Факторы, способствующие развитию фульминантного течения 1 страница

ВГ.

одновременное заражение несколькими гепатотропными ви­русами. В таком случае существенно повышается возможность фульминантного течения. Преимущественно с такими ситуа-

ФГ

Фульминантное (сверхострое)течение

Позднее фульминантное

Раннее фульминантное

	Субфульминантное течение
	'	'		'	'
Раннее фульминантное		Позднее фульминантное

Стадии ПЭ* Прекома 1 Стадия 0 (латентная)

Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3 Стадия 4

Прекома 2 Кома 1 Кома 2

Рис.33

Классификационная схема фульминантных гепатитов.

*В схеме приведено классическое и современное деление этапов развития ФГ

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

570-----------------------------------------------------------------------------------------------------

циями связано развитие этих форм при гепатитах А, С, коин-фекции при HDV-инфекции. Лишь при ВГВ фульминантное те­чение не зависит от наличия суперинфекции;

— заражение мутантными формами вируса HBV-инфекции;

— сопутствующие хронические заболевания печени утяжеляют течение при всех гепатитах;

— беременность (особенно при ВГЕ, в меньшей степени — при ВГВ);

— иммуногенетические факторы, так, например, наличие у боль­ных генетически детерминированного гипериммунного ответа особенно важно для HBV-инфекции. Чрезмерный иммунный ответ кодируется антигенами В8, А1-В8 по системе HLA. Чаще фульминантное течение ВГВ отмечается у женщин, чем у муж­чин, у людей со склонностью к аллергическим реакциям, у лиц с группой крови А(В);

— дополнительные воздействия, которые существенно отягоща­ют течение основного заболевания (тяжелая физическая на­грузка, тяжелая психическая травма, острое токсическое по­ражение печени, наркомания), особенно в преджелтушный и начальный период желтухи.

Прежде чем рассмотреть патогенез этого состояния, необходимо коротко напомнить о роли печени в организме человека, акцентируя внимание на моментах, особенно важных для понимания патогенеза (более подробно изложено в главе «Вирусные гепатиты», см. том 1) или обоснования лечебной тактики при этом состоянии.

Печень — центральный орган метаболизма. Она регулирует вод­но-солевой и энергетический баланс (вырабатывает до 15 % общего количества макроэргов), КОС, систему свертывания крови, тепло­обмен и детоксикацию. Промежуточный обмен углеводов, белков, аминокислот и липидов, синтез белков и липопротеидов плазмы крови, конъюгация билирубина и образование желчи, метаболизм лекарств и гормонов — это перечень только некоторых из основных функций этого органа.

Печень не только синтезирует плазменные белки и прежде всего альбумин, но также катаболизирует и накапливает белки. Ежедневно она образует приблизительно 10 г альбумина. При необходимости печень может выделить количество белков, достаточное для восста­новления 1 л плазмы крови.

Активнейшее участие печень принимает в обмене жиров и глюко­зы. Нарушение функции печени, гипоксия приводят к накоплению молочной кислоты, которая благоприятствует развитию метаболи­ческого ацидоза, а в больших количествах оказывает токсическое действие. Другой продукт окисления глюкозы — пировиноградная

ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. ФУЛЬМИНАНТНЫЙГЕПАТИТ

кислота — связывает в единое целое метаболизм глюкозы, белков и жирных кислот.

Дезинтоксикационная функция печени основана на фермента­тивных процессах: синтезе мочевины из аммиака, окислении, вос­становлении, гидролизе и конъюгации. Этими путями обезврежива­ются многие вещества, причем конечные продукты не всегда-теряют свою токсичность после пребывания в печени, но они превращаются в более растворимые формы и выводятся с желчью и мочой. Для зна­чительного подавления синтеза мочевины и повышения уровня ами­нокислот в сыворотке крови необходимо удалить по крайней мере 85 % печени. Большинство лекарственных препаратов разрушается в печени путем гидролиза.

Непосредственно в печени синтезируются почти все прокоагу-лянты, наиважнейшие факторы противосвертывающей системы — антитромбин III и антиплазмины. В ней же происходит деградация активированных коагуляционных факторов и фибринолитических ферментов.

При поражении печени (особенно диффузном, что происходит при ВГ) нарушаются все эти функции, хотя степень нарушений каж­дой из них не происходит абсолютно параллельно, а зависит от мно­жества факторов.

Патогенезфульминантного течения ВГ, несмотря на интенсив­ное исследование этой проблемы, до конца не изучен. Это касает­ся вопросов причин развития ФГ, многих механизмов повреждения гепатоцитов и вторичных изменений в органах при развивающейся ПЭ. И если ранее интенсивно исследовались причины и механизмы энцефалопатии при циррозах печени, то лишь значительный рост заболеваемости ВГ вызвал необходимость изучения проблемы меха­низмов развития ПН при фульминантных ВГ.

В результате изучения ПЭ было выдвинуто много теорий (амми­ачная, аминокислотная и т.д.) и ни одна из них, по сути, не была в дальнейшем отброшена. Происходило постепенное их объединение, уточнение конкретных механизмов взаимодействия различных пов­реждающих факторов.

В настоящее время наиболее полно отражает представление о патогенезе ПЭ гипотеза («нейроглии»), согласно которой эндоген­ные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате печеночно-клеточной недостаточности и/или портосис-темного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии. Последние изменяют проницаемость ГЭБ, активность ионных каналов, нарушают процесс нейротрансмиссии и обеспечения нейронов макроэргами. Эти изменения и проявляют­ся клиническими симптомами ПЭ. Но если при циррозах печени це-ребротоксические вещества имеют в основном «кишечное» проис-

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

572-----------------------------------------------------------------------------------------------------

хождение, то при ФГ — в первую очередь эндогенный (деструктив­ный) характер. Истинное понимание механизмов развития симпто­матики при ФГ и даже понятия «церебротоксические вещества» их влияния на ЦНС и другие органы и системы еще впереди.

Следует также понимать, что при ФГ отмечается системная недо­статочность печени, всех ее функций, которая в дальнейшем приво­дит к недостаточности других паренхиматозных органов и мозга. Ее появление возможно при вовлечении в процесс значительной части функционирующей паренхимы печени. Развитие тех или иных на­рушений функции печени при различных вариантах течения ВГ (хо-лестаз, например) нельзя отождествлять с острой печеночной недо­статочностью.

Поражение гепатоцитов. Механизм поражения гепатоцитов отли­чается при различных вирусных гепатитах. Об этом подробно описа­но в соответствующей главе (том 1). Вместе с тем, при ФГ имеются дан­ные о возможности развития двух типов патологического процесса:

— гипериммунного;

— иммунотолерантного (репликативного).

Первый вариант наблюдается в случаев фульминантной HBV-ин-фекции, второй тип встречается достаточно редко, поэтому изучен мало, как и особенности его лечения.

Важное значение при ФГ имеет не только обширность пораже­ния, но и подавление механизмов регенерации гепатоцитов, которое и определяет бурный, нарастающий в объеме, быстро прогрессиру­ющий во времени некроз печени (в обычных ситуациях происходит быстрое восстанавление структуры органа). При фульминантном течении ВГ появляются цитотоксические агенты, которые, с одной стороны, поддерживают активный аутолиз гепатоцитов, с другой — подавляют процессы регенерации печени. Такие ингибиторы обра­зуются уже при минимальном объеме некроза печени, возможно именно они определяют дальнейшее прогрессирование этого про­цесса. В условиях нарастающего воздействия ингибиторов даже вве­дение фактора роста печени не усиливало ее регенерацию. Быстрое массивное поражение функционирующих гепатоцитов приводит к нарушению всех видов обмена в печени.

Нарушение белкового обмена, обмена гормонов. В результате пов­реждения гепатоцитов развивается нарушение белкового синтеза, которое приводит к гипопротеинемии (гипоальбуминемии), сниже­нию онкотического давления, появлению интерстициальных оте­ков, асцита, иногда — полисерозита. Ускоряет появление отеков и асцита повышение уровня альдостерона в результате нарушения его обезвреживания в печени и накопления в крови. Это в свою очередь приводит к задержке натрия и, следовательно, воды, блокированию действия салуретиков.

ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ГЕПАТИТ
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ₅₇₃

Отек печени, развитие ДВС-синдрома сопровождаются наруше­ниями микроциркуляции в органе, развитием гистотоксической гипоксии, усугублением нарушения обмена веществ, прежде всего нарушением образования трикарбоновых кислот, обеспечивающих процессы биологического окисления и образование макроэргов. Гипопротеинемия увеличивает венозное шунтирование в легких, нарушает альвеолярно-капиллярную диффузию кислорода вслед­ствие интерстициальных отеков, что вызывает нарастание гипоксии всех органов и систем, в том числе и печени. Гемическая гипоксия усиливает гистотоксическую гипоксию, углубляет нарушения обме­на веществ.

Нарушение КОС, Высокая концентрация аммиака (нарушается образование мочевины) раздражает дыхательный центр и усилива­ет одышку, возникающую компенсаторно вследствие гемической гипоксии. Гипервентиляция приводит к гипокапнии, респираторно­му алкалозу, который нередко сочетается с метаболическим алкало­зом (следствие гипокалиемии). Создается парадоксальная ситуация: системный смешанный алкалоз и метаболический ацидоз в печени. Алкалоз может усубляться длительной аспирацией желудочного со­держимого или бесконтрольным введением оснований, а сам он в свою очередь ухудшает диссоциацию оксигемоглобина, снижает уровень мозгового кровотока и периферическую тканевую перфу­зию, в результате чего усиливается гипоксия мозга, стимулируется анаэробное окисление глюкозы, нарастает метаболический ацидоз в нейронах и, как его следствие, возникают явления отека мозга.

Нарушение углеводного обмена в печени приводит к уменьшению запасов гликогена, поэтому она не в состоянии обеспечить основ­ной обмен во всех органах и системах. В такой ситуации следствием острой печеночной недостаточности является резкое уменьшение образования макроэргов, повышение проницаемости, отек и дезин­теграция биологических мембран гепатоцитов. «Взрыв лизосом» сопровождается выходом в цитоплазму активных гидролитических ферментов и последующим аутолизом и некрозом клеток.

Нарушение белкового синтеза в печени вызывает значительное снижение продукции факторов свертывания крови и противосвер-тывающей системы крови, что создает предпосылки для появления кровотечений и быстрого прогрессирования ДВС-синдрома. Кроме того, возможно образование структурно неполноценного фибрино­гена (содержит избыток остатков сиаловой кислоты), что приводит к нарушению полимеризации фибрин-мономера. Нарушение обезв­реживания активированных факторов свертывания крови и фибри-нолитических ферментов, которые активируются при лизисе гепа­тоцитов, также способствует развитию ДВС-синдрома.

Одним из основных нейротоксинов организма является аммиак.

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

574-------------------------------------------------------------------------------------

В организме постоянно поддерживается равновесие между его об­разованием и обезвреживанием. Основными органами, в которых образуется аммиак, являются: толстая кишка (в ней он образуется в результате гидролиза белка и мочевины кишечной микрофлорой), мышцы (при физической нагрузке пропорционально ее тяжести), почки (продукция аммиака существенно повышается при гипокали-емии), тонкая кишка (при распаде глутамина — основного источни­ка энергии клеток слизистой оболочки). До 50% аммиака образуется при расщеплении белков в печени.

Аммиак обезвреживается двумя основными механизмами: путем синтеза мочевины в печени (орнитиновый цикл в перипортальных гепатоцитах) и при образовании глутамина. Следствием нарушения образования мочевины из аммиака, обезвреживания меркаптанов, нарушения обмена аминокислот с накоплением тирозина, фени-лаланина, триптофана является развитие энцефалопатии. Высокая концентрация аммиака, необходимая для функционирования глут-аминового цикла, поддерживается постоянным притоком из ворот­ной вены и значительной активностью глутаминсинтетазы в этих же клетках. Синтез глутамина происходит также в мышцах и астроци-тах головного мозга. В печени глутамин синтезируется в небольшой популяции перивенозных гепатоцитов (около 5—10 % от числа всех клеток паренхимы). Синтез глутамина происходит в них при неболь­ших концентрациях аммиака. Образование глутамина в других ор­ганах служит прежде всего для транспорта аммиака в нетоксичной форме. Гипераммониемия связана со снижением синтеза в печени мочевины и глутамина. Аммиак в неионизированной форме легко проникает через ГЭБ в головной мозг. Избыток глутамина в итоге приводит к уменьшению транспорта Н⁺ и снижению синтеза АТФ. Аммиак также непосредственно влияет на проницаемость ГЭБ, сти­мулируя транспорт ароматических аминокислот в головной мозг. В результате этого усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина. Повышенные концентрации аммиака снижают также плотность постсинаптических серотониновых рецепторов и увели­чивают их аффинность.

К группе эндогенных нейротоксинов относятся также меркап­таны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы.

Меркаптаны являются продуктами бактериального гидролиза се-русодержащих аминокислот (метионин, цистеин, цистин) в толстой кишке. В норме они обезвреживаются печенью. При ФПН в крови повышается концентрация меркаптанов, именно они являются при­чиной foetor hepaticus (печеночный запах). Механизм действия мер­каптанов связывают с торможением Na⁺, К ⁺ -АТФазы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических амино­кислот в головной мозг.

ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ГЕПАТИТ
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ₅₇₅

Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты образуются из пищевых жиров под воздействием бактерий кишечника, в услови­ях печеночно-клеточной недостаточности — в результате неполного распада жирных кислот. Механизм их нейротоксичности связыва­ют также с торможением нейронной Na⁺, К ⁺ -АТФ-азы, угнетением синтеза мочевины в печени, что способствует гипераммониемии. Возможно, что они вытесняют триптофан из связи с альбумином, увеличивая таким образом поток триптофана в головной мозг.

Фенолы (дериваты тирозина и фенилаланина) также образуются в кишечнике под воздействием бактерий. В эксперименте на живот­ных высокие концентрации фенолов вызывали развитие печеноч­ной комы. Однако считается, что в развитии ПЭ у людей они, по-ви­димому, самостоятельного значения не имеют.

Наряду с эндогенными нейротоксинами, другой важной причи­ной функциональных нарушений астроглии является аминокис­лотный баланс, приводящий к синтезу ложных неиромедиаторов (фальшмедиаторов).

Аминокислотный дисбаланс характеризуется увеличением уровня ароматических аминокислот фенилаланина, тирозина, триптофана и снижением концентрации валина, лейцина, изолейцина. Коэффици­ент Фишера (валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин + тирозин), в норме равный 3—4,5, снижается при ПЭ до 1 и ниже. Все эти ами­нокислоты конкурируют за одни и те же транспортные системы, поэтому повышение концентрации в крови последних приводит к их значительному поступлению в головной мозг. Но ферментные системы мозга не в состоянии обеспечить обычный метаболический путь повышенному потоку ароматических аминокислот. Фенила­ланин в высоких концентрациях тормозит тирозин-3-монооксиге-назу — фермент, необходимый для синтеза допамина. Следствием этого является синтез так называемых ложных нейротрансмиттеров (Р-фенилэтаноламин и октопамин), структурно подобных, но сущес­твенно менее активных веществ, чем норадреналин и допамин.

Одним из важных факторов считается активация в ЦНС рецепто­ров для ингибирующих нейротрансмиттеров — у-аминобутировой кислоты и бензодиазепинов под воздействием соединений эндоген­ного происхождения. Большое значение в регуляции сна и поведе­ния имеет содержание серотонина и его 5-НТ-1-рецепторов в ЦНС. Увеличение концентрации триптофана в крови и головном мозге приводит к усилению синтеза серотонина.

При ФГ снижается активность трансаминазы у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в печени — основного фермента реакции обез­вреживания тормозного медиатора ГАМК, что приводит к накопле­нию последнего. ГАМК, образованная в кишечнике бактериальной микрофлорой, проникает в ЦНС, где и проявляет свой угнетающий

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

576----------------------------------------------------------------------------------------------------

эффект. В обычных условиях ГЭБ непроницаем для ГАМК, но вслед­ствие отека астроглии барьерная функция значительно нарушает­ся. ГАМК-эргические рецепторы могут активироваться эндогенно образованными и экзогенно поступившими бензодиазепинами, что объясняет развитие и усиление симптомов ПЭ при применении се-дативных препаратов.

Характерно, что не установлена жесткая связь между концентра­циями каждого в отдельности из перечисленных эндогенных нейро-токсинов или аминокислот и степенью тяжести течения ПЭ. В экспе­рименте показан синергический эффект относительно нейротокси-ческого действия солей аммония, метантиола и октановой кислоты, октопамина и триптофана (предшественника серотонина) в возник­новении ПЭ.

Таким образом, ПЭ является результатом комплексного воздей­ствия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных ней-ротоксинов, среди которых ведущее значение имеет аммиак, амино­кислотного дисбаланса и изменения функции нейротрансмиттеров и их рецепторов— это один из вариантов метаболической энцефа­лопатии.

В итоге необходимо еще раз отметить, что патогенез фульминант-ного варианта ВГ значительно более сложный и многогранный: ста­тус основной биохимической лаборатории человеческого организма и нарушение всех функций печени приводят к значительно более сложным комплексным нарушениям гомеостаза, которые еще пред­стоит выяснить.

Причинами смерти при ФГ являются фатальный отек мозга с вклинением ствола мозга, некробиоз ткани печени с последующи­ми грубыми дистрофическими изменениями всех органов и систем и развитием их недостаточности (рис. 34).

При фульминантном течении чаще всего массивный некроз рас­пространяется почти на всю печеночную дольку, сохраняется лишь небольшая часть клеток по ее периферии. Печень быстро уменьша­ется в размерах. При субфульминантном варианте (начальные ста­дии ПЭ) некроз затрагивает лишь центр долек, сохраняются непо­раженные зоны, процесс уменьшения размеров печени несколько длительнее. При фульминантном ВГВ изменения в дольке могут ог­раничиваться мостовидным некрозом без признаков его слияния. Однако эти изменения часто распределены в паренхиме печени не­равномерно.

Клиническая картина.Клинические проявления фульминантно-го и субфульминантного течения ВГ очень близки. Основная разни­ца заключается в темпе прогрессирования морфологических и кли­нических проявлений. Дм* фульминантного течения характерно раннее и быстрое появление признаков некроза печени в полном

ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. ФУЛЬМИНАНТНЫИ ГЕПАТИТ

577

Массивный цито­лиз гепатоцитов

Нарушение

функций

печени

ДВС-синдром

Дезинтоксикационной, инактивации гормонов

Белково-синтетической

Накопление аммиака, других токсичных про­дуктов, гормонов

Синтез фальш-медиаторов

Гипопротеи-немия

Падение синтеза факторов свертыва­ния крови

Отек мозга

Гипоксия тканей

Дистрофия паренхи­матозных органов

Кровотечения, микротромбозы

Полиорганная недостаточ­ность

Рис. 34

Патогенез развития полиорганной недостаточности при фульминантных гепа­титах

-17 — 2-3077

578-

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

объеме, короткая (несколько часов) фаза прекомы и быстрый пере­ход в кому. В такой ситуации практически отсутствуют этапы разви­тия процесса с характерными клинико-лабораторными признаками. Морфологически этому варианту соответствует массивный некроз печени; иногда макроскопические изменения даже не успевают раз­виться и изменения в виде полной дезинтеграции клеточных мемб­ран выявляются только микроскопически. При субфульминантном течении более постепенное (сутки и более) нарастание клинических признаков острой печеночной недостаточности. Именно при таком варианте течения возможно разделение на клинические стадии. Морфологически ему чаще соответствует субмассивный некроз пе­чени. Фульминантное течение ВГ встречается значительно реже, чем субфульминантное.

Клиническая картина ФГ состоит из симптомов поражения пече­ни, вторичного поражения мозга и других органов и систем.

Симптомы поражения ЦНС являются одними из наиболее ярких при развитии ФГ, их выраженность и определенная этапность раз­вития во многом отражают глубину поражения печени. Острая пече­ночная недостаточность может прогрессировать чрезвычайно бур­но, явления энцефалопатии быстро переходят в кому, если не блоки­руются этиологические и патогенетические факторы, способствую­щие ее возникновению и развитию.

Клинические проявления ПЭ складываются из нарушений психи­ки, нервно-мышечных расстройств и изменений ЭЭГ. Традиционно различают 4 стадии ПЭ при ФГ (табл. 39).

Таблица 39. Стадии развития острой печеночной энцефалопатии

Стадия

Клинические проявления

ПрекомаI

Прекома II

Кома I (на­чальная, не­глубокая)

Кома II (глубокая)

Эмоциональная неустойчивость (эйфория, сменяюща­яся апатией), адинамия, обмороки, заторможенность, головокружение, нарушение ритма сна, провалы памя­ти, ощущения проваливания, акцентуация личности, нарушения сложных движений

Спутанное сознание, тремор, психомоторное возбуж­дение или сонливость, «хлопающий» тремор, смазан­ная речь, нарушение счета, отсутствие чувства време­ни, амнезия, изменение личности, ярость

Бессознательное состояние с сохранением реакции на сильные раздражители, непроизвольные мочеиспуска­ние и дефекация, патологические рефлексы, судороги

Арефлексия, полная потеря реакции на раздражители

ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ, ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ГЕПАТИТ

------------------------------------------------------------------------------------ 579

В стадии прекомы I появляются изменяющиеся нарушения по­ведения, эмоциональная неустойчивость, чувство тревоги, апатия, тоска и эйфория. Иногда нарушаются ориентировка, формула сна (сонливость днем и бессонница ночью), замедляется мышление. Психический статус таких пациентов приобретает новые черты: сильные личности становятся слабодушными, слезливыми, слабо­характерные вдруг становятся упрямыми. Иногда развивается аг­рессивность с негативизмом, но ориентация и критика сохранены. Характерны адинамия, некоторая заторможенность, отмечаются тя­желые сновидения, обмороки, головокружения, «мушки» перед гла­зами, шум в ушах, иногда — икота, зевота, повышенная потливость, начальные нарушения речи, письма. ЭЭГ в большинстве случаев в пределах нормы. Иногда уже в этот период появляется «хлопаю­щий» тремор, что помогает в диагностике данного осложнения.

Диагностика ранней стадии наиболее сложна, особенно при ран­нем фульминантном течении ВГ. В период первых встреч с больным, когда характерологические особенности его еще не изучены, очень сложно отличить обычную акцентуированность личности больного от начальных признаков прекомы. Иногда окончательно оценить значимость таких признаков удается только после выведения паци­ента из тяжелого состояния и обретения им обычного психологичес­кого статуса. В оценке неадекватности следует обязательно учиты­вать ситуативную норму, сложившуюся в данном коллективе, стаци­онаре, палате и т.д.

В прекоме II прогрессируют психические и неврологические на­рушения. Больные совершают бессмысленные поступки, периоди­чески возникает психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются бежать, становятся агрессивными, а иногда и прос­то опасными по отношению к медицинскому персоналу и соседям по палате. Появляются неопрятность, атаксия, дизартрия, стерео­типные движения, «хлопающий» тремор пальцев рук (астериксис), грубо нарушается почерк. Рефлексы повышаются. Развивается ог­лушенность, сознание часто спутанное. Больной не ориентируется во времени, ситуации, не в состоянии адекватно оценить свое пове­дение. Реакция на болевые раздражители слабой и умеренной силы сохранена. Иногда уже в этой стадии появляются менингеальный синдром, очаговая неврологическая симптоматика при отсутствии грубых психических изменений, что требует с целью дифференци­альной диагностики с менингитом проведения люмбальной пунк­ции. На ЭЭГ часто отмечается неравномерность а-ритма по частоте, негрубые, но устойчивые 9- и Л-волны. Оценка по шкале Глазго со­ставляет 13 баллов.