости от условий и возможностей предприятия, отличного по стандартным показателям друг от друга сырья и т.д., что может вызвать значительные различия в свойствах лекарственных форм.
В самом деле, например, в зависимости от способа сушки, времени и характера контакта высушиваемого материала с сушильным агентом, температуры, процесса и т.д. мoгут меняться самым существенным образом поверхностные свойства высушиваемого материала, что в конечном итоге сказывается на растворимости вещества, его стабильности, способности к всасыванию.
Так, широко применяемый при изготовлении таблеток метод влажной грануляции, как правило, для ряда лекарствен-ных веществ снижает не только их стабильность, но и скорость, поступления в организм (ацетилсалициловая кислотата, парацетамол, некоторые антибиотики, витамины и др.).
Рибофлавин в форме драже, изготовленный по различаю-щейся технологии, вызвал у больных, после приема лекарственной формы, различный уровень концентрации вещества в плазме крови - от 100% до 88% и даже 52%. Колебания вещества в моче после приема больными 28 видов различных драже (различные для драже способы приготовле-ния) с одинаковой дозировкой рибофлавина колебались от 14%до 81%.
Установлена также терапевтическая неадекватность одинаковых лекарственных форм эритромицина, преднизолона, тетрациклина, спиронолактона, выпускаемых различными предприятиями.
В табл.2.2 приведены результаты изучения (В.А. Головкин) влияния технологических процессов производства суппозиториев мефенамовой кислоты на уровень концентрации этого нестероидного противовоспалительного средства в плазме крови кроликов. Метод прессования суппозиториев обеспечивает некоторое преимущество на первоначальном периоде всасывания - через 30 и 45 мин. уровень концентрации вещества в крови после применения "прессованных" суппозиториев выше, чем после назначения "литых" суппозиториев этого же вещества.
Таблица 2.2
Изменение уровня концентрации мефенамовой кислоты в плазме крови лабораторных животных (кролики) в зависимости от способа изготовления суппозиториев и вида лекарственной формы (Головкин В.А.,1980)
| Способ изготовления суппозиториев | Концентрация препарата (мкг/мл) через мин | |||||||
| прессование | 15,4 | 77,7 | 88,8 | 112,6 | 120,1 | 119,4 | 98,4 | 69,4 |
| выливание в формы | 16,6 | 54,3 | 86,3 | 126,3 | 128,2 | 124,6 | 98,0 | 72,8 |
Биофармация подтверждает необходимость строго научного обоснования технологического процесса приготовления лекарства (будь то в аптеке или промышленном производстве) с целью обеспечения его максимального терапевтического эффекта при минимальном побочном действии.
лекарственная форма и пути введения.
Само определение лекарственной формы в биофармации отражает новейшие достижения современного лекарствоведения в общей и фармацевтической технологии в частности.
Согласно биофармацевтическим представлениям, лекарственная форма - это рациональная, с совместимыми компонентами, стабильная, удобная для приема и хранения форма, придаваемая лекарственным веществам или лекарственному сырью, обеспечивающая максимальный терапевтический эффект, при минимуме побочного действия.
Накоплен значительный экспериментальный материал, подтверждающй зависимость действия лекарственного вещества от вида лекарственной формы и путей ее введения.
Большую научную ценность имеют исследования эффективности стероидных гормонов, антибиотиков, сульфаниламидных препаратов, гликозидов, алкалоидов к др. в различных лекарственных формах.
Новая трактовка лекарственной формы не допускает эмпирического выбора ее, произвольной замены лекарственных форм, требует новых, адекватных современному научному уровню технологий способов ее приготовления и оценки.
В настоящее время не подлежит никакому сомнению, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при назначении его в рациональной лекарственной форме.
Многих побочных реакций в ответ на введение лекарственных веществ в организм можно избежать, если применять более рациональные лекарственные формы.
Таблица 2.3
Фармакокинетика аскорбиновой кислоты в организме человека в зависимости от вида лекарственной формы и пути введения
| Лекарст венная форма и доза | Содержание в крови после введения через | ||||
| 0 мин | 30 мин | 60 мин | 90 мин | 120мин | |
| Суппози тории 500мг | 0,96 ± 0,2 | 1,81 ± 0,3 | 4,47 ± 0,7 | 4,5 ± 0,2 | 0,84 ± 0,2 |
| Таблетки 500мг | 0,96 ± 0,2 | 1,65 ± 0,2 | 2,70 ± 0,2 | 2,85 ± 0,5 | 1,35 ± 0,3 |
В условиях клиники получены данные подтверждающие, например, роль лекарственной формы на всасывание трифтазина. При назначении вещества в суппозиториях восьми больным препарат уже через 15 мин обнаружен в крови, через 30 мин достиг максимальной концентрации. При назначении той же дозы вещества в форме таблеток вещество обнаруживается в крови через 30 мин и затем концентрация его практически не возрастает.
Исследовано влияние лекарственной формы аскорбиновой кислоты на уровень концентрации вещества в крови:
ИНЪЕКЦИИ. Парентеральное введение аскорбиновой кислоты в дозе 100 мг/кг здоровым добровольцам способствует эффекту пролонгации действия этого вещества на протяжении 45-50 мин.
ПОРОШОК. При назначении аскорбиновой кислоты в виде кристаллического порошка per os, вещество всасывается очень медленно и уровень концентрации его в крови почти в 2,5 раза ниже, чем после парентерального введения раствора.
МИКРОКАПСУЛЫ. Пероральное введение аскорбиновой кислоты в форме микрокапсул практически не дает эффекта в связи с тем, что пленка этилцеллюлозы, нерастворимая в жидкостях желудка и кишечника, препятствует высвобождению витамина С из микрокапсул.
СУППОЗИТОРИИ. При введении аскорбиновой кислоты в форме суппозиториев, концентрация вещества в крови приближается к значениям, полученным при введении инъекционного раствора. Однако при ректальном введении концентрация аскорбиновой кислоты в крови нарастает и снижается медленнее, чем при парентеральном введении.
В табл.2.4 представлены данные, иллюстрирующие существенное влияние вида лекарственной формы (желатино-вые ректальные капсулы - ЖРК, суппозитории, таблетки) мефенамовой кислоты на фармакокинетику этого вещества в крови лабораторных животных (Головкин В.А. 1981).Как следует из результатов исследования ЖРК обеспечивают через 2 часа наиболее высокий уровень концентрации мефенамовой кислоты в биологической жидкости, в 2,6 раза превышающий уровень после перорального назначения таблеток. После назначения ЖРК высокий уровень противовоспалительного средства поддерживается в крови на протяжении 6 часов.
Таблица 2.4
Влияние вида лекарственной формы и природы вспомагательного вещества на фармакокинетику мефенамовой кислоты (Головкин В.А.,1981)
| Вид лекарствен ной формы | Концентрация вещества в крови (мкг/мл) через мин. | ||||||
| ЖРК (заполнение 25% суспензией мефенамовой кислоты) | 21,0 | 32,6 | 42,0 | 68,9 | 103,6 | 97,4 | 76,0 |
| Суппозито рии мефенамовой кислоты с эмульгатором №1 | 23,0 | 30,0 | 41,0 | 52,0 | 91,60 | 69,0 | 51,0 |
| Суппозито рии мефенамовой кислоты без эмульгатора | 17,0 | 21,3 | 25,0 | 35,9 | 43,30 | 29,0 | 27,6 |
| Таблетки мефенамовой кислоты | 9,10 | 15,0 | 19,1 | 32,5 | 39,60 | 31,3 | 28,2 |
Иногда вид лекарственной формы предопределяет только скорость всасывания, не влияя существенно на концентрацию в биожидкостях и динамику выведения из организма. Так, в случае назначения эфедрина гидрохлорида в виде суппозито-риев (доза 15 мг) веществo обнаруживается в моче у больных уже с 5-й минуты, а после назначения в порошке - на 20-й минуте после введения.
Бутадион (доза100мг) после ректального введения в форме суппозиториев обнаруживается в моче на 5-й минуте, и только в интервале между 20 и 30 мин после назначения его в форме порошка.
Полученные результаты биофармацевтических исследований имеют большое практическое значение: при необходимости быстрого воздействия эффедрина гидрохлорида или бутадиона эти вещества следует назначать в виде суппозиториев, а не в форме порошка, таблеток или драже.
Изучение роли лекарственной формы в фармакотерапии хронического алкоголизма в условиях клиники позволило уточнить тактику врачей. Так, для иллюстрации представляем результаты исследований, описанного в книге Ажгихина-Тенцовой (М., 1984): под наблюдением находились три группы больных хроническим алкоголизмом - по 10 человек в каждой группе. Больным 1 группы тетурам назначали в виде порошка, второй - в виде суппозиториев, третьей - в виде инъекций. После однократного приема тетурама в виде порошка вещество обнаруживается в крови через 2-4 часа, при введении его в виде суппозиториев - через 1-3 часа, в виде инъекций через 1/2- 2 часа. При этом в указанные интервалы времени концентрация тетурама в крови различалась незначительно. Таким образом, наиболее интенсивное всасывание тетурама имеет место в случае в/м инъекции, затем следуют суппозитории и затем порошки.
Интерес представляют результаты исследований влияния видов лекарственной формы тетурама в условиях курсового лечения хронического алкоголизма в клинике. При введении тетурама в форме суппозиториев обычно наступала более резко выраженная (по сравнению с группой больных, получавших тетурам в форме порошка) вегетативная реакция, с затруднением дыхания, гиперемией кожных покровов, чувством давления в области лба, учащением пульса, снижением кровяного давления. Отмечается полное отсутствие в группе больных, получавших тетурам в форме суппозиториев, каких-либо симптомов непереносимости.
При введении тетурама в виде инъекций, спустя 10-16 часов у больных наступала вегетативная реакция, сердцебиение, длившееся 3-5 часов.
Таким образом, результаты экспериментальных биофармацевтических исследований подтверждают определенное влияние вида лекарственной формы не только на быстроту, но и на уровень наступления эффекта лекарственного вещества.
Лекция 3