Диагностика заболевания. лабораторные данные и инструментальные исследования
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
Частота встречаемости гемобластозов на 100000 жителей равняется: в западной Европе — 7,5, в США — 6,71, на территории СНГ — 7,10.11. При анализе статистического материала за последние 20-30 лет выяснилось, что заболеваемость гемобластозами повсеместно возросла. Вопреки лечению известными терапевтическими средствами, смертность от лейкозов удваивается за каждые 20-25 лет. Частично это обусловлено совершенствованием методов диагностики и статистики. Заболеваемость участилась в ряде цивилизованных стран в связи с резким повышением средней продолжительности жизни (например, в СНГ с 35 лет до 70 лет). Согласно данным зарубежной статистики, повышение за последние годы смертности от системных заболеваний крови происходит более интенсивно, чем от других заболеваний (кроме рака и инфаркта миокарда). Статистика всех стран показывает, что сельское население болеет гемобластозами реже, чем городское; мужчины страдают чаще, чем женщины. Преобладает у мужчин хронический лимфолейкоз (в 2,1 раза чаще, чем у женщин). У детей чаще встречается заболевание, впервые пять лет жизни, причем абсолютно преобладает острый лейкоз, особенно лимфобластный варианта. Между 20-45 годами чаще встречается хронический миелолейкоз.
Интересные данные показывает статистика в отношении промышленных районов, где заболеваемость выше, чем в сельскохозяйственных районах. В Японии лейкозы встречаются в 2-3 раза реже, чем в США, а хронические лимфолейкозы вовсе отсутствуют. У евреев преобладает хронический лимфолейкоз, а в США все варианты лейкозов в 7 раз чаще встречаются у белого населения, чем у негров.
ЭТИОЛОГИЯ
Причины гемобластозов окончательно не выяснены, но установлен ряд факторов, влияющих на частоту их развития.
1. ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ.
Доказательствами роли ионизирующего излучения в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации. Ионизирующая радиация в основном способствует возникновению острого лейкоза и хронического миелолейкоза (ХМЛ), значительно реже лимфом. Малые дозы излучений, применяемые в медицине с диагностической целью, не влияет начастоту развития лейкозов.
2. ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА.
Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ: бензол, летучие органические растворители, ряд лекарственных препаратов: хлорамфеникол и особенно цитостатики (лейкеран, миелосан, азотиоприм, циклофосфан).
Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных курильщиков.У мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. Считают, что 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет.
Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, миелосан, азатиоприн, циклофосфамид.
Хлорамфеникол вызывает аплазию КМ с исходом в острый миелоидный лейкоз.
3. ВИРУСЫ
Подтверждено вирусное происхождение лейкозов и лимфом у крупного рогатого скота, кур, мышей, крыс, кошек, обезьян. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Однако до настоящего времени не получено доказательств о том, что инфицирование только этими вирусами без влияния каких-либо дополнительных факторов становится причиной развития опухоли.
4. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ.
Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме), синдром Потау (трисомия по 13-ой хромосоме) предрасполагают к развитию миелоидных лейкозов. Заболеваемость возрастает при наследственных заболеваниях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом - анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии.
5. ОБМЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ.
Некоторые метаболиты триптофана и тирозина, возникающие при нарушении обмена этих аминокислот, способны вызывать хромосомные мутации и оказывать иммуносупрессивное действие.
ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под влиянием этиологических факторов и заключается в повреждении генетического аппарата клетки, в результате чего гемопоэтическая клетка приобретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.
Лейкозы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родоначальной кроветворной клетки, она приобретает способность интенсивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухолевый рост). Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии:
- угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;
- замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бластами, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными;
- появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения;
- уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.
В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В настоящее время лейкозы классифицируют, как правило, на основании морфологических и цитохимические особенности субстратных клеток (клеток, составляющих субстрат опухоли).
Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические. Подразделение лейкозов на острые и хронические подразумевает не течение лейкоза, а тот морфологический субстрат, который лежит в основе заболевания. При острых лейкозах - это бластные, недифференцированные клетки, а при хронических лейкозах — это созревающие и морфологически зрелые элементы крови.
Среди множества различных классификаций острых лейкозов наибольшее признание получила классификация франко-американо-британской группы (FAB, 1976), на основе которой выделяют миелоидные и лимфобластные формы острого лейкоза. В свою очередь в группе острых миелоидных лейкозов выделяют 8 их вариантов, а в группе острых лимфобластных лейкозов – 3 типа.
FAB-классификация
ОМЛ разделяют на восемь классов:
М0 - ОМЛ с минимальным созреванием клеток - 3 %
М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания клеток - 16 %
М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием клеток - 32 %
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз - 10 %
М4 - острый миеломоноцитарный лейкоз — 19 %
М5 - острый моноцитарный лейкоз - 14 %
М6 - острый эритролейкоз — 6 %
М7 - острый мегакариобластный лейкоз - менее 1 %.
ОЛЛ разделяется на три класса:
L1 - с малыми размерами бластов;
L2 – с крупным размерами бластов;
L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта.
Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенного и лимфогенного происхождения. Основываясь на количестве лейкоцитов в единице объема крови, лейкозы подразделяют на: лейкемические (количество лейкоцитов выше 60 000); сублейкемические (количество лейкоцитов от 6000-60000); алейкемические(количество лейкоцитов ниже нормы).
Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруппировать в 5 основных синдромов:
• гиперпластический;
• геморрагический;
• анемический;
• интоксикационный;
• иммунодефицитный.
Гиперпластический синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией тканей.
Лейкемическая инфильтрация — основной компонент заболевания, и она может произойти во всех органах и системах организма. В ротовой полости лейкозная инфильтрация с последующим некротическим распадом может создать картину гипертрофического гингивита, язвенно-некротического стоматита, тонзиллита.
Лейкемическая инфильтрация лимфатических узлов дает лимфоаденопатию, которая для острого лейкоза не является характерны симптомом (наблюдается чаще у детей, у взрослых больных - в 30-35 % случаев). Лимфатические узлы при остром лейкозе плотные, безболезненные, лишь при присоединении воспалительного процесса они становятся болезненными.
Селезенка и печень так же, как и лимфатические узлы, подвергаются лейкемической инфильтрации лишь у 25 % больных острым лейкозом. Селезенка плотная, безболезненная только в случаях присоединения периспленита или при возникновения инфарктов становится болезненной. Печень увеличивается почти у всех больных, но незначительно — обычно всего на 1-2 см.
Сердечно-сосудистая система
Лейкемическая инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Ее клиническими проявлениями могут быть тахикардия, аритмии, Диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным ЭХО-КГ.
Дыхательная система
В легких лейкозные разрастания могут симулировать очаговые специфические и неспецифические изменения. Лейкемические пневмонии не поддаются антибактериальной терапии. Нередко лейкозные разрастания возникают на плевре и напоминают картину сухого плеврита. В терминальной фазе заболевания иногда они переходят в геморрагический экссудативный плеврит.
Желудочно-кишечный тракт
Очень часто при острых лейкозах поражается желудочно-кишечный тракт. Изменения, наблюдаемые в кишечнике, напоминают изменения при брюшном тифе, дизентерии. Лейкемическая инфильтрация может произойти в любом отделе желудочно-кишечного тракта и в зависимости от степени выраженности и месторасположения явиться причиной развития анорексии, отрыжки, геморрагического поноса и, наконец, «острого живота» (инфильтрирующий аппендицит, кишечная непроходимость).
Мочеполовая система
Иногда начало болезни связывают с гематурией, метроррагией, меноррагией или, наоборот, аменореей. Клиницисты старой школы обращали внимание на приапизм, рассматривая его как выраженный симптом лейкоза. Этот симптом причиняет больным мучительные боли. Он обусловлен лейкемической инфильтрацией и развитием лейкоцитарных тромбов в кавернозных пространствах. Лейкемическая инфильтрация яичек встречается при всех острых лейкозах, но чаще при лимфобластных. Инфильтраты могут возникнуть и в почках, что может привести к почечной недостаточности вплоть до анурии.
Кости и суставы
Уже в начале болезни определенная часть больных отмечает тупые боли в суставах и костях (оссальгии). Интенсивные боли в костях, более характерные для детей, обусловлены субперикостальными лейкемическими инфильтратами в эпифизах.
Нейролейкемия
В последние десятилетия особое значение придается лейкемической инфильтрации в головном мозге, мозговых оболочках и в нервных стволах. Поражение нервной ткани необратимо, поэтому нейролейкемии являются самым грозным осложнением лейкоза. Клиническая картина нейролейкемии ничем не отличается от клиники других объемных процессов. Вначале у больного возникает головная боль, потом появляются тошнота, рвота. Из объективных симптомов характерны ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, I Брудзинского, очаговая неврологическая симптоматика, которая связана с локализацией лейкемического инфильтрата. При остром лейкозе возможна также инфильтрация вещества спинного мозга, дающая, в зависимости от уровня расположения, соответствующую неврологическую симптоматику (парапарез ног с расстройствами чувствительности и тазовыми расстройствами). Довольно редким дебютом нейролейкемии может быть изолированное поражение черепных нервов.
Эндокринная система
Нередко и без того тяжелая клиника лейкоза осложняется сахарным диабетом при лейкозном поражении поджелудочной железы, адиссоновой болезнью в результате поражения надпочечников, микседемой при поражении щитовидной железы и г. п.
Геморрагический синдром является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенисй, повышением проницаемости стенки сосудов, с дефицитом свертывающих факторов. Геморрагический синдром проявляется обширными внутрикожными ми кровоизлияниями, носовыми, желудочными, кишечными, почечными, легочными, маточными, внутрицеребральными кровотечениями.
Анемический синдром - закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге, интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге.
Интоксикационный синдромхарактеризуется выраженной общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, оссалгиями, тошнотой и рвотой.
Иммунодефицитный синдром характеризующееся развитием различных инфекционно-воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалителые заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных.
Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза. Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая лихорадка) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следующими особенностями:
• температура тела ежедневно выше, чем 38,0°С;
• длительность лихорадки более 2 недель;
• отсутствуют клинические проявления инфекции;
• отсутствуют аллергические механизмы лихорадки;
• отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпирическую антибактериальную терапию;
• быстро исчезает после приема напроксена и других нестероидных противовоспалительных средств;
• посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;
• программное лечение острого лейкоза цитостатическими средствами вызывает стойкую нормализацию температуры тела.
Одной из важнейших особенностей острого лейкоза является достаточно быстрое и раннее метастазирование лейкозных клеток, что приводит к развитию внекостномозговых проявлений заболевания.
ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ. ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Анализ анамнеза заболевания и жалоб (когда (как давно) появились общая слабость, одышка, головокружение, колющие боли в грудной клетке, боли и тяжесть в левом и правом подреберье, боли в костях, увеличение лимфоузлов, кровотечения и другие симптомы, с чем пациент связывает их возникновение).
2. Анализ анамнеза жизни. Есть ли у пациента какие-либо хронические заболевания, отмечаются ли наследственные заболевания, имеет ли пациент вредные привычки, принимал ли длительно какие-нибудь препараты, выявлялись ли у него опухоли, контактировал ли он с токсическими (отравляющими) веществами.
3. Физикальный осмотр. Определяется цвет кожных покровов (возможна бледность, появление кровоизлияний). В ротовой полости возможно появление кровоизлияний, уплотнений десен с расшатыванием здоровых зубов, появление язв (глубоких дефектов) во рту и в горле, наличие гноя (продуктов распада микроорганизмов и клеток крови). При пальпации (прощупывании) определяется увеличение лимфоузлов. При перкуссии (простукивании) выявляется увеличение печени и селезенки. Пульс может быть учащенным, артериальное давление — сниженным.
4. Общий анализ крови.
Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:
• анемия;
• ретикулоцитопения; |
• тромбоцитопения;
• изменение общего количества лейкоцитов — значительное увеличение количества лейкоцитов наблюдается у 15% больных острым лейкозом (более 100 х 10/л) за счет лейкозных клеток (лейкемическая форма лейкоза), у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алейкемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении;
• бластемия ;
• уменьшение количества зрелых нейтрофилов;
• феномен «провала» - отсутствие (выпадение) промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а также количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен «провала» сохраняется;
• исчезновение эозинофилов и базофилов;
• увеличение СОЭ.
5. Анализ мочи. Проводится для выявления сопутствующей патологии (заболеваний). В моче может появляться кровь при развитии почечного кровотечения или кровотечения из мочевыводящих путей.
6. Биохимический анализ крови. Определяется уровень холестерина (жироподобное вещество), глюкозы (простого углевода), креатинина (продукт распада белка), мочевой кислоты (продукт распада веществ из ядра клетки), электролитов (калий, натрий, кальций) для выявления сопутствующего поражения органов.
7. Анализ пунктата костного мозга (миелограмма) — является обязательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчеркнуть, что содержание бластных клеток в костном мозге являетеся решающим признаком в диагностике заболевания.
Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:
• количество бластов составляет 30% и более от числа всех клеток;
• выраженная редукция эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением количества соответствующих клеток.
8. Трепанобиопсия подвздошной кости производится, когда цитологический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поставить диагноз острого лейкоза. В трепанате обнаруживаются характерные признаки: гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток; элементы гранулоцитарного ряда и эритробластного ростка бывают почти полностью вытеснены; резко уменьшено содержание мегакариоцитов, или они полностью отсутствуют; костные перекладины атрофичны и уменьшены в количестве.
Исследование лимфоузлов проводится двумя путями:
9. пункция (прокалывание подозрительного лимфоузла иглой шприца с забором содержимого) – малоинформативный метод;
a. хирургическое удаление лимфоузла и его исследование – высокоинформативный метод.
10. Цитохимические реакции – окрашивание специальными красителями опухолевых клеток для определения их вида.
11. Цитогенетическое исследование клеток костного мозга (метод выявления нарушений в хромосомах – особых структурах ядра клетки, состоящих из генов – носителей наследственной информации).
12. Ультразвуковое исследование внутренних органов оценивает размеры печени, селезенки, почек, их структуру на предмет поражения опухолевыми клетками и наличия кровоизлияний.
13. Рентгенография органов грудной клетки позволяет оценить состояние внутригрудных лимфоузлов, легких и сердца.
14. Спиральная компьютерная томография (СКТ) – метод, основанный на проведении серии рентгеновских снимков на разной глубине, который позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.
15. Магнитно-резонансная томография (МРТ) – метод, основанный на выстраивании цепочек воды при воздействии на тело человека сильных магнитов, который позволяет получить точное изображение исследуемых органов и оценить распространенность опухолевого процесса.
16. Люмбальная пункция (взятие для исследования ликвора – спинномозговой жидкости) позволяет определить опухолевое поражение нервной системы.
17. Электрокардиография (ЭКГ). Определяется увеличение частоты сердечных сокращений, нарушение питания мышцы сердца, реже – нарушения ритма сердца.
18. Возможна также консультация терапевта.
Общие принципы лечения гемобластозов
Лечение начинается немедленно после установления диагноза в специализированном стационаре врачом-гематологом.
Желательно проведение лечения в условиях асептической палаты (палата с повышенной защитой от возникновения инфекций).
1. Трансплантация (пересадка донорского) костного мозга – метод лечения, позволяющий достичь полного выздоровления при лейкозах (опухолях из кроветворных клеток с первичным расположением опухоли в костном мозге). Выполняется при наличии подходящего донора (чаще всего близкого родственника). Результативность трансплантации выше при молодом возрасте пациента, небольшом количестве выполненных ему переливаний компонентов донорской крови (менее 10). Применение антител (особые белки крови, способствующие уничтожению чужеродных клеток) к опухолевым клеткам – перспективный метод лечения.
2. Применение интерферона (защитного белка с противоопухолевой и противовирусной активностью, повышающего защитные силы организма) эффективно при некоторых видах опухолевых клеток.
3. Лучевая терапия используется во многих случаях для уничтожения опухолевых клеток после проведения химиотерапии. Кроме того, лучевая терапия применяется для быстрого уменьшения размеров опухоли, особенно при невозможности воздействия на опухоль химиопрепаратами, например, при снижении количества нормальных клеток крови, разрушении опухолью костной ткани, сдавлении нервов и др.
4. Хирургическое удаление лимфоузлов или селезенки проводится по особым показаниям, решение принимается индивидуально у каждого больного.
5. Химиотерапия (применение лекарственных препаратов, губительно действующих на опухолевые клетки). Основной принцип химиотерапии – быстрое освобождение организма от опухолевых клеток с помощью комбинации цитостатических (то есть противоопухолевых) препаратов в достаточных дозах и за определенный отрезок времени.
6. Симптоматическая терапия (то есть в зависимости от имеющихся симптомов) может быть начата в любом отделении, где был установлен диагноз.
· Антибиотики (лекарственные средства, препятствующие размножению микроорганизмов).
· Гемостатические (кровоостанавливающие) препараты при кровотечениях.
· Дезинтоксикационные средства (уменьшающие отравляющее влияние опухоли на организм).
· Переливание эритроцитарной массы (эритроцитов, выделенных из донорской крови) по жизненным показаниям (то есть при наличии угрозы жизни пациенту). Угрозой для жизни пациента с анемией являются два состояния:
ü анемическая кома (утрата сознания с отсутствием реакции на внешние раздражители вследствие недостаточного поступления кислорода к головному мозгу в результате значительного или быстро развившегося снижения количества эритроцитов);
ü тяжелая степень анемии (то есть уровень гемоглобина крови ниже 70 г/л, то есть граммов гемоглобина на 1 литр крови).
Осложнения гемобластозов.
· Нейролейкемия (поражение головного мозга опухолью крови). Ухудшает прогноз, так как цитостатики (противоопухолевые лекарственные препараты) не способны проникать из крови в мозг. Проявления нейролейкемии: судороги, повышение температуры, головная боль, бред, затоможенность, сонливость, жажда, обильное выделение мочи, постоянное чувство голода, повышение артериального давления.
· Поражение:
o мочеполовой системы (боли при мочеиспускании, появление крови в моче, боли в области поясницы за счет проникновения опухоли крови в почки);
o желудочно-кишечного тракта (нарушения глотания, боли в середине верхней части живота, развитие язв (глубоких дефектов) желудка и кишечника);
o печени (печень увеличена, плотная, обычно безболезненная);
o селезенки (селезенка увеличена, плотная, часто болезненная);
o легких (кашель, одышка (учащенное дыхание), повышение температуры);
o сердечно-сосудистой системы (учащенное неритмичное сердцебиение, одышка, отеки ног);
o кожи (множественные плотные или мягкие образования, поднимающиеся над поверхностью кожи, розового или светло-коричневого цвета, иногда без окраски. Содержат опухолевые клетки);
o костей (боли в костях, переломы);
o глаз (светобоязнь, слезотечение, снижение зрения, боли в глазах);
o десен (десны ярко-красные, нависают над зубами, имеют кровоизлияния и язвы (глубокие дефекты). Возможно расшатывание и выпадение здоровых зубов за счет вытеснения их опухолевыми клетками).
Последствия гемобластозов могут отсутствовать при своевременно начатом полноценном лечении.
Прогноз зависит от вида опухолевых клеток и распространенности процесса. При помощи современных методов лечения многие больные могут прожить более 5 лет и даже достичь полного выздоровления.
Профилактика гемобластоза
Первичная профилактика гемобластозов (то есть до возникновения заболевания):
· соблюдение техники безопасности на производстве с целью снижения контакта с потенциально опасными химическими веществами (лаки, краски и др.) и источниками ионизирующего излучения (радиации);
· укрепление защитных сил организма для снижения заболеваемости простудными и прочими инфекционными заболеваниями (например, закаливание, прогулки на свежем воздухе, здоровое питание с достаточным содержанием овощей и фруктов и др.).
Вторичная профилактика (то есть при возникновении заболевания) заключается в регулярных профилактических осмотрах населения с целью наиболее раннего выявления у них признаков заболевания.
По уровню заболеваемости гемобластозы занимают 5-6 место среди злокачественных опухолей (растущих с повреждением окружающих тканей), что составляет 5-7 новых случаев заболевания на 100 тысяч населения в год.
Парапротеинемические гемабластозы
Парапротеинемические гемобластозы(греч. para около +протеинемия) — группа опухолевых заболеваний системы крови, основной признак которых — секреция моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов) и (или) их фрагментов. Моноклональные иммуноглобулины у разных больных П. г. могут относиться к различным классам и достигать в сыворотке крови значительных концентраций. Источником опухолевого роста при П. г. являются В-лимфоциты.
Парапротеинемические гемобластозы встречаются во всех странах мира. Их частота увеличивается с возрастом, максимум заболеваемости отмечается в 50—60 лет.
В зависимости от морфологической характеристики опухолевого субстрата и секретируемых иммуноглобулинов выделяют такие формы как множественная миелома, острый плазмобластный лейкоз, солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные), макроглобулинемия Вальденстрема (болезнь Вальденстрема), болезни тяжелых цепей, lg-секретирующие лимфомы.
Клиническая картина характеризуется наличием опухоли, продуцирующей парапротеин, а также вторичным гуморальным иммунодефицитом, который развивается у всех больных по мере нарастания массы опухоли. В зависимости от течения парапротеинемических гемобластозов выделяют развернутую (хроническую) и терминальную (острую) стадии.
Парапротеинемией обусловлены такие общие проявления, как повышение вязкости крови и нарушение микроциркуляции (синдром повышенной вязкости), поражение почек (парапротеинемическая тубулоинтерстициальная нефропатия, миеломная почка), амилоидоз (параамилоидоз, вторичный периколлагеновый амилоидоз), криоглобулинемия I и II типов, геморрагический синдром, связанный с блокадой тромбоцитарного и коагуляционных звеньев гемостаза и микроциркуляторными нарушениями, периферическая нейропатия. Перечисленные нарушения встречаются с разной частотой при различных формах парапротеинемических гемобластозов.
Миеломная болезнь.
Парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей) представляют опухоли системы В-лимфоцитов (клеток, осуществляющих функции гуморального иммунитета). Главной особенностью данных гемобластозов является сохранение способности к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток. Однако секретируемые иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональный парапротеин – РIg), что объясняется происхождением их из одного опу-холевого клона клеток.
РIg могут соответствовать разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (при плазмоклеточных опухолях – 1д0, 1дА, 1д0, 1дЕ; при лимфоклеточных – Ig М), отличаясь от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют структурно аномальные молекулы (субъединицы РIg М, изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи).
Миеломная болезнь (множественная миелома) характеризуется опухолевой пролиферацией плазматических клеток. Болезнь проявляется обычно у людей пожилого возраста, случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки. Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.
Этиология и патогенез. Этиология миеломной болезни неизвестна. Однако отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют, однако высокая частота хромосомных транслокаций при В-клеточных опухолях и участие РНК типа С при формировании плазмоцитомы мыши позволяют предполагать роль цитогенетических нарушений в патогенезе болезни.
Клиническая картина. Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. В дальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Клинические проявления могут быть следствием поражения костей, нарушения функции иммунитета, изменений в почках, анемии, повышения вязкости крови.
Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом при движении в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам. Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на патологические переломы. Разрушение кости при миеломе обусловлено пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием осткластактивирующего фактора, выделяемого миеломньми клетками. Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Литические процессы в костях могут быть выражены до такой степени, что опухолевые пролифераты и начинают пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга. На рентгенограммах выявляют либо очаги деструкции костной ткани, либо общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях, затем в проксимальных отделах трубчатых костей.
Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител.
Патология почек наблюдается более чем у полови: больных. Она связана с фильтрацией в клубочках почек избыточно продуцируемых легких цепей, которые не могут полностью реабсорбироваться канальцевым эпителием и выделяются с мочой (протеинурия Бенс-Джонс большое количество экскретируемых легких цепей повреждает клетки канальцев, может закрывать их просвет, приводя к почечной недостаточности. В происхождении почечной недостаточности играет роль и гиперкальциемия. Ранним проявлением канальцевого поражения является синдром Де Тони – Дебре – Фанкони взрослых с нарушением реабсорбции глюкозы, аминокислот и способности почек к ацидификации и концентрированию мочи. Как правило, в моче бывает мало альбуминов поскольку функция клубочков чаще не нарушена, почти весь белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов. При присоединении поражения клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии. Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов. Кроме того, при миеломной болезни в 15% случаев развивается амилоидоз.
Покрытых иммуноглобулинами, и блокады факторов свертывания. Несмотря на гиперпротеинемию синдром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни.. Гипервязкость крови, обычно при Ig А-парапротеинемии, обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретин.опатию. При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции. Встречающиеся иногда полиневропатия, карпальный синдром и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс.
У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.
Лабораторные данные. В начальной стадии болезни изменения крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса у 70 % больных развивается прогрессирующая анемия нормохромного типа, связанная с замещением костного мозга опухолевыми клетками и угнетением гемопоэза опухолевыми факторами. Однако может наблюдаться и мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов и цианокобаламина. Иногда анемия является начальным и основным проявлением заболевания.
Классическим симптомом миеломной болезни является также резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют, при развернутой картине заболевания возможна лейкопения (нейтропения), иногда в крови можно выявить миеломные клетки, особенно методом лейкоконцентрации.
Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно наличие более 10 % плазматических (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей; наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов.
По характеру пролиферации в костном мозге различают множественные опухолевые, диффузные и диффузно-узловые формы.
Для плазмоцитомы характерно обнаружение гиперпротеинемии с высокой парапротсинемией (РIg ) 30 г/л), сопровождающейся снижением нормоглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (легкие цепи Ig ).
Для выявления Р1д используют метод электрофореза сыворотки и концентрированной мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к иммуноглобулинам.
Электрофорез позволяет выявить М-градиент ( полосу моноклонового белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны). Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии позволяет определить класс РIg, выявить и оценить степень дефицита Х Ig.
Сывороточный М-компонент в 53 % случаев относится к 1дб-, в 25 % – 1дА-, в 1 % – 1~0-типам; в 20 % случаев М-градиент отсутствует, в сыворотке и моче больных обнаруживают легкие цепи иммуноглобулинов (миелома Бенс-Джонса, болезнь легких цепей); в 1% случаев в сыворотке не обнаруживают ни М-градиента, ни легких цепей иммуноглобулинов (несекретирующая миелома). При несекретирующей миеломе РIg выявляют только внутри опухолевых клеток ИФА с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов).
Обнаружена корреляция между изотипом легких цепей и длительностью жизни больных: пациенты с Х-типом легких цепей имеют более короткую продолжительность жизни, чем больные с х-типом. Остается неясным, обусловлено ли это генетически детерминированными особенностями клеточной пролиферации или тем, что зацепи более часто вызывают повреждение почек и образуют амилоид. Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности.
Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль.
Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почетная недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Классической триадой симптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков. Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение. Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс субсерозная лимфоидная ткань носоглотки и параназальных синусов без плазматизации костного мозга.
Дифференциальную диагностику проводят с макроглобулинемией Вальденстрема, характеризующейся клональной пролиферацией 1дМ-секретирующих плазматизированных лимфоцитов. Как и при миеломе, в сыворотке крови обнаруживают М-компонент (более 30 г/л), который представлен в основном 1дМ. У 20% наблюдается экскреция с мочой легких цепей, в основном м-типа.
Повышенная продукция моноклонального Ig М обусловливает синдром повышенной вязкости крови, который рачительно более выражен, чем при миеломе, отмечается неврологические нарушения, повышенная кровоточивость, инсульты. Преципитация Р1дМ на холоде (криоглобулинемия) обуславливает синдром Рейно, периферические сосудистые окклюзии с развитием язвенно-некротических осложнений. Может развиться холодовая гемолитическая агглютининовая анемия. Чаще, чем при миеломе, отмечается спленомегалия и лимфаденопатия, но отличие от миеломы отсутствуют изменения костей и ги-еркальциемия. Поражение почек наблюдается редко. костном мозге отмечается пролиферация плазматизированных лимфоидных клеток (более мелкие, чем плазматические, с вакуолизированной базофильной цитолазмой).
Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике миеломной болезни и доброкачественных моноклональных гаммапатий неизвестного генеза идиопатические). Они наблюдаются у 1% людей в возрасте старше 50 лет и у 3% – старше 70 лет. У этих людей концентрация М-компонента обычно ниже 20 г/л, выявляется белок Бенс-Джонса в моче, число плазматических клеток в костном мозге не более 5%, отсутствует анемия.
Дифференциальную диагностику приходится провод,ить и с вторичными моноклоновыми гаммапатиями, которые наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях СКВ, РА, хронический активный гепатит, гемолитические анемии, смешанная криоглобулинемия), злокачественных опухолях другого генеза (рак, лейкоз), а также некоторых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях.
Миелому Бенс-Джонса, которая может проявляться только протеинурией без увеличения СОЭ, часто ошибочно принимают за заболевание почек (нефрит, амилоидоз). При миеломе массивная протеинурия не сопровождается снижением уровня белка крови, диагноз уточняют при иммуноферментном исследовании мочи.
Лечение и прогноз. Выбор лечения и его объем зависят от стадии (распространенности) процесса. У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии. У больных с солитарной постной плазмоцитомой и экстрамедуллярной миеломой эффективна лучевая локальная терапия. У больных с 1А и 11А стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развиваюшаяся форма болезни.
Установление диагноза множественной миеломы подразумевает необходимость начала лечения. Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания. Этим больным показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае прогрессии заболевания. Основным критерием необходимости проведения специфической терапии множественной миеломы является наличие поражений органов мишеней. В обычной клинической практике для определения показаний для начала терапии используется акроним (слово, составленное из первых букв нескольких слов) «CRAB» : calcemia (гиперкальциемия), renal insufficiency (почечная недостаточность), anemia (анемия), bone lesions (поражение костей). В настоящее время не существует единой концепции лечения множественной миеломы.
Химиотерапия - основной метод лечения.
Монохимиотерапия
Мелфалан Большинство авторов рекомендует следующую схему МП (M+P): мелфалан 0,25 мг/кг (9 мг/м2) внутрь ежедневно 1-4 дни, преднизолон 1-2 мг/кг внутрь ежедневно 1-4 дни. Интервал между курсами 4-6 недель. Схема МП может выглядеть и таким образом: мелфалан 6-10 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дни, преднизолон 60 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дни. Интервал между курсами составляет 4-6 недель и определяется выраженностью миелотоксичности. Положительный клинический ответ на терапию по программе МП отмечается у 50-60 % больных множественной миеломой, однако ПР достигается у 0-3 % больных. Общая выживаемость больных ММ, получавших терапию МП, составляет в среднем 29 месяцев.
Циклофосфамид
Наиболее часто используют следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/ м2 раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г. Терапия циклофосфамидом проводится либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с преднизолоном в указанных выше дозах.
Полихимиотерапия по программам M² и VAD используют у больных с более распространенным заболеванием и худшим прогнозом, однако по мнению большинства исследователей, эти программы не превосходят схему M+P ни по количеству ремиссий, ни по их продолжительности, ни по общей выживаемости. Программа ВАД (VAD):
| Препарат | Способ применения |
| винкристин | 0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии |
| адриамицин (доксорубицин) | 9 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии |
| дексаметазон | 40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20 |
Программа M2 (VBMCP):
| Препарат | Способ применения |
| винкристин | 1,4 мг/м2 в/в день 1-й |
| кармустин (BCNU) | 20 мг в/в день 1-й |
| мелфалан | 8 мг/м2 per os дни 1-7 |
| циклофосфамид | 400 мг/м2 в/в 1-й день |
| преднизолон | 40 мг/м2 per os дни 1-7 |
Препараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато ремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссий.
У больных молодого возраста при плохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- и аутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.
С помощью этих средств почти у 60% больных достигается снижение уровня сывороточного М-компонента и опухолевых клеток в 3 раза. Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности.
Кроме цитостатической терапии, проводят лечение, направленное на предупреждение осложнений. Для снижения. и профилактики гиперкальциемии применяют глюкокортикоиды в сочетании с обильным питьем. Для уменьшения остеопороза назначают препараты витамина 0, кальций и андрогены, для предупреждения уратной нефропатии – аллопуринол при достаточной гидратации. В случае развития ОПН используют плазмаферез вместе с гемодиализом. Плазмаферез может быть средством выбора при синдроме гипервязкости. Сильные боли в костях могут уменьшиться под влиянием лучевой терапии.
Современное лечение продлевает жизнь больных миеломой в среднем до 4 лет вместо 1 – 2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у не леченых больных.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия (первичная макроглобулинемия; макроглобулинемия Вальденстрема) является злокачественным плазмоклеточным заболеванием, при котором В-клетки продуцируют большое количество моноклонального IgM. Проявления болезни включают повышенную вязкость крови, кровоточивость, рецидивирующие инфекции и генерализованную аденопатию. Для постановки диагноза необходимо исследование костного мозга и определение М-протеина. Лечение включает плазмаферез при гипервязкости и системную терапию с алкилирующими препаратами, глюкокортикоидами, аналогами нуклеозидов или ритуксимаб.
Макроглобулинемия клинически больше сходна с лимфопролиферативным заболеванием, чем с миеломой и другими плазмоклеточными заболеваниями. Причина заболевания неизвестна. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Медиана возраста составляет 65 лет.
Макроглобулинемия развивается у 12 % больных с моноклональной гаммапатией. Большое количество моноклонального IgM может вырабатываться при других заболеваниях, вызывая проявления, сходные с макроглобулинемией. Небольшое количество моноклонального IgM присутствует в сыворотке у 5 % больных с В-клеточной неходжкинской лимфомой, в этих случаях она называется макроглобупинемической лимфомой. Кроме того, моноклональный IgM иногда выявляется у больных с хроническим лимфолейкозом или другими лимфопролиферативными заболеваниями.
Многие клинические проявления макроглобулинемии обусловлены большим количеством высокомолекулярного моноклонального IgM, циркулирующего в плазме. Некоторые из этих протеинов являются антителами к аутологичному IgG (ревматоидному фактору) или I антигенам (холодовые агглютинины), около 10 % являются криоглобулинами. Вторичный амилоидоз встречается у 5 % больных.
Симптомы макроглобулинемии
У большинства больных заболевание протекает бессимптомно, но у многих пациентов имеются проявления синдрома гипервязкости: слабость, утомляемость, кровоточивость слизистых и кожных покровов, нарушение зрения, головная боль, симптомы периферической нейропатии и другие неврологические нарушения. Повышенный объем плазмы может способствовать развитию сердечной недостаточности. Встречаются холодовая чувствительность, феномен Рейно и рецидивирующие бактериальные инфекции. При осмотре может быть выявлена генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия и пурпура. Застойные, суженные вены сетчатки характерны для синдрома гипервязкости. В поздних стадиях в сетчатке определяются кровоизлияния, экссудат, микроаневризмы и отек соска зрительного нерва.
Диагностика макроглобулинемии
Подозрение на макроглобулинемию возможно у больных с симптомами гипервязкости или другими типичными проявлениями, особенно при наличии анемии. Однако заболевание часто диагностируется случайно, когда при электрофорезе белков обнаруживается М-протеин и при иммунофиксации доказывается его принадлежность к IgM. Лабораторное обследование включает набор тестов для определения плазмоклеточных заболеваний, а также определение криоглобулинов, ревматоидного фактора, Холодовых агглютининов, коагуляционных тестов и прямого теста Кумбса.
Типичными проявлениями являются умеренная нормоцитарная, нормохромная анемия, выраженная агглютинация и очень высокая СОЭ. Иногда имеются лейкопения, относительный лимфоцитоз и тромбоцитопения. Могут присутствовать криоглобулины, ревматоидный фактор или холодовые агглютинины. При наличии холодовои агглютинации прямой тест Кумбса обычно является позитивным. Могут иметь место разнообразные коагуляционные и тромбоцитарные функциональные нарушения. При наличии криоглобулинемии или выраженной гипервязкости рутинные анализы крови могут давать ложные результаты. Уровень нормальных иммуноглобулинов снижен у половины больных.
Электрофорез с иммунофиксацией концентрата мочи часто демонстрирует наличие моноклональных легких цепей (обычно к), но выраженной протеинурии Бенс-Джонса обычно не бывает. При исследовании костного мозга выявляется повышение содержания плазматических клеток различной степени, лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов и тучных клеток. Периодически выявляется PAS-позитивный материал в лимфоидных клетках. Биопсия лимфоузла выполняется при нормальной картине костного мозга и часто демонстрирует картину диффузной, хорошо дифференцированной или лимфоплазмоцитарной лимфомы. Вязкость сыворотки определяется для подтверждения гипервязкости, которая обычно больше 4,0 (норма 1,4-1,8).
Лечение макроглобулинемии
Часто лечение макроглобулинемии не требуется в течение многих лет. При наличии гипервязкости лечение начинается с плазмафереза, который быстро устраняет нарушение коагуляции и неврологические нарушения. Курсы плазмафереза часто необходимо повторять.
Длительная терапия пероральными алкилирующими препаратами показана с целью уменьшения симптомов, однако она может сопровождаться миелотоксичностью. Нуклеозидные аналоги (флударабин и 2-хлордеоксиаденозин) вызывают ответ у большинства впервые диагностированных больных. Применение ритуксимаба может уменьшить опухолевую массу без супрессии нормального гемопоэза.