Побочные эффекты и токсичность. Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al
Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156:1686.
Arana GW, Goff D, Baldessarini RJ, et al. The effect of anticholinergic prophylaxis on neuroleptic-induced dystonia. Am J Psychiatry 1988; 145:993.
Casey DE. Side effect profiles of new antipsychotic agents. J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11 ):40.
Chouinard G, Annable L, Ross-Choiunard A, et al. A 5-year prospective longitudinal study of tardive dyskinesia: factors predicting appearance of new cases. J Clin Psychopharmacol 1988; 8(suppl):21.
Fleischhacker WW, Roth SD, Kane JM. The pharmacologic treatment of neuroleptic-induced akathisia. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:12.
Fulop G, Phillips RA, Shapiro AK, et al. ECG changes during haloperidol and pimozide treatment of Tourette's disorder. Am J Psychiatry 1987; 144:673.
Gardos G, Casey DE, Cole JO, et al. Ten-year outcome of tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1994; 151:836.
Rosebush P, Stewart T. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1989; 146:717.
Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome: review of response to therapy. Arch Intern Med 1989; 149:1927.
Лекарственные взаимодействия.
Ciraulo D, Shader RI, Greenblatt DJ, et al. Drug interactions in psychiatry. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.
Применение у пожилых.
Jeste DV, Lacro JP, Bailey A, et al. Lower incidence of tardive dyskinesia with risperidone compared with haloperidol in older patients. J Am Geriatr Soc 1999; 47:7l6.
Применение при беременности.
Cohen LS, Altshuler LL. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy and the postpartum period. Psychiatr Clin North Am 1997; 21:60.
Romeau-Rouguette C, Goujard J, Huel G. Possible teratogenic effect of phenothiazines in human beings. Teratology 1977; 15:57.
Sloane D, Siskind V, Heinonen OP, et al. Antenatal exposure to the phenothiazines in relation to congenital malformations, perinatal mortality rate, birth weight, and intelligence quotient score. Am J Obstet Gynecol 1977; 128:486.
Spielvogel A, Wile J. Treatment and outcomes of psychotic patients during pregnancy and childbirth. Birth 1992; 19:3.
Viguera AC, Baldessarini RC. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:189.
Глава 3. Антидепрессанты.
Антидепрессанты представляют собой разнородную группу соединений с общими терапевтическими свойствами, наиболее важным из которых является лечение большого депрессивного расстройства.[24] Однако большинство из этих препаратов являются эффективными также при лечении панического расстройства и других тревожных расстройств, а некоторые применяются при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и различных других состояний (табл. 3.1).
Таблица 3.1 Показания к применению антидепрессантов
Эффективны при:
Большой (рекуррентной) депрессии
Биполярной депрессии
Профилактике рецидивов большой (рекуррентной) депрессии
Паническом расстройстве
Социальной фобии
Депрессии с психотическими симптомами в комбинации с антипсихотическими препаратами
Булимии
Нейропатической боли (трициклические антидепрессанты)
Энурезе (лучше всех изучен эффект имипрамина)
Обсессивно-компульсивном расстройстве (кломипрамин и СИОЗС)
Атипичной депрессии (СИОЗС или ингибиторы МАО)
Вероятно эффективны при:
Нарушении активности внимания (как дефиците, так и гиперактивности)
Каталепсии вследствие нарколепсии
Дистимии (хронической депрессии)
Генерализованном тревожном расстройстве
Органических расстройствах настроения
Посттравматическом стрессовом расстройстве
Псевдобульбарном аффекте (патологический смех и плач)
Возможно эффективны при:
Школьной фобии и тревожном расстройстве, вызванном разлукой
Расстройствах личности
На основании терапевтического спектра действия и типов побочных эффектов антидепрессанты традиционно подразделяются на следующие основные группы: (a) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); (b) трициклические антидепрессанты (ТЦА) и родственные препараты гетероциклического строения (например, амоксапин и мапротилин); (c) ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), и (d) другие соединения с антидепрессивным эффектом. Последняя группа расширилась за счет включения в нее новых препаратов с различными механизмами действия и спектром побочных эффектов (бупропион, миртазапин, нефазодон, ребоксетин, тразодон и венлафаксин). Так как спектр терапевтических эффектов этих препаратов частично перекрывается, механизм действия и показания для их назначения обсуждаются вместе, а способ применения и побочные эффекты указаны в отдельных разделах.
Механизм действия.
Точные механизмы, через которые антидепрессанты оказывают свои терапевтические эффекты, остаются неизвестными, хотя накоплено большое количество фактов об их воздействии на нервную систему. Основным механизмом антидепрессивного эффекта считается взаимодействие препаратов с моноаминергическими нейромедиаторными системами головного мозга, особенно с серотонинергической и норадренергической. Норадреналин и серотонин выделяются нейронами, располагающимися, соответственно, в области голубого пятна и в ядре шва ствола мозга. Оба эти нейромедиатора взаимодействуют с рецепторами различных типов, регулируя процессы сна и бодрствования, внимания, процессы восприятия, а также настроение, аппетит и другие основные функции. Значительное число наблюдений подтвердило связь антидепрессивного эффекта с воздействием на моноаминергические нейроны. Резерпин, который вызывает истощение запаса моноаминергических нейромедиаторов в нейронах, включая норадреналин, серотонин и дофамин, использовался для создания классической модели депрессии на животных. Клиническое применение резерпина в ряде случаев вызывало развитие депрессии, неотличимой от большого депрессивного расстройства. У животных циклические антидепрессанты способны редуцировать поведенческие нарушения, вызванные резерпином и другими препаратами, такими как тетрабеназин, истощающими запасы моноаминов.
Норадреналин, серотонин и дофамин удаляются из синаптической щели, главным образом, посредством обратного захвата в пресинаптические нейроны. Данный механизм, прерывающий действие нейромедиатора, осуществляется при участии специфических норадреналиновых, серотониновых и дофаминовых транспортных белков обратного захвата. После захвата норадреналин, серотонин и дофамин либо снова возвращаются в везикулы для последующего выброса, либо разрушаются ферментом моноаминооксидазой. Циклические антидепрессанты и венлафаксин в высоких дозах блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в различных соотношениях (рис. 3.1).
Рис 3.1. Флуоксетин ингибирует обратный захват серотонина в пресинаптические серотонинергические нейроны, блокируя транспортные белки (рецепторы) обратного захвата. Действие моноаминов в синапсе ограничено механизмом обратного захвата при участии специфических транспортных белков. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, блокируют именно переносчик серотонина; трициклические антидепрессанты и венлафаксин блокируют переносчики как норадреналина, так и серотонина. В результате увеличения количества нейромедиатора в синаптической щели запускаются медленные адаптационные механизмы, что коррелирует с развитием клинического улучшения.
СИОЗС в терапевтических дозах не влияют на обратный захват норадреналина. ИМАО могут усиливать действие биогенных аминов, блокируя их внутриклеточный метаболизм. Эти факты первоначально наводили на мысль, что антидепрессанты оказывают эффект, повышая норадренергическую или серотонинергическую нейропередачу, компенсируя, таким образом, ее предположительный дефицит. Однако по ряду причин эта простая теория неспособна в полной мере объяснить действие антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии убедительных доказательств того, что депрессия характеризуется состоянием недостаточности норадренергических или серотонинергических нейромедиаторов. Напротив, у многих депрессивных больных метаболизм норадреналина повышен. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов под действием циклических антидепрессантов и СИОЗС и подавление активности моноаминооксидазы ИМАО развиваются быстро (в течение часов) после приема препаратов, но антидепрессивный эффект редко проявляется раньше 3 недель. В некоторых случаях может требоваться 6 недель и более.
По-видимому, блокада антидепрессантами обратного захвата моноаминов или моноаминооксидазы является лишь начальным этапом. Терапевтическое действие антидепрессантов является результатом адаптационных реакций, развивающихся внутри нейрона, более медленных по отношению к начальным биохимическим изменениям. В настоящее время ведутся исследования, изучающие медленные изменения в нейронах в процессе развития эффекта антидепрессантов. Например, было обнаружено, что двухнедельное применение циклических антидепрессантов или ИМАО у крыс вызывает снижение числа β1-адренорецепторов, что сопровождается снижением активации аденилатциклазы норадреналином. Многие антидепрессанты также снижают число α2-адренорецепторов и оказывают различные воздействия на 5-HT2-рецепторы. Изменение числа рецепторов, казалось бы, коррелирующее с длительным назначением антидепрессантов (что было установлено в основном на здоровом мозге крыс), не объясняет терапевтический механизм. Не существует убедительной теории, объясняющей, каким образом регуляция числа моноаминовых рецепторов могла бы влиять на расстройства настроения. Ведется активный поиск медленных изменений в нервной системе, которые могут более убедительно объяснить механизм действия антидепрессантов. Один из важных механизмов заключается в изменениях нейрональной генной экспрессии, вызываемой антидепрессантами.
Хотя прогресс в раскрытии механизма клинического действия антидепрессантов продвигается медленно, исследования рецепторов могут быть полезны для понимания их некоторых побочных эффектов. Например, было обнаружено, что влияние циклических антидепрессантов на мускариновые холинергические рецепторы, как правило, связано с развитием антихолинергических побочных эффектов (например, у амитриптилина, доксепина, имипрамина и дезипрамина). Сходным образом, доксепин и амитриптилин обладают высоким сродством к гистаминовым Н1-рецепторам, чем частично объясняется их выраженный седативный эффект (седация также является результатом блокады мускариновых рецепторов). Подобная информация очень полезна в фармацевтической индустрии при проведении скрининга соединений для возможного клинического использования.
Показания.
Учитывая глобальную роль норадренергических и серотонинергических нейронов в регуляции основных состояний мозга, неудивительно, что антидепрессанты могут применяться для лечения не только расстройств настроения, но также и тревожных расстройств, расстройств пищевого поведения, ОКР и хронических болевых синдромов. Новые возможности их использования, вероятно, еще не раскрыты. Фактически, термин антидепрессант является слишком узким и применение данных препаратов при состояниях, отличных от депрессии, требует дополнительного разъяснения больным.
Со времени введения в клиническую практику флуоксетина СИОЗС стали наиболее часто применять на начальном этапе лечения большой депрессии. Успех СИОЗС, сместивший трициклические антидепрессанты с позиции средств первого выбора, базировался не на различиях в эффективности, а, скорее, был связан с более высокой их переносимостью (у СИОЗС отсутствуют антихолинергические и кардиотоксические побочные эффекты) и высоким терапевтическим индексом (соотношение летальная доза/терапевтическая доза) в сочетании с легкостью применения. Кроме того, при некоторых коморбидных депрессии заболеваниях, таких как ОКР, СИОЗС имеют преимущество в эффективности над трициклическими антидепрессантами. Тем не менее трициклические антидепрессанты остаются полезными при лечении некоторых пациентов с депрессией и тревожными расстройствами. ИМАО вследствие своей токсичности являются препаратами резерва и используются у тех пациентов, у которых другие виды лечения оказались неэффективными (ИМАО часто эффективны в ситуациях, когда другие препараты не приносят результата). Все новейшие антидепрессанты также имеют более благоприятный спектр побочных явлений, чем ТЦА и ИМАО.
Риск суицида.
Трициклические и родственные им циклические антидепрессанты (мапротилин и амоксапин) и ИМАО обладают узким терапевтическим индексом, что повышает риск летальности при передозировке в отличие от СИОЗС и других новых антидепрессантов. Поэтому оценка риска суицида влияет не только на решение о необходимости госпитализации, но также и на выбор антидепрессанта, особенно в отношении амбулаторных больных. У больных с высоким риском суицида СИОЗС и другие новые антидепрессанты предпочтительнее в качестве первого курса терапии, чем циклические соединения или ИМАО. Больным с высоким риском суицида, которые не переносят СИОЗС и другие новые препараты, либо нонреспондерам[25], не следует назначать большие дозы трициклических антидепрессантов и ИМАО или добавлять их к схеме лечения. Как правило, больные, только начинающие лечение, или с высоким риском суицида, должны получать ограниченное количество любых препаратов.
Оценка риска суицида должна проводиться и после начала лечения. Суицидальные мысли и намерения могут долго не исчезать в процессе терапии. Побочные эффекты и различные жизненные ситуации могут способствовать появлению суицидальных мыслей еще до развития полноценного терапевтического эффекта. Вследствие этого должны предприниматься меры по предупреждению суицида, включающие коррекцию побочных эффектов, частый контроль состояния, отмену начатого лечения или госпитализацию.
Большая депрессия.
Примерно у 50% пациентов, соответствующих критериям большой депрессии, описанным в четвертом издании «Диагностического и Статистического руководства по психическим расстройствам» (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition), можно ожидать полного выздоровления после проведения одного курса лечения любым эффективным антидепрессантом (т. е. назначенным в адекватной дозе как минимум на 6 недель). У остальных будет отмечаться некоторое улучшение, а у 10-15% состояние не изменится. Среди больных с коморбидными психическими расстройствами, такими как тревожные расстройства, злоупотребление психоактивными веществами, расстройства личности или психотические расстройства, число респондеров будет меньше. У большинства нонреспондеров эффекта можно добиться назначением комбинированной терапии, либо другого антидепрессанта.
Согласно данным контролируемых исследований, плацебо-эффект наблюдается у 20-40% больных. Клиническое улучшение, появляющееся в первые 2 недели лечения, затем исчезающее, более похоже на плацебо-эффект, чем на терапевтический ответ. Следовательно, отсутствие эффекта на ранней стадии лечения представляет собой не отсутствие истинного лечебного действия, а свидетельствует о необходимости более интенсивного или длительного лечения. Плацебо-эффект менее вероятен у больных с более тяжелыми депрессивными нарушениями.
Наиболее распространенными причинами неэффективности медикаментозной терапии являются неадекватная дозировка препарата и недостаточная продолжительность лечения. При отсутствии эффекта существует множество схем, в которых рассматриваются как различные варианты замены препарата, так и потенцирующая[26] и комбинированная терапия. Большинству пациентов с тяжелой депрессией, резистентных к адекватной медикаментозной терапии, может помочь электросудорожная терапия (ЭСТ), если ее применение возможно и приемлемо для пациента. Некоторые формы краткосрочной психотерапии (когнитивная и интерперсональная терапия) при неглубокой депрессии могут быть столь же эффективны, как и фармакотерапия, а комбинированное применение антидепрессанта и когнитивной психотерапии может быть более эффективным, чем каждый вид лечения в отдельности. При более тяжелой депрессии преимущество медикаментозной терапии над психотерапией очевидно. При резидуальных депрессивных симптомах, напротив, особенно полезна когнитивная психотерапия, оказывающая влияние, в частности, на негативное мышление, которое считается одним из факторов риска рецидива депрессии.
Подтипы депрессии.
Депрессия остается гетерогенной по клинической картине и, вероятно, по этиологии. Исследования относительно достоверности подтипов большого депрессивного расстройства продолжаются; однако уже сейчас возможно выделить группы пациентов, имеющих определенные клинические черты, отличающие их от других больных с большой депрессией.
Депрессивная фаза биполярного расстройства
Разделение депрессий на униполярные и биполярные подтверждено длительными катамнестическими и семейными исследованиями, а также изучением результатов лечения. При лечении депрессивных эпизодов в рамках биполярного расстройства эффективными являются все классы антидепрессантов. К сожалению, у пациентов с биполярным расстройством имеются некоторые ограничения к их применению:
1. У 30-50% пациентов с биполярным расстройством при лечении антидепрессантами может развиться маниакальный эпизод. Сопутствующая терапия литием или антиконвульсантами лишь частично защищает от инверсии аффекта.
2. У некоторых пациентов с биполярным расстройством антидепрессанты могут способствовать появлению быстрых циклов (состояние, при котором отмечается более трех эпизодов, либо два и более длительных полных цикла в течение года, часто характеризуется недостаточным эффектом приема лития).
Принимая во внимание данные факты, полезно составлять для каждого биполярного больного диаграмму, графически отражающую во времени периоды депрессии, гипомании, мании и смешанных эпизодов в виде отклонения вверх или вниз от базисной линии эутимного настроения. Желательно, чтобы на графике отражалась также проводимая в тот или иной период времени терапия. Подобное картирование должно помочь врачу определить степень эффективности лечения и выявить ятрогенное ухудшение состояния.
Если во время лечения антидепрессантами развивается мания, антидепрессанты следует отменить. Если в последующем развивается депрессия, то антидепрессанты должны назначаться на возможно более короткий срок до тех пор, пока не наступит улучшение. В дальнейшем продолжается терапия нормотимиками, такими как литий или антиконвульсанты. Существуют предварительные данные о том, что бупропион менее, чем ТЦА способен вызывать манию у больных биполярным расстройством II-го типа с быстрыми циклами (т. е. у больных с депрессиями и вызываемыми антидепрессантами гипоманиями). Однако подобно другим антидепрессантам, у некоторых пациентов прием бупропиона может вызывать манию. Переход в манию наблюдается также при использовании любых СИОЗС, но в различных исследованиях указывается на более низкий риск перехода в манию при применении СИОЗС и других новых препаратов, чем при лечении ТЦА. Низкая частота развития мании дает возможность предполагать преимущество пароксетина, флуоксетина, нефазодона и миртазапина над более старыми препаратами; однако тщательно проведенные исследования не вполне поддерживают данную гипотезу. Если у пациента, принимающего антидепрессанты, развивается тяжелая мания, несмотря на профилактический прием лития или антиконвульсантов, то следует избегать назначения антидепрессантов при легкой депрессии, а в случае более тяжелых эпизодов применять ЭСТ. Однако даже ЭСТ может провоцировать манию у небольшого процента пациентов. В большинстве случаев у больных с биполярным расстройством, по возможности, следует избегать постоянного приема антидепрессантов. Представляет интерес сообщение о способности нового антиконвульсанта ламотриджина (ламиктал) одновременно оказывать антидепрессивный эффект и проявлять нормотимические свойства, что особенно важно при лечении биполярной депрессии.
Атипичная депрессия[27]
Атипичная депрессия исторически охватывает две группы депрессивных больных, которые обычно классифицируются как тип A и тип V. К типу A относили больных с преобладанием тревожных симптомов, в том числе паники; к типу V — больных, имеющих противоположные типичной депрессии вегетативные признаки, включающие гиперсомнию и гиперфагию, вместо бессонницы и анорексии. Сегодня термин атипичная депрессия относят к группе больных, которые, наряду с неустойчивостью (лабильностью) настроения, обнаруживают повышенную чувствительность к ситуациям фрустрации, гиперсомнию, гиперфагию (например, пристрастие к богатой углеводами пище) и выраженную утомляемость. Эти пациенты лучше реагируют на прием ИМАО (более других препаратов в этом отношении изучен фенелзин), чем на ТЦА, хотя по эффективности ТЦА превосходят плацебо. Предварительные сообщения по применению флуоксетина у пациентов с атипичной депрессией показали, что СИОЗС также могут превосходить ТЦА по эффективности. Однако последующие исследования других СИОЗС не подтвердили данные результаты, но обнаружили преимущества в отношении спектра побочных эффектов. Атипичная депрессия имеет тенденцию к началу в раннем возрасте и частым рецидивам. Поэтому этой группе больных необходимо длительное лечение. Учитывая относительную безопасность и удобство применения СИОЗС, их предпочтительнее использовать при проведении первого курса терапии.
Подтипы с враждебностью и раздражительностью
Последние попытки выделить подтипы большой депрессии привели к появлению подтипа с враждебностью.
Лишь малая часть амбулаторных больных с депрессией испытывают раздражительность, тогда как у большинства пациентов отмечаются периодические приступы гнева и ярости, называемые гневливые атаки. Гневливые атаки обычно появляются внезапно, после минимальной внешней провокации. Они сопровождаются вегетативной реакцией, напоминающей паническую атаку, а также вербальными угрозами и даже проявлениями физической агрессии, направленными, как правило, на близких друзей или членов семьи. И отдельные клинические случаи, и систематические исследования показывают важную терапевтическую роль антидепрессантов, особенно СИОЗС и ИМАО, у этих больных. Существуют данные о снижении центральной серотонинергической активности у этой категории больных по сравнению с пациентами без приступов ярости. Депрессия у этих больных поддается лечению антидепрессантами так же хорошо, как и у пациентов без гневливых атак.
Горе, разлука и утрата
Пациенты могут испытывать симптомы депрессии вследствие разлуки, потери работы или жизненных событий, ведущих к значительному снижению самооценки. Важно отличать депрессию как болезнь от нормального состояния горя или грусти. Хотя при нормальной реакции горя развиваются нарушения сна, потеря аппетита, нарушения концентрации внимания и прочие выраженные нейровегетативные симптомы, спустя несколько недель или месяцев данная симптоматика в большинстве случаев исчезает. Специфическое лечение показано в случаях, когда депрессивные симптомы являются особенно острыми, стойкими или глубокими, сопровождаются серьезными суицидальными мыслями или действиями или длятся дольше, чем это можно предполагать для действующего стрессора.
В большинстве ситуаций предпочтительным методом лечения является психотерапия, нацеленная на то, чтобы помочь пациенту соответствующим образом перенести утрату, либо на выработку соответствующих механизмов решения возникающих проблем. Однако, если депрессивное состояние утяжеляется и приобретает стойкий характер, то следует рассмотреть вопрос о назначении антидепрессантов. Дозы антидепрессантов такие же, как и при лечении большой депрессии, хотя длительность терапии может быть короче, что зависит от скорости и глубины клинического эффекта.
Депрессия с психотическими симптомами[28]
Большая депрессия с психотическими симптомами (например, бредом или галлюцинациями) хуже реагирует на монотерапию антидепрессантами. Контролируемые исследования показывают, что депрессия с психотическими симптомами более эффективно поддается комбинированному лечению антидепрессантами и антипсихотиками (у 70-80% пациентов отмечается значительное улучшение), чем лечению препаратами одного из этих классов (30-50% респондеров). ЭСТ является как минимум столь же эффективной, как комбинация антидепрессанта и антипсихотика и является средством выбора в ситуациях, когда подобное сочетание неэффективно.
Рекомендованные дозы антипсихотиков при лечении депрессии с психотическими симптомами еще четко не установлены, но представляется, что подходящими могут быть дозы немного меньше применяемых при лечении острых психозов, возможно, вследствие фармакокинетического взаимодействия с антидепрессантами. Таким образом, лечение антипсихотиками начинают с 4-6 мг галоперидола или другого препарата в эквивалентной дозе, в дополнение к полным дозам антидепрессантас индивидуальной коррекцией дозы по мере необходимости. Комбинации низкопотентных нейролептиков (например, тиоридазина, мезоридазина или хлорпромазина) с ТЦА или близкими им циклическими антидепрессантами следует избегать, вследствие риска дополнительного антихолинергического воздействия и развития ортостатической гипотензии. Комбинации антипсихотиков с СИОЗС считаются эффективными. Холинолитические, седативные и гипотензивные побочные эффекты у СИОЗС не выражены, но они могут усиливать экстрапирамидные побочные симптомы типичных нейролептиков. Флуоксетин и пароксетин обладают сравнительно более высокой способностью подавлять печеночный метаболизм препаратов, разрушаемых изоферментом P450 2D6. Следовательно, они с большей вероятностью, чем сертралин или циталопрам будут вызывать повышение уровня типичных нейролептиков в крови, и, соответственно, усиливать их побочные эффекты или токсичность. Комбинированные препараты антидепрессанта и антипсихотика[29] не рекомендуются к применению, т. к. они не позволяют врачу отрегулировать схему индивидуально. По этой причине мы также не рекомендуем амоксапин[30], антидепрессант, метаболиты которого обладают некоторым нейролептическим действием; хотя амоксапин считается эффективным при депрессии с психотическими симптомами.
Холинолитическое действие многих ТЦА зачастую является достаточным для профилактики развития экстрапирамидных побочных явлений. Поэтому при комбинированной схеме лечения дополнительное назначение антихолинергических препаратов обычно не требуется. Если их применение все же необходимо, то следует иметь в виду возможность быстрого появления холинолитических побочных эффектов, включая делириозную симптоматику.
Важный клинический аспект состоит в том, что типичные нейролептики сами способны вызывать появление маскообразного лица, акинезию и притупление аффекта, которые можно принять за симптомы депрессии.[31] Поэтому в случае комбинированной терапии антидепрессантами и нейролептиками более достоверными индикаторами улучшения могут быть другие симптомы-мишени, такие как сон, чувство вины или психотические проявления.
Атипичные антипсихотики (например, оланзапин и рисперидон) все более вытесняют типичные нейролептики при лечении пациентов с расстройствами настроения за счет меньшего риска развития экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии. Больные с аффективными расстройствами, как известно, более чувствительны к развитию поздней дискинезии по сравнению с больными шизофренией. Атипичные препараты, особенно оланзапин и клозапин, проявляют также некоторый антидепрессивный эффект. Вопрос о том, могут ли атипичные антипсихотики применяться изолированно, без назначения антидепрессантов, остается открытым.
Учитывая тяжесть состояния и высокий суицидальный риск, при депрессии с психотическими симптомами необходимо проводить продолженную, поддерживающую терапию. Однако нет достаточно данных, позволяющих решить, следует ли продолжать в этих случаях комбинированную терапию или применять какой-либо один препарат. В случае стойкого терапевтического эффекта общее правило заключается в отмене антипсихотика и сохранении поддерживающей антидепрессивной терапии на более длительный срок.