Фентоламин Эффекты и применение

Фентоламин вызывает конкурентную (обрати­мую) блокаду α-адренорецепторов. Блокада α₁-адренорецепторов и прямой миотропный спаз­молитический эффект приводят к периферической вазодилатации и снижению АД. Артериальная ги­потония обусловливает рефлекторную тахикар­дию. Блокада α₂-адренорецепторов сердца подав­ляет механизм отрицательной обратной связи, за счет чего усиливается высвобождение норадрена-лина и дополнительно увеличивается ЧСС. Эти эффекты развиваются через 2 мин после введения препарата и длятся до 15 мин. Степень блокады ад­ренорецепторов, подобно таковой у всех адрено-блокаторов, определяется исходным симпатичес­ким тонусом. Рефлекторная тахикардия и постуральная гипотония ограничивают использо­вание фентоламина лечением артериальной гипер­тонии, обусловленной α-адренергической стиму­ляцией (например, при феохромоцитоме, синдроме отмены клонидина).

ТАБЛИЦА 12-3.Взаимодействие адреноблокаторов с различными типами адренорецеп­торов

Препарат	α1	α2	β1	β2
Празозин	--
Феноксибензамин	--	-
Фентоламин	--	--
Лабеталол1	-		--	--
Метопролол			---	-
Эсмолол			---	-
Пропранолол			---	---

Примечание:

0 — эффекта нет;

- — слабая блокада;

-- — умеренная блокада; --- — выраженная блокада. ¹ Лабеталол может проявлять свойства β₂-адреномиметика.

Дозировка и форма выпуска

Фентоламин применяют в/в струйно в дозе 1-5 мг или методом длительной инфузии. Раствор для ин­фузий должен содержать 10 мг фентоламина в 100 мл 5 % глюкозы (100 мкг/мл). Чтобы избежать некроза при случайном введении α-адреномимети-ка (например, норадреналина) под кожу или в мыш­цы, участок инфильтрируют 10 мл физиологическо­го раствора, содержащего 5-10 мг фентоламина. Форма выпуска — ампулы по 5 мг фентоламина в виде лиофилизованного порошка.

Лабеталол

Применение

Лабеталол блокирует α₁, β₁- и β₂-адренорецепто-ры. При в/в введении соотношение α-блокады к β-блокаде оценивается как 1 : 7. Лабеталол сни­жает ОПСС и АД. ЧСС и сердечный выброс уменьшаются незначительно или не изменяются. Таким образом, благодаря комбинированной блока­де α- и β-адренорецепторов лабеталол снижает АД без рефлекторной тахикардии. Максимальный эф­фект наблюдают через 5 мин после в/в инъекции. Сообщалось о таких побочных эффектах, как недо­статочность левого желудочка, парадоксальная ар­териальная гипертония и бронхоспазм.

Дозировка и форма выпуска

Рекомендуемая начальная доза лабеталола — 0,1-0,25 мг/кг, время ее в/в введения — 2 мин. Если желаемый эффект не достигнут, дозу удваивают и вводят каждые 10 мин, пока АД не снизится до не­обходимого уровня. Также лабеталол можно при­менять методом медленной инфузии в дозе 2 мг/мин (200 мг препарата разводят в 250 мл 5 % глюкозы; полученный раствор содержит 0,8 мг/мл), однако таковая не рекомендуется из-за длительно­го последействия (период полусуществования в фазе элиминации составляет более 5 ч). Лабета­лол (5 мг/мл) выпускают в многодозных контей­нерах емкостью 20 или 40 мл или в готовых к упот­реблению однодозных шприцах емкостью 4 или 8 мл.

Эсмолол

Эффекты и применение

Эсмолол — это селективный β₁-адреноблокатор сверхкороткого действия, снижающий ЧСС и в мень-шей степени АД. Его широко используют для пре­дотвращения тахикардии и подъема АД при симпа­тической активации, например при интубации, хирургической стимуляции и во время пробужде­ния после анестезии. Так, эсмолол в дозе 1 мг/кг ослабляет подъем АД и ЧСС при электросудорож­ной терапии, не влияя на длительность индуциро­ванных судорог. Эсмолол так же эффективно, как пропранолол, снижает частоту сокращений желу­дочков при мерцании и трепетании предсердий. Хотя эсмолол считают кардиоселективным препа­ратом, в высоких дозах он блокирует β₂-адреноре-цепторы в гладких мышцах бронхов и сосудов.

Короткая продолжительность действия эсмо-лола обусловлена быстрым перераспределением (период полусуществования в фазе распределения равен 2 мин) и гидролизом под влиянием эстеразы эритроцитов (период полу существования в фазе элиминации равен 9 мин). Неблагоприятные побоч­ные эффекты исчезают через несколько минут пос­ле прекращения инфузии. Подобно всем β₁-адре-ноблокаторам, эсмолол противопоказан при синусовой брадикардии, АВ-блокаде 2-3 степени, кардиогенном шоке и тяжелой сердечной недоста­точности.

Дозировка и форма выпуска

Для краткосрочного лечения (например, для пре­дотвращения подъема АД и ЧСС при интубации трахеи) эсмолол вводят в дозе 0,2-0,5 мг/кг в/в струйно. Длительное лечение начинают с насыщаю­щей дозы 0,5 мг/кг, вводимой в/в в течение 1 мин, после чего переходят к поддерживающей инфузии в дозе 50 мкг/(кг х мин). Если через 5 мин после на­чала лечения эффекта нет, насыщающую дозу вво­дят повторно, а скорость инфузии увеличивают на 50 мкг/(кг х мин). Цикл (насыщающая доза в тече­ние 1 мин, затем поддерживающая инфузия в течение 4 мин) повторяют, каждый раз увеличивая поддер­живающую дозу на 50 мкг/(кг х мин), пока не будет достигнут желаемый эффект или максимальная поддерживающая доза не составит 200 мкг/кг/мин. Основная форма выпуска — многодозные кон­тейнеры емкостью 10 мл, содержащие 10 мг препа­рата в 1 мл. Эсмолол выпускают также в ампулах для длительной инфузии, содержащих 2,5 г препа­рата в 10 мл; перед применением их разводят до концентрации 10 мг/мл.

Пропранолол(обзидан)

Применение

Пропранолол — это неселективный β-адрено-блокатор. АД снижается посредством нескольких механизмов, включая уменьшение сократимости миокарда, урежение ЧСС и понижение секреции ренина. Снижаются сердечный выброс и потреб­ность миокарда в кислороде. Пропранолол наибо­лее целесообразно применять при ишемии мио­карда, развившейся вследствие артериальной гипертензии и тахикардии. Пропранолол повыша­ет тонус выносящего тракта ЛЖ, что особенно благоприятно при обструктивной форме гипер­трофической кардиомиопатии и при аневризме аорты. Пропранолол замедляет атриовентрику-лярную проводимость и стабилизирует мембраны кардиомиоцитов, хотя последний эффект слабо выражен при введении препарата в стандартных дозах. Пропранолол эффективно урежает прове­дение предсердных импульсов на желудочки при наджелудочковой тахикардии, а в некоторых слу­чаях устраняет рецидивирующую желудочковую тахикардию или фибрилляцию, вызванную ише­мией миокарда. Пропранолол устраняет β-адре-нергическую стимуляцию, обусловленную тирео-токсикозом и феохромоцитомой.

Побочные эффекты пропранолола включают бронхоспазм (вследствие блокады β₂-адренорецеп-торов), застойную сердечную недостаточность, брадикардию и АВ-блокаду (вследствие блокады β₁-адренорецепторов). Пропранолол потенцирует депрессию миокарда, причиной которой служат ингаляционные анестетики (например, энфлю-ран). Известно, что кетамин оказывает прямое уг­нетающее влияние на миокард, которое в физиоло­гических условиях с избытком компенсируется активацией симпатической нервной системы, но проявляется под действием пропранолола. Сочета­ние пропранолола с верапамилом (антагонист кальция) потенцирует урежение ЧСС, угнетение сократимости и АВ-проводимости. Через 24-48 ч после резкой отмены пропранолола может возник­нуть синдром отмены, представленный артери­альной гипертензией, тахикардией и стенокардией. Этот эффект обусловлен увеличением количества β-адренорецепторов. Пропранолол в значительной степени связывается с белками и подвергается ме­таболизму в печени. Период полусуществования препарата в фазе элиминации значительно дли­тельнее такового у эсмолола и составляет 100 мин.

Дозировка и форма выпуска

Потребность в пропранололе определяется исход­ным симпатическим тонусом. Пропранолол вводят в/в струйно дробно в нарастающих дозах: первона­чальная доза равна 0,5 мг, затем ее увеличивают на 0,5 мг каждые 3-5 мин, пока не достигнут желае­мого эффекта. Общая доза редко превышает 0,15 мг/кг. Форма выпуска — ампулы по 1 мл, со­держащие 1 мг препарата.

Случай из практики: феохромоцитома

У 45-летнего мужчины в анамнезе пароксизмаль-ные приступы, проявляющиеся головной болью, артериальной гипертензией, проливными потами и сердцебиением. Планируется удаление абдоми­нальной феохромоцитомы.

Что такое феохромоцитома?

Феохромоцитома — это сосудистая опухоль из хромаффинной ткани (чаще всего таковой являет­ся хромаффинная ткань надпочечников), которая вырабатывает и выделяет в кровоток норадрена-лин и адреналин. Диагностика и лечение феохро­моцитомы определяются патологически высоким уровнем эндогенных катехоламинов в циркулиру­ющей крови.

Каковы лабораторные диагностические показатели при феохромоцитоме?

Через почки выделяется ванилинминдальная кис­лота (конечный продукт метаболизма катехол­аминов), в моче нередко повышен уровень адрена­лина и норадреналина. Увеличение концентрации норметанефрина и метанефрина (рис. 12-3) в моче позволяет с высокой точностью верифицировать диагноз. Не исключено увеличение общей концент­рации катехоламинов плазмы. Локализацию опу­холи выявляют с помощью MPT, KT, УЗИ или сцинтиграфии.

Какие патофизиологические сдвиги возникают при постоянном увеличении концентрации норадреналина и адреналина?

При стимуляции α₁-адренорецепторов возрастают ОПСС и АД. Артериальная гипертония может вызвать уменьшение объема циркулирующей кро­ви (вследствие роста гематокрита), почечную не­достаточность, кровоизлияние в мозг. Высокое ОПСС увеличивает работу сердца, что повышает риск возникновения ишемии миокарда, гипертро­фии левого желудочка и застойной сердечной не-достаточности. Если высокие концентрации адре-налина и норадреналина сохраняются длительно, развивается катехоламиновая кардиомиопатия. При стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза происходит уменьшение секреции инсулина, что приводит к гипергликемии. Стимуляция β₁-адре-норецепторов повышает автоматизм сердечной мышцы и провоцирует появление эктопических импульсов из желудочков.

Какие адреноблокаторы позволяют устранить эффекты, обусловленные гиперсекрецией норадреналина и адреналина?

Феноксибензамин, α₁-адреноблокатор (табл. 12-3), эффективно избавляет от вазоконстрикции, что обеспечивает снижение АД и увеличение ОЦК (вследствие снижения гематокрита). Феноксибен­замин часто устраняет нарушение толерантности к глюкозе. Феноксибензамин можно назначать внутрь, его действие гораздо длительнее, чем тако­вое у фентоламина — другого α₁-адреноблокатора. С учетом вышеперечисленного, феноксибензамин часто назначают перед операцией для устранения симптомов, обусловленных феохромоцитомой.

Фентоламин вводят в/в во время операции для предупреждения эпизодов подъема АД. Действие фентоламина (по сравнению с таковым у других гипотензивных препаратов [гл. 13]), развивается медленнее и длится дольше, поэтому при его при­менении часто возникает тахифилаксия.

Блокада β₁-адренорецепторов, например с по­мощью пропранолола, показана при тахикардии и желудочковой аритмии.

Почему необходимо блокировать α₁-адренорецепторы (например, феноксибензамином) перед введением β-адреноблокаторов?

Если вначале ввести β-адреноблокаторы, то адре­налин и норадреналин будут стимулировать толь­ко α-адренорецепторы, что приведет к резкому по­вышению ОПСС и АД. Использование лабеталола при феохромоцитоме иногда вызывало парадок­сальную артериальную гипертензию, потому что опосредованная β₂-peцeптopaми вазодилатация не компенсирует α₁-вазоконстрикции (табл. 12-3). Кроме того, миокард не способен справляться с возросшей нагрузкой в отсутствие β₁-адренерги-ческой стимуляции.

Какие препараты не следует применять во время анестезии у больного с феохромоцитомой?

Обусловленные сукцинилхолином фасцикуля-ции мышц брюшной стенки повышают внутри-брюшное давление, что способствует выбросу ка-техоламинов из опухоли. Кетамин является симпатомиметиком и может потенцировать эффекты адреномиметиков. Галотан увеличивает чувствительность миокарда к аритмогенным эф­фектам адреналина. Препараты с ваголитическим эффектом (например, холиноблокаторы, панку-роний, галламин) ослабляют парасимпатические влияния, что приводит к нежелательному дисба­лансу в вегетативной нервной системе. Гистамин провоцирует выброс катехоламинов из опухоли, поэтому нежелательно применять препараты, об­легчающие его высвобождение из тучных клеток (например, тубокурарин, атракурий, сульфат морфина, меперидин). Целесообразно исполь­зовать такие миорелаксанты, как векуроний, рокуроний и пипекуроний. Хотя дроперидол при­надлежит к α-адреноблокаторам, при феохромо­цитоме (в отдельных случаях) он вызывает ги­пертонический криз.

Устраняет ли эпидуральная или спинномозговая анестезия гиперактивность симпатической нервной системы?

Эпидуральная и спинномозговая анестезия блоки­руют проведение импульса по чувствительным (афферентным) и симпатическим (эфферентным) нервам в зоне операции. Но катехоламины, выде­ляющиеся из опухоли при хирургических манипу­ляциях, взаимодействуют с адренорецепторами во всем организме и активируют их. Следовательно, регионарная анестезия не позволяет устранить симпатическую гиперактивность, обусловленную феохромоцитомой. (Дальнейшее обсуждение воп­роса см. в гл. 36.)

Избранная литература

Chernow В. Critical Care Pharmacotherapy. Williams and Wilkins, 1995.

Maze M., Tranquilli W. Alpha-2 adrenoreceptor ago­nists: Defining the role in clinical anesthesia. Anesthesiology, 1991; 74: 581. Обзор по α₂-адре-ноблокаторам — препаратам, способным мно­госторонне влиять на организм при анестезии.

Merin R. G. New drugs: Beta-adrenergic blockers. Semin. Anesth., 7: 75, 1988.

Merin R. G. Pharmacology of the autonomic nervous system. Chapter 16. In: Miller R. D. (ed.). Anesthesia, 4th ed. Churchill Livingstone, 1994. Анатомия, физиология и фармакология.

Runcimann W. В. Adrenoreceptor agonists. Chapter 9. In: Feldman S. Α., Scurr C. F., Paton W. (eds). Drugs in Anesthesia: Mechanisms of Actions. Arnold, 1987.

8-71

Runcimann W. B. Adrenoreceptor antagonists. Chapter 10. In: Feldman S. A., Scurr C. F., Paton W. (eds). Drugs in Anesthesia: Mechanisms of Actions. Arnold, 1987. В двух последних главах детально описаны механизмы действия и эф­фекты адреномиметиков и адреноблокаторов.

Schwinn D. A. Cardiac pharmacology. Chapter 2. In: Estafanous F. G., Barash P. G., Reves J. G. (eds). Cardiac Anesthesia: Principles and Clinical Prac­tice. J. B. Lippincott, 1994. Краткая дискуссия, посвященная адренорецепторам, влияющим

на кровообращение препаратам и их примене­нию при острых и хронических состояниях.

Stoelting R. К. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. J. B. Lippincott, 1991, Содержит ряд глав, имеющих отношение к фармакологии препаратов, влияющих на адре-нергические синапсы: Chapter 12 (Sympatho-mimetics); Chapter 14 (Alpha- and beta-adre-nergic receptor antagonists); Chapter 15 (Antihypertensive drugs); and Chapter 42 (Physiology of the autonomic nervous system).