Применение противосудорожных препаратов в психиатрии
Этот раздел посвящен применению противосудорожных препаратов в психиатрии. Эпилепсия и другие неврологические заболевания описываются вкратце, поскольку полное их описание могло бы занять целый том. Два противосудорожных препарата обнаружили эффективность при лечении биполярного расстройства. Еще несколько препаратов изучаются в настоящее время при лечении этого и других психических заболеваний, включая злоупотребление психоактивными веществами. Первым противосудорожным препаратом, использованным при лечении маниакальных состояний, был карбамазепин. Однако сейчас предпочтение отдается вальпроатам. Чаще всего вальпроевая кислота применяется при лечении биполярного расстройства. Карбамазепин также успешно используется при биполярном расстройстве и при некоторых других заболеваниях. Как и литий, вальпроаты и карбамазепин более эффективны при лечении и профилактике маниакальных приступов, чем при лечении депрессий. У фенитоина и барбитуратов не обнаружено нормотимических свойств, и они не применяются для лечения биполярного расстройства. Недавно было зарегистрировано еще несколько перспективных противосудорожных препаратов, применение которых при биполярном расстройстве требует дополнительных исследований. Препарат бензодиазепинового ряда клоназепам, который благодаря своей высокой активности и достаточно большому периоду полувыведения используется обычно в качестве противосудорожного средства, эффективен для лечения панического расстройства. Клоназепам может также применяться как дополнительный препарат при лечении биполярного расстройства или других психотических расстройств в тех случаях, когда требуется дополнительная седация. Более подробно применение клоназепама будет обсуждаться в главе 5.
Несмотря на то что литий является препаратом первого выбора при лечении биполярного расстройства, более чем у 30% больных отмечается либо недостаточный терапевтический эффект, либо непереносимость препарата. Необходимо, по возможности, ограничить применение нейролептиков первого поколения, поскольку они обладают рядом побочных эффектов и увеличивают риск развития поздней дискинезии (тем более что риск развития ПД выше у больных с аффективными расстройствами). Клозапин, вероятно, не вызывает ПД, но обладает множеством других неприятных побочных эффектов, существенно снижающих качество жизни. Безопасность длительного использования атипичных антипсихотиков и их эффективность при лечении биполярного расстройства изучены недостаточно. ЭСТ эффективна при лечении выраженных маниакальных и депрессивных эпизодов, однако не может использоваться для длительной поддерживающей терапии. Таким образом, врачу приходится искать альтернативу литию среди противосудорожных препаратов.
Вальпроаты.
В большом числе хорошо спланированных исследований было показано, что эффективность вальпроевой кислоты при лечении биполярного расстройства сравнима с эффективностью лития. Первоначально вальпроевая кислота применялась в качестве противосудорожного средства для лечения малых (petit mal) миоклонических и больших эпилептических припадков. Вальпроевая кислота менее эффективна при лечении парциальных припадков вне зависимости от наличия комплексной симптоматики. В 1995 году вальпроевая кислота была разрешена FDA для применения в качестве антиманиакального средства. Оказалось, что при лечении быстрой цикличности и дисфорической мании вальпроевая кислота эффективнее лития. Более того, в отличие от лития антиманиакальный эффект вальпроевой кислоты не уменьшается при длительном течении заболевания с большим числом маниакальных эпизодов. В настоящее время многие врачи применяют препараты вальпроевой кислоты в качестве основного средства при лечении мании, особенно при наличии коморбидных расстройств.
Фармакология.
Существует несколько препаратов вальпроевой кислоты (табл. 4.6) в капсулах или в виде сиропа. Дивальпроэкс натрия — препарат в оболочке, растворимой в кишечнике, содержащий равные части вальпроевой кислоты и вальпроата натрия. Как вальпроевая кислота, так и вальпроэкс циркулируют в крови в ионизированной форме. Вальпроевая кислота быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1-2 часа после приема на пустой желудок и через 4-5 часов после приема с пищей. Дивальпроэкс натрия всасывается медленнее, достигая максимального сывороточного уровня за 3-8 часов.
Таблица 4.6. Препараты вальпроевой кислоты и карбамазепина
| Препарат | Торговое название | Лекарственная форма |
| Вальпроевая кислота | Депакин | Капсулы по 250 мг |
| Депакин | Сироп по 250 мг/мл | |
| Вальпроевая кислота | Капсулы по 250 мг | |
| Дивальпроэкс натрия* | Депакот | Таблетки по 125, 250 и 500 мг |
| Депакот | Капсулы по 125 мг | |
| Карбамазепин | Финлепсин** | Таблетки по 200 и 400 мг |
| Тегретол | Таблетки по 100 и 200 мг | |
| Тегретол | Суспензия по 100 мг/5 мл | |
| Карбамазепин | Таблетки по 200 мг | |
| Карбамазепин | Жевательные таблетки по 100 мг |
* — Препарат не зарегистрирован в России
** — Препарат введен редактором как наиболее известный генерик в России
80-95% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы. Препарат быстро метаболизируется в печени. Активные метаболиты неизвестны. Возможно взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы или метаболизируемыми в печени. Период полувыведения вальпроевой кислоты составляет 8 часов, поэтому для лечения эпилепсии рекомендуется принимать препарат 3 раза в сутки. Необходимость разделения дозы на трехкратный прием при биполярном расстройстве не установлена.
Зависимость между концентрацией в плазме крови и антиманиакальным эффектом вальпроевой кислоты выражена слабо. Обычно концентрация поддерживается в диапазоне от 50 до 150 мкг/мл. Для измерения концентрации в плазме крови используют иммунологический анализ или газовую хроматографию.
Точный механизм действиявальпроевой кислоты при биполярном расстройстве неизвестен, однако есть данные, что она повышает синаптическую концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — основного тормозного нейромедиатора головного мозга. Экспериментально показано, что вальпроевая кислота блокирует судорожные эффекты антагонистов ГАМК-А рецептора — пикротоксина и бикукулина. Возможно, вальпроевая кислота и литий имеют некоторые общие механизмы (например, КГС-3β/wnt механизм). Такая возможность активно исследуется в настоящее время.
Показания.
Биполярное расстройство
Как упоминалось выше, многие врачи рассматривают вальпроевую кислоту как препарат первого выбора при лечении биполярного расстройства. Если монотерапия вальпроевой кислотой не дает хороших результатов, возможно сочетание с литием, карбамазепином или другими препаратами. Вальпроевая кислота переносится значительно лучше лития и в отличие от карбамазепина редко вызывает развитие толерантности. Вальпроаты часто применяют для длительной профилактики, несмотря на недостаточное количество хорошо спланированных исследований. По данным открытых исследований, вальпроаты более эффективны для предотвращения развития маниакальных, а не депрессивных фаз. Открытые исследования и клинические наблюдения не подтверждают антидепрессивное действие вальпроевой кислоты. Однако при комбинированном использовании вальпроевой кислоты и антидепрессантов риск развития маниакальных эпизодов у биполярных больных может снижаться.
Шизоаффективный психоз
По данным открытых исследований и клинических наблюдений, вальпроаты могут заменять литий в качестве нормотимического средства при лечении маниакально-бредовых приступов при шизоаффективном психозе. Вальпроевая кислота неэффективна у больных шизофренией или шизоаффективных больных с депрессивными эпизодами.
Другие психиатрические показания
Вальпроевая кислота может служить альтернативой бензодиазепинам (см. главу 5) при лечении алкогольной абстиненции, нередко сопутствующей мании при госпитализации.
Применение.
Стандартные процедуры, предшествующие терапии вальпроевой кислотой, не разработаны. Рекомендуется собрать общий анамнез и провести общий осмотр, уделяя особое внимание тому, какие еще препараты принимает больной, и не было ли у него заболеваний печени и нарушения свертываемости крови. В идеале необходимо провести лабораторные тесты, оценивающие функцию печени и общий анализ крови с определением числа тромбоцитов. При заболеваниях печени вальпроевую кислоту назначать не рекомендуется.
Для уменьшения побочных эффектов терапию вальпроевой кислотой следует начинать постепенно. Первую пробную дозу 250 мг лучше принимать во время еды. Если желудочно-кишечные симптомы и седативный эффект отсутствуют, то в течение нескольких дней можно увеличить дозировку, доведя ее до 250 мг три раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1800 мг/сутки. Оптимальный уровень препарата в крови при лечении эпилепсии и биполярного расстройства точно не установлен, однако, вероятно, находится в диапазоне от 50 до 150 мкг/мл. До стабилизации состояния концентрацию препарата в плазме крови можно определять еженедельно. Многие врачи одновременно рекомендуют проводить измерение печеночных проб и общий анализ крови. Антиманиакальный эффект проявляется обычно в течение 1-2 недель после установления требуемой концентрации.
Существует альтернативный подход, при котором вальпроевую кислоту принимают перорально из расчета 20-30 мг/кг веса. При этом ослабление маниакальной симптоматики происходит быстрее, в течение нескольких дней, уменьшая тем самым необходимость использования нейролептиков на ранних этапах лечения. Профилактическое действие вальпроевой кислоты при ее длительном применении сравнимо с действием лития.
При стабильном состоянии анализы концентрации препарата в плазме крови, печеночные пробы и общий анализ крови проводятся раз в полгода. Однако при появлении побочных симптомов необходимо провести дополнительные анализы. Например, если после стабилизации состояния появляется тошнота, потеря аппетита или быстрая утомляемость, необходимо определить концентрацию препарата в плазме крови и провести лабораторную диагностику функции печени.